Praktyczne podejście do przerwania leczenia NLPZ przed zabiegiem

w 2010 r.w Stanach Zjednoczonych wykonano łącznie 51,4 mln zabiegów szpitalnych.1 okołooperacyjne Postępowanie z lekami przewlekłymi jest ważnym czynnikiem dla świadczeniodawców opieki zdrowotnej.2 pociąga to za sobą odpowiednią ocenę wszystkich objawów życiowych, w tym bólu, i odpowiednie doradztwo dla pacjenta.,3,4

dla wielu kandydatów poddawanych planowym zabiegom chirurgicznym lub zabiegom interwencyjnym niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) należą do najczęściej stosowanych leków w wielu przewlekłych i ostrych zespołach bólowych. Na przykład w 2012 roku w Stanach Zjednoczonych wypełniono 98 milionów recept na NLPZ. Ponadto 23 miliony Amerykanów zgłosiło stosowanie ponad-the-counter NLPZ dziennie.,5

dyrektywa o przerwaniu NLPZ przed zabiegiem chirurgicznym lub zabiegiem interwencyjnym jest poważnym problemem, często wywołującym znaczny niepokój u pacjentów z przewlekłym bólem, którzy w inny sposób polegają na tych lekach w celu zachowania codziennej funkcji, uzyskania spokojnego snu i utrzymania komfortu.6 w niniejszym przeglądzie omówione zostaną historyczne zagrożenia związane ze stosowaniem niesteroidowych leków przeciwzapalnych, odpowiednie terminy zaprzestania stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych oraz inne praktyczne wytyczne.

zalecenia są różne

zwiększone ryzyko krwawienia z powodu stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych w okresie okołooperacyjnym jest dobrze znane., Jednak zalecenia lekarzy dotyczące odpowiedniego terminu przerwania leczenia NLPZ przed zabiegiem chirurgicznym mogą być nieaktualne i pozbawione dowodów naukowych właściwych dla okresów półtrwania i farmakologii unikalnych NLPZ. Dostępne są minimalne badania kliniczne w tej dziedzinie, które zmuszają praktyków do opierania swoich decyzji na doświadczeniu klinicznym, co skutkuje niespójnymi zaleceniami dla pacjentów.

piętnastu klinicystów odpowiedziało na nieformalną ankietę e-mailową, którą autorzy wysłali do praktyków bólu w całym kraju, aby ustalić ich politykę dotyczącą odstawienia NLPZ przed operacją lub interwencją., Respondenci reprezentowali różne specjalności medyczne, w tym anestezjologię, Leczenie bólu, neurochirurgię i farmację. Nic dziwnego, że ich odpowiedzi na temat najlepszego czasu na odstawienie niesteroidowych leków przeciwzapalnych wahały się od 0 do 10 dni przed datą zabiegu: 14% zalecało 0 dni, 14% zalecało 3 dni, 29% zalecało 7 dni, a większość (43%) respondentów zalecało odstawienie po 5 dniach.

dlaczego lekarze rutynowo zalecają odstawienie NLPZ 5 do 10 dni przed zabiegiem chirurgicznym?, Być może jest to błędnie oparte na błędnym przekonaniu, że wszystkie NLPZ wpływają na płytki krwi podobnie jak aspiryna; że wszystkie mają takie samo powinowactwo wiązania z cyklooksygenazą (COX)-1; i że wszystkie mają identyczny okres półtrwania. Jednak autorzy podejrzewają, że Brak dowodów wpłynął na większość klinicystów do przyjęcia konserwatywnego podejścia, podkreślając bezpieczeństwo pacjentów, biorąc pod uwagę możliwość krwawienia okołooperacyjnego, jeśli NLPZ są kontynuowane. Ta polityka może prowadzić do bólu pacjentów pozostaje bez odpowiedniej kontroli bólu przed zabiegiem.,

zapis historyczny

kora wierzby od wieków jest rozpoznawana ze względu na jej działanie przeciwgorączkowe, przeciwzapalne i przeciwbólowe.7,8 w 1838 roku oczyszczono go do kwasu salicylowego, pierwszego NLPZ. Był mocno stosowany w chorobach zapalnych, ograniczony tylko przez słabą tolerancję żołądkowo-jelitową. W 1858 roku kwas salicylowy został buforowany sodem i chlorkiem acetylu, tworząc kwas Acetylo salicylowy, znacznie poprawiając jego tolerancję żołądkowo-jelitową., Nie była jednak produkowana komercyjnie w znaczących ilościach, dopóki bardziej stabilna forma została wyprodukowana w 1899 roku przez firmę Bayer i sprzedawana jako Aspiryna.Aspiryna 7,8 szybko stała się najpopularniejszym środkiem przeciwbólowym na świecie, powszechnie stosowanym w bólach pleców, bólach głowy i artretyzmie.8

mechanizmy działania

Grupa acetylowa aspiryny nadaje właściwości wiążące receptory unikalne wśród wszystkich NLPZ, ponieważ nieodwracalnie wiąże się z Ser529 w płytkach krwi, co ostatecznie wpływa na COX-1.,W przeciwieństwie do komórek jądrzastych, które ulegają ekspresji w tkankach organizmu, które mogą poddawać recyklingowi i ekspresję nowych enzymów COX, gdy COX jest nieodwracalnie związany z płytkami krwi, hamuje agregację płytek krwi i skurcz naczyń krwionośnych przez cały ich cykl życia (7-10 dni).9 działanie kardioprotekcyjne aspiryny i zwiększone ryzyko krwawienia są wynikiem tego efektu, a badania wykazały, że jest to osiągalne przy dawkach tak niskich, jak 40 mg na dobę.Tradycyjne NLPZ odwracalnie hamują enzym COX, ale mogą konkurować z aspiryną o miejsce wiązania., Z tego powodu pacjenci wymagający aspiryny do zapobiegania chorobom sercowo-naczyniowym powinni być poinformowani o przyjęciu jej co najmniej 30 minut przed Nie-aspirynowymi NLPZ, aby otrzymać zamierzone działanie kardioprotekcyjne.Istnieje ponad 6 różnych klas chemicznych NLPZ z istotnymi różnicami w farmakologii, farmakokinetyce i selektywności COX, które przyczyniają się do ich unikalnego profilu skuteczności i bezpieczeństwa.,10,11

kwas arachidonowy jest hydrolizowany z dwuwarstwy fosfolipidowej błon komórkowych przez fosfolipazy i przekształcany w prostaglandyny przez enzymy cyklooksygenazy.Istnieją 2 główne podtypy enzymu cyklooksygenazy, COX-1 i COX-2. COX-1 jest konstytutywnie wyrażany w większości komórek i odpowiada za ochronę błony śluzowej przewodu pokarmowego, homeostazę nerek i stabilność hemodynamiczną.12-15 prostaglandyn wytwarzanych przez enzym COX-1 jest dalej metabolizowanych do tromboksanu A2 (TXA2) i prostacykliny I2 (pgi2), które są wytwarzane w równych ilościach w celu utrzymania równowagi.,U płytek krwi TXA2 zwiększa agregację płytek krwi i zwężenie naczyń krwionośnych.14,16 w tkankach i naczyniach PGI2 hamuje agregację płytek krwi i tworzenie się zakrzepicy.9,14

w przeciwieństwie do COX-1, COX-2 jest wyrażany tylko w mózgu, nerkach, okrężnicy i naczyniach. Jednak jego ekspresja może być indukowana przez cytokiny w miejscu zapalenia.12,13,11,17 COX-2 wytwarza PGI2 i PGE2, ale nie TXA2 i uważa się, że jest głównym mediatorem bólu i stanu zapalnego.11 PGE2 jest pierwotną prostaglandyną wytwarzaną w obecności stanu zapalnego i ma interesujący efekt zależny od stężenia., Przy niskich poziomach, PGE2 będzie sprzyjać agregacji płytek krwi i zwężenie naczyń, podczas gdy przy wysokich poziomach, PGE2 hamuje agregację płytek krwi i promuje rozszerzenie naczyń.9,12,14

określanie ryzyka krwawienia

ponieważ hamowanie COX-1 wpływa bezpośrednio na agregację płytek krwi, stopień hamowania COX-1 przez NLPZ odgrywa integralną rolę w określaniu ryzyka krwawienia u pacjenta.9,12

teoretycznie, NLPZ z większym hamowaniem COX-2 niż COX-1 będą miały zwiększoną korzyść przeciwbólową przy jednoczesnym zminimalizowaniu ryzyka krwawienia., NLPZ sprzedawane obecnie różnią się stopniem hamowania COX-1 do COX-2 i selektywnością; znajomość tych właściwości może być przydatna do określenia ryzyka krwawienia. W rzeczywistości, ponieważ celekoksyb (Celebrex) ma 11-godzinny okres półtrwania, rozsądne jest rozpoczęcie leczenia co najmniej 55 godzin przed zabiegiem (5 okresów półtrwania), aby osiągnąć stan stacjonarny z wyprzedzeniem. Ostateczna dawka prewencyjna może być podana z obiadem wieczorem przed planowanym zabiegiem w celu zmniejszenia stanu zapalnego okołooperacyjnego.u pacjentów ze znanym ryzykiem sercowo-naczyniowym należy unikać hamowania COX-2., Dwa z najsilniejszych selektywnych inhibitorów COX-2, rofekoksyb (Vioxx) i waldekoksyb (Bextra) zostały usunięte z rynku ze względu na ich związek ze zwiększonym ryzykiem ciężkich i potencjalnie śmiertelnych zdarzeń zakrzepowych ze strony układu sercowo-naczyniowego.Nieacetylowane salicylany, takie jak salsalate (Disalcid) i trisalicylan magnezu choliny (Trilisate), są realnymi alternatywami. Nieacetylowane salicylany są prolekami kwasu salicylowego; minimalnie hamują COX-1, uważa się, że nie hamują przepływu krwi przez nerki i nie wpływają niekorzystnie na czynność płytek krwi.,19-22

farmakokinetyka

w przypadku braku prospektywnych randomizowanych badań farmakokinetyka każdego z niesteroidowych leków przeciwzapalnych jest najbardziej wiarygodnym przewodnikiem po odstawieniu leku przed zabiegiem chirurgicznym. W obecności odwracalnego / kompetycyjnego wiązania, parametry farmakokinetyczne, takie jak wiązanie z białkami, stężenia w stanie stacjonarnym i końcowy okres półtrwania są użytecznymi narzędziami do przewidywania, jak długo lek pozostaje w organizmie.23-25 stężenie w stanie stacjonarnym występuje, gdy szybkość podawania leku jest równa eliminacji leku i jest osiągana po 5 okresach półtrwania.,Okres półtrwania 23,24 to czas potrzebny do zmniejszenia podanej dawki o 50% w osoczu.Końcowy okres półtrwania 23,24 to jednak czas potrzebny do zmniejszenia stężenia w osoczu o 50% po ustaleniu stężenia w stanie stacjonarnym.Końcowy okres półtrwania można obliczyć tylko wtedy, gdy zmniejszenie stężenia leku w osoczu jest równe okresowi eliminacji leku.Równanie końcowego okresu półtrwania uwzględnia objętość dystrybucji leku (Vd) i klirens z osocza (ryc. 1).,25

Vd leku jest teoretyczną miarą ilościową całkowitego stężenia leku w osoczu i tkance.Istnieje odwrotna zależność między Vd leku a jego zdolnością do wiązania się z białkami osocza. Niesteroidowe leki przeciwzapalne wiążą się w ponad 90% z białkami osocza, szczególnie z albuminami.26,27 Vd NLPZ jest minimalne, ponieważ wysoki procent wiązania z białkami zmniejsza ilość dostępnego niezwiązanego leku aktywnego w surowicy.26,27 aby lek został wyeliminowany z osocza, potrzeba około 5 okresów półtrwania (Tabela 1).,23

praktycznie wtedy, wydaje się najbardziej logiczne dla klinicysty, aby użyć 5 Okres półtrwania zakończenie określić najlepszy czas na odstawienie NLPZ przed zabiegiem lub interwencji, Aby zapewnić całkowitą eliminację z organizmu. Ponieważ niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) nie są szeroko rozpowszechnione w osoczu ze względu na ich zdolność do silnego wiązania się z albuminami, sensowne jest, aby lekarze powinni opierać przerwanie leczenia NLPZ w dużej mierze na okresie półtrwania., Co więcej, okres półtrwania i końcowy okres półtrwania mogą być stosowane zamiennie w tych okolicznościach, z zastrzeżeniem, że nie jest to praktyczne u pacjentów z hipoalbuminemią. Obliczenia oparte na 5 okresach półtrwania NLPZ są znacznie krótsze niż ogólnie zalecana sugestia 7 do 10 dni. Tabela 2, Strona 50, przedstawia okres półtrwania dostępnych NLPZ i zalecenia dotyczące przerwania leczenia przed zabiegiem chirurgicznym, aby pomóc lekarzom w podejmowaniu decyzji klinicznych.,

potencjalne wyjątki od wytycznych

pomimo zamieszania związanego z odstawieniem niesteroidowych leków przeciwzapalnych przed zabiegiem chirurgicznym opisanym wcześniej, niektóre organizacje zawodowe udzielają wskazówek zgodnie z podejściem farmakokinetycznym, w którym standardowo stosuje się 5 okresów półtrwania.Wytyczne te nie wyjaśniają jednak powodów stosowania zasad farmakokinetyki w celu ułatwienia podejmowania decyzji klinicznych ani nie zapewniają szybkiego dostępu do istotnych parametrów farmakokinetycznych., Ogólnie rzecz biorąc, aby określić, kiedy należy przerwać stosowanie NLPZ przed zabiegiem chirurgicznym, zalecamy obliczenia oparte na 5 okresach półtrwania NLPZ, ale istnieją pewne potencjalne wyjątki i indywidualne czynniki pacjenta, które wymagają rozważenia.

selektywne inhibitory COX-2 nie są związane ze zwiększonym ryzykiem krwawienia w okresie okołooperacyjnym i można rozważyć zastosowanie tych leków w celu kontroli bólu u pacjentów, u których nie występuje zwiększone ryzyko wystąpienia zdarzenia zakrzepowo-zatorowego. Dostępne są dane sugerujące, że selektywne inhibitory COX-2 są bezpieczne w Warunkach okołooperacyjnych.,31-33 W badaniu przeprowadzonym przez Noveck i wsp., sól sodowa parekoksybu, iniekcyjnego inhibitora COX-2 zatwierdzonego wyłącznie w Europie, podawana była z heparyną i porównywana z samą heparyną. Badanie wykazało działanie przeciwbólowe w połączeniu bez zwiększania ryzyka krwawienia chirurgicznego w porównaniu z grupą kontrolną.

chociaż nie są one inhibitorami COX-2, zarówno Meloksykam (Mobic), jak i etodolak (Lodyna) są bardziej selektywne COX-2 niż celekoksyb.,Stosunek meloksykamu do hamowania COX-2/COX-1 wynosi około 80:25 i nie stwierdzono istotnego wpływu na płytki krwi ani zwiększonego ryzyka krwawienia.35-37 krótkotrwałe stosowanie tradycyjnych NLPZ może stanowić mniejsze ryzyko, jak wykazano ostatnio w przypadku dożylnego ibuprofenu, zatwierdzonego w 2009 roku. Ibuprofen dożylnie wykazał skuteczność okołooperacyjną przy minimalnym ryzyku W 3 badaniach klinicznych fazy 3.,Inne potencjalnie przydatne strategie dalszego stosowania NLPZ w okresie okołooperacyjnym obejmują czasowe przestawienie pacjenta na NLPZ o krótkim okresie półtrwania w celu dalszego działania przeciwzapalnego i przeciwbólowego bliżej operacji. Teoretycznie nie acetylowane NLPZ mogą być dodatkową opcją przeciwbólową u pacjentów, ale nie opublikowano randomizowanych lub kontrolowanych badań klinicznych.19-22

Zindywidualizuj opiekę

aby zindywidualizować terapię, lekarze muszą wziąć pod uwagę unikalną historię choroby pacjenta, w tym choroby, które mogą zmieniać farmakokinetykę i zwiększać ryzyko krwawienia., Lekarze powinni zbadać te informacje, w połączeniu z nieodłącznym ryzykiem krwawienia związanym z każdym rodzajem zabiegu chirurgicznego, przed wydaniem zaleceń dotyczących przerwania leczenia (Tabela 2).

zaburzenia czynności nerek lub wątroby mogą wpływać na ryzyko krwawienia, co może wymagać odstawienia niesteroidowych leków przeciwzapalnych ze względu na wpływ na parametry farmakokinetyczne, w tym wiązanie z białkami, objętość dystrybucji i klirens. Na przykład niewydolność nerek i zespół nerczycowy może negatywnie wpływać na zdolność NLPZ do wiązania się z albuminami.,Powoduje to zwiększenie frakcji niezwiązanego leku i zwiększenie objętości dystrybucji, przy czym ta ostatnia powoduje zwiększenie stężenia leku w tkankach. Ostatecznie stany chorobowe wpływające na czynność nerek mogą spowodować wydłużony okres półtrwania eliminacji ze względu na zwiększoną ilość czasu potrzebnego do całkowitego metabolizmu i wydalania NLPZ. Przewlekła niewydolność wątroby może również prowadzić do wydłużenia lub skrócenia okresu półtrwania w fazie eliminacji związanego z hipoalbuminemią, czego wynikiem może być zmniejszenie wychwytu w tkankach lub zwiększenie ilości wolnego leku przeznaczonego do wydalania.,Ponadto, przewlekła niewydolność wątroby może ograniczać zdolność wątroby do eliminacji niesteroidowych leków przeciwzapalnych, co prowadzi do zmniejszenia klirensu osoczowego i wydłużenia okresu półtrwania w fazie eliminacji.25

jako klinicyści mamy obowiązek zapewnić naszym pacjentom indywidualną opiekę. Zależność pacjenta od niesteroidowych leków przeciwzapalnych w celu utrzymania kontroli bólu i zdolności do funkcjonowania musi być porównywana z rzeczywistym ryzykiem krwawienia związanym z NLPZ na podstawie wyjątkowości leku, a nie domysłów., Właściwe Zrównoważenie potrzeb konkretnych pacjentów z ryzykiem krwawienia wymaga zrozumienia farmakologii NLPZ, farmakokinetyki i selektywności COX, a co najważniejsze jest to decyzja, która powinna być oparta na wiedzy naukowej. Lepsze zrozumienie tych parametrów uzasadnia zalecenie zaprzestania stosowania NLPZ po 5 okresach półtrwania przed zabiegiem chirurgicznym, ponieważ jak opisano tutaj, w przeciwieństwie do aspiryny, Wiązanie NLPZ jest odwracalne.,

podsumowanie

daty przerwania leczenia NLPZ są często oparte na pogłoskach lub ostrożnych szacunkach bez wsparcia naukowego lub wytycznych opartych na dowodach. Do czasu, gdy dane będą dostępne prospektywnie, decyzje te powinny opierać się na tym, co wiemy., W związku z tym lekarze powinni rozważyć odstawienie niesteroidowych leków przeciwzapalnych na podstawie farmakokinetyki, selektywności COX, współistniejących zaburzeń czynności nerek lub wątroby, poziomu bólu i tolerancji, ogólnego ryzyka krwawienia związanego z określonymi operacjami lub rodzajami zabiegów oraz ogólnego wpływu na samopoczucie pacjenta w okresie okołooperacyjnym.

1. Dostępny od: http://www.cdc.gov/nchs/data/nhds/4procedures/2010pro4_numberprocedureage.pdf. [2012-01-13 13: 43]
2. Zatrzymanie i ponowne uruchomienie leków w okresie okołooperacyjnym. Med Clin North Am. 2001;85(5):1117-1128.,
3. Krajowa Rada Farmaceutyczna. Sekcja II: ocena bólu. Dostępny od: http://www.americanpainsociety.org/uploads/pdfs/npc/section_2.pdf. 07.10.09, 19: 13
4. Komitet Zdrowia weteranów. Ból jako 5. Zestaw Narzędzi Vital Sign 2000. Dostępny od: http://www.va.gov/painmanagement/docs/toolkit.pdf. 07.10.09, 19: 13
5. racjonalne stosowanie NLPZ: Koalicja Zdrowia Publicznego. Informacja o ważnej inicjatywie na Rzecz Zdrowia Publicznego w 2012 r. Dostępne od: http://www.nsaidalliance.com/downloads/NSAID-Alliance-HCP-Brochure-Web.pdf. 23.09.09, 13: 13
6. , Leczenie okołooperacyjne dla pacjenta z reumatoidalnym zapaleniem stawów. J Am Acad Orthop. 2006;14(9):544-551.
7. Wick JY. Aspiryna. Historia, historia miłosna. Skonsultuj Się Z Firmą Pharm. 2012;27(5):322-329.
8. Ugurlucan M, Caglar I, Caglar F, et al. Aspiryna: z perspektywy historycznej. Ostatnio Pat Cardiovasc Lek Discov. 2012;7(1):71-76.
9. Schafer AI. Wpływ niesteroidowych leków przeciwzapalnych na czynność płytek krwi i układową hemostazę. J Clin Pharmacol. 1995;35:209-219.
10. Furst DE. Czy istnieją różnice między niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi?, Porównując acetylowane salicylany, nieacetylowane salicylany i nieacetylowane niesteroidowe leki przeciwzapalne. Reumatoidalne Zapalenie Stawów. 1994;37(1):1-9.
11. Mitchell JA, Larkin S, Williams TJ. Cyklooksygenaza-2: Regulacja i znaczenie w stanach zapalnych. Biochem Pharmacol. 1995;50(10):1535-1542.
12. Brock TG, McNish RW, Peters-Golden M. kwas arachidonowy jest preferencyjnie metabolizowany przez cyklooksygenazę-2 do prostacykliny i prostaglandyny E2. J Biol Chem. 1999;274(17):11660-11666.
13. Catella-Lawson F, McAdam B, Morrison BW, et al., Wpływ swoistego hamowania cyklooksygenazy-2 na równowagę sodu, hemodynamikę i eikozanoidy wazoaktywne. J Pharmacol Exp Ther. 1999;289(2):735-741.
14. Graff J, Skarke C, Kinkhardt U, et al. Wpływ selektywnego hamowania COX-2 na prostanoidy i fizjologię płytek krwi u młodych zdrowych ochotników. J Thromb Haemost. 2007;5:2376-2385.
15. Cryer B, Feldman M. cyklooksygenaza-1 i cyklooksygenaza-2 selektywność powszechnie stosowanych niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Am J Med. 1998;104(5):413-421.
16. , Rola prostacykliny w odpowiedzi sercowo-naczyniowej na tromboksan A2. Nauka. 2002;296(5567):539–541.
17. Harris RC, McKenna JA, Akai Y, Jacobson HR, Dubois RN, Breyer MD. Cyklooksygenaza-2 jest związana z plamką densa nerki szczura i zwiększa się wraz z ograniczeniem soli. J Clin Invest. 1994;94(6):2504-2510.
18. celekoksyb. W: Lexi-leki online . Lexicomp Sp. z o. o.; 2013 [Aktualizacja 10 lipca 2013]. Dostępne od: http://online.lexi.com. Subskrypcja wymagana do wyświetlenia.
19. Danesh BJ, McLaren m, Russell RI, Lowe GD, Forbes CD., Porównanie wpływu aspiryny i trisalicylanu magnezu choliny na biosyntezę tromboksanu w ludzkich płytkach krwi: rola grupy acetylowej. Hemostaza. 1989;19(3):169-173.
20. Danesh BJ, McLaren m, Russell RI, Lowe GD, Forbes CD. Czy nie acetylowany salicylan hamuje biosyntezę tromboksanu w ludzkich płytkach krwi? Scot Med J. 1988; 33 (4): 315-316.
21. Danesh BJ, Saniabadi AR, Russell RI, Lowe GD. Potencjał terapeutyczny trisalicylanu magnezu choliny jako alternatywy dla aspiryny u pacjentów ze skłonnością do krwawień. Scot Med J. 1987;32(6):167-168.,
22. Scheiman JM, Elta GH. Gastrodenal mucosal damage with salsalate versus aspirin: Results of experimental models and endoskopic studies in humans. Semin Reum. 1990;20(2):121-127.
23. Bauer L, autor. Applied Clinical farmakokinetyka, 2nd Edition. Nowy Jork (NY): The McGraw-Hill Companies, Inc.; 2008. Dostępne od: http://www.accesspharmacy.com. Subskrypcja wymagana do wyświetlenia. 10.09.09, 10: 13
24. Spruill WJ, Wade WE, autorzy. Pojęcia w farmakokinetyce klinicznej. Bethesda, MD: ASHP;2008.
25. Toutain PL, Bousquet-Mélou A., Końcowy okres półtrwania w osoczu. J Vet Pharmacol Ther. 2004:27(6):427-439.
26. Lin JH, Cocchetto DM, Duggan DE. Wiązanie z białkami jako główny wyznacznik klinicznych właściwości farmakokinetycznych niesteroidowych leków przeciwzapalnych. / Align = „Left” / 1987;12(6):402-432.
27. Verbeeck RK, Blackburn JL, Loewen GR. Farmakokinetyka kliniczna niesteroidowych leków przeciwzapalnych. / Align = „Left” / 1983;8(4):297-331.
28. University of Washington Medical Center (UWMC). Wytyczne antykoagulacyjne dla procedur Neuraxialnych 2011. Dostępny pod adresem: http://vte.son.washington.edu/docs/VTE_neuraxial_pathway.pdf., 15.09.09, 15: 13
29. Horlocker TT, Wedel DJ, Rowlingson JC, et al. Znieczulenie regionalne u pacjenta otrzymującego terapię przeciwzakrzepową lub trombolityczną: American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine Evidence-Based Guidelines (wydanie trzecie). Reg Anesth Pain Med. 2010;35(1):64-101.
30. Perioperative management of antitrombatic therapy: Antitrombatic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Klatka piersiowa., 2012; 141(2 Suppl): e326S-e3250S.
31. Xu LL, Shen JJ, Zhou HY. Wpływ prewencyjnej analgezji soli sodowej parekoksybu na odpowiedź cytokin w okresie okołooperacyjnym i reakcje stresowe u pacjentów poddawanych zabiegom okulistycznym. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2010;90(27):1893-1896.
32. Okołooperacyjne stosowanie etorykoksybu zmniejsza ból i działania niepożądane związane z opioidami po całkowitej histerektomii jamy brzusznej: badanie III fazy z podwójnie ślepą próbą, randomizowane, kontrolowane placebo. Curr Med Res Opin. 2012;28(8):1323-1335.
33. , Perioperative celecoxib administration for pain management after total knee arthroplasty-a randomized, controlled study. BMC Musculoskelet Disord. 2008;9:77.
34. Noveck RJ, Hubbard RC. Parecoxib sodium, an injectable COX-2-specific inhibitor, does not affect unfractionated heparin-regulated blood coagulation parameters. J Clin Pharmacol. 2004;44(5):474-480.
35. Warner TD, Giuliano F, Vojnovic I, Bukasa A, Mitchell JA, Vane JR., Niesteroidowe selektywności leków dla cyklooksygenazy-1 zamiast cyklooksygenazy-2 są związane z toksycznością przewodu pokarmowego człowieka: Pełna analiza in vitro. Proc Natl Acad Sci. 1999;96(13):7563-7568.
36. Meloksykam nie wpływa na działanie przeciwpłytkowe aspiryny u zdrowych ochotników płci męskiej i żeńskiej. J Clin Pharmacol. 2004;44(7):777-784.
37. Del Tacca M, Colucci R, Fornai R, Blandizzi C. Skuteczność i tolerancja meloksykamu, preferencyjnego niesteroidowego leku przeciwzapalnego COX-2. Clin Drug Invest. 2002;22(12):799-818.,
38. Southworth s, Peters J, Rock A, Pavliv L. wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie dożylnego ibuprofenu w dawce 400 i 800 mg co 6 godzin w leczeniu bólu pooperacyjnego. Clin Ther. 2011;31(9):1922-1935.
39. Singla N, Rock A, Pavliv L. wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie dożylnego ibuprofenu (IV-ibuprofen) w leczeniu bólu u dorosłych pacjentów ortopedycznych pooperacyjnych. Pain Med. 2010;11(8):1284-1293.
40. Kroll P, Meadows L, Rock A, Pavliv L., Wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie dożylnego ibuprofenu (IV.-ibuprofen) w leczeniu bólu pooperacyjnego po histerektomii brzucha. Ból Prat. 2011;11(1):23-32.
41. Hertel J. Rola niesteroidowych leków przeciwzapalnych w leczeniu ostrych urazów tkanek miękkich. J Athl Train. 1997; 32(4):350-358.
42. leki@FDA. Dostępny pod adresem: http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/. 10.09.09, 10: 13
43. NIH. DailyMed. Dostępne od: http://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/about.cfm?CFID=32169879&CFTOKEN=3888d9014d4cba6c-6577A916-0C24-9241-CB0C377F85661E6F&jsessionid=8430d6c676f346cb579b7b744b3565162111. 10.09.09, 10: 13
44. Connelly CS, Panush RS., Czy przed planowym zabiegiem chirurgicznym należy odstawić niesteroidowe leki przeciwzapalne? Arch Intern Med. 1991; 151(10):1963-1966.
45. Robinson CM, Christie J, Malcom-Smith N. niesteroidowe leki przeciwzapalne, okołooperacyjna utrata krwi i wymagania transfuzji w planowej artroplastyce stawu biodrowego. J Artroplastyka. 1993;8(6):607-610.