Praktický Přístup k Vysazení NSAID Terapie Před Postup,

V roce 2010, bylo celkem 51,4 milionu ústavní postupy provedené ve Spojených Státech.1 perioperační řízení chronických léků je důležitým aspektem pro poskytovatele zdravotní péče.2 to znamená adekvátně vyhodnotit všechny vitální funkce, včetně bolesti, a odpovídajícím způsobem poradit pacientovi.,3,4

Pro mnoho kandidátů podstupujících elektivní chirurgie či intervenční postupy, non-steroidal anti-pobuřující drogy (Nsa) patří mezi nejčastěji používané léky pro velké množství chronických a akutních bolestivých syndromů. Například v roce 2012 bylo ve Spojených státech naplněno 98 milionů předpisů pro NSAID. Kromě toho 23 milionů Američanů uvedlo, že denně používá volně prodejné NSAID.,5

směrnice přerušit Nsaid před operací nebo intervenční postup je závažný problém často vytváří značné úzkosti u pacientů s chronickou bolestí, kteří jinak spoléhat na tyto léky, aby se zachovala denní funkce, získat klidný spánek, a udržet pohodlí.6 Tento přehled bude diskutovat o historických rizicích souvisejících s používáním NSAID, vhodném načasování zastavení NSAID a dalších praktických pokynech.

doporučení se liší

zvýšené riziko krvácení z použití NSAID v perioperačním období je dobře známo., Doporučení kliniků týkající se vhodného načasování přerušení NSAID před chirurgickým zákrokem však mohou být zastaralá a postrádají vědecké důkazy specifické pro jedinečné poločasy NSAID a farmakologii. Minimální klinické studie jsou k dispozici v této oblasti, přesvědčivé lékařů založit své rozhodnutí na klinické zkušenosti, které mají za následek nekonzistentní doporučení pro pacienty.

Patnáct lékařů reagoval na neformální e-mail průzkumu autoři poslal na bolest celostátně zjistit jejich politiky na NSAID vysazení před operací nebo intervencí., Respondenti představovali řadu lékařských specialit, včetně anesteziologie, řízení bolesti, neurochirurgie a lékárny. Není divu, že jejich odpovědi o nejlepší čas přerušit Nsaid se pohybovala mezi 0 až 10 dní před postupem datum, s 14% naznačuje, 0 dní, 14% doporučit, 3 dny, 29% navrhuje, 7 dní, a většina (43%) respondentů, což naznačuje, vysazení na 5 dní.

proč praktici běžně doporučují přerušit užívání NSAID 5 až 10 dní před chirurgickým zákrokem?, Možná, že to je chybně, na základě mylná představa, že všechny Nsaid ovlivňují krevní destičky podobně jako aspirin; že všechny mají stejnou vazebnou afinitu k cyklooxygenázy (COX)-1; a že všichni mají stejné half-life. Autoři však podezření, že nedostatek důkazů ovlivnil nejvíce lékařům, aby se konzervativní přístup, s důrazem na bezpečnost pacienta s ohledem na potenciál pro perioperační krvácení, pokud Nsaid jsou i nadále. Tato politika může vést k bolesti pacientů, že zůstane bez adekvátní kontroly bolesti před postup.,

historický záznam

vrbová kůra byla po staletí uznána za antipyretické, protizánětlivé a analgetické účinky.7,8 v roce 1838 byl vyčištěn na kyselinu salicylovou, první NSAID. Byl silně používán při zánětlivých poruchách, omezených pouze špatnou gastrointestinální snášenlivostí. V roce 1858, kyselina salicylová byla pufrovaným roztokem a acetyl chlorid, vytváří acetyl-salicylová kyselina, výrazně zlepšuje jeho gastrointestinální snášenlivost., To nebylo vyrobeno komerčně ve významných množstvích, nicméně, dokud stabilnější forma byla vyrobena v roce 1899 společností Bayer a uváděna na trh jako Aspirin.7,8 Aspirin se rychle stal nejoblíbenějším lékem proti bolesti na světě, běžně používaným pro bolesti zad, bolesti hlavy a artritidu.8

mechanismy působení

acetylová skupina aspirinu poskytuje vlastnosti vázání receptorů jedinečné u všech NSAID, protože se nevratně váže na Ser529 v krevních destičkách, což nakonec ovlivňuje COX-1.,9 na Rozdíl od jaderných buněk, vyjádřené v tělesných tkáních, které lze recyklovat a vyjádřit nové enzymy COX, když COX se nevratně váže na krevní destičky inhibuje agregaci krevních destiček a vazokonstrikci pro jejich celého životního cyklu (7-10 dnů).9 Aspirinův kardioprotektivní účinek a zvýšené riziko krvácení jsou výsledky tohoto účinku a studie ukázaly, že je dosažitelný při dávkách až 40 mg denně.9

tradiční NSAID reverzibilně inhibují COX enzym, ale mohou soutěžit s aspirinem pro vazebné místo., Z tohoto důvodu, pacienti vyžadující aspirin pro prevenci kardiovaskulárních onemocnění by měli být nabádáni, aby si to alespoň 30 minut před non – aspirin, Nsaid přijímat určena kardioprotektivní účinky.9 existuje více než 6 různých chemických tříd NSAID s významnými rozdíly ve farmakologii, farmakokinetice a selektivitě COX, z nichž všechny přispívají k jejich jedinečnému profilu účinnosti a bezpečnosti.,10,11

kyselina Arachidonová je hydrolyzovaný z fosfolipidové dvojvrstvy buněčné membrány phospholipases a přeměněn na prostaglandinů prostřednictvím enzymů cyklooxygenázy.9 existují 2 hlavní podtypy enzymu cyklooxygenázy, COX-1 a COX-2. COX-1 je konstitutivně exprimován ve většině buněk a je zodpovědný za ochranu sliznice GI, renální homeostázu a hemodynamickou stabilitu.12-15 Prostaglandiny produkované COX-1 enzymu jsou dále metabolizovány do tromboxanu A2(TXA2) a prostacyklinu I2 (však pgi2), které jsou vyráběny ve stejném množství, aby udržela rovnováhu.,9 v krevních destičkách TXA2 zvyšuje agregaci krevních destiček a vazokonstrikci.14,16 v tkáních a cévách inhibuje PGI2 agregaci krevních destiček a tvorbu trombózy.9,14

Na rozdíl od COX-1 je COX-2 exprimován pouze v mozku, ledvinách, tlustém střevě a cévách. Jeho exprese však může být vyvolána cytokiny v místě zánětu.12,13,11,17 COX-2 produkuje PGI2 a PGE2, ale ne TXA2, a je považován za primární mediátor bolesti a zánětu.11 PGE2 je primární prostaglandin produkovaný v přítomnosti zánětu a má zajímavý účinek závislý na koncentraci., Při nízkých hladinách bude PGE2 upřednostňovat agregaci krevních destiček a vazokonstrikci, zatímco při vysokých hladinách PGE2 inhibuje agregaci krevních destiček a podporuje vazodilataci.9,12,14

Stanovení Rizika Krvácení

Protože COX-1 inhibice přímo ovlivňuje agregace trombocytů, stupeň COX-1 inhibice NSAID hraje nedílnou roli v určování pacienta riziko krvácení.9,12

teoreticky budou mít NSAID s COX-2 větší než inhibice COX-1 zvýšený analgetický přínos při minimalizaci rizika krvácení., NSAID, které jsou v současné době uváděny na trh, se liší stupněm inhibice a selektivity COX-1 až COX-2; a znalost těchto vlastností může být užitečná pro stanovení rizika krvácení. Ve skutečnosti, protože celekoxib (Celebrex), má 11 hodin half-life, je rozumné začít terapii alespoň 55 hodin před postupem, (5 půl života) do dosažení ustáleného stavu předem. Konečná preventivní dávka by mohla být podána s večeří večer před plánovaným postupem, aby se perioperativně snížil zánět.u pacientů se známým kardiovaskulárním rizikem je třeba se vyvarovat inhibice COX-2., Dva z nejúčinnějších selektivních inhibitorů COX – 2, rofecoxib (Vioxx) a valdecoxib (Bextra), byly odstraněny z trhu pro jejich spojení se zvýšeným rizikem závažných a potenciálně smrtelných kardiovaskulárních trombotických příhod.18 nonacetylovaných salicylátů, jako je salsalát (Disalcid) a trisalicylát hořečnatý (Trilisát), jsou životaschopnými alternativami. Nonacetylované salicyláty jsou proléky na kyselinu salicylovou; minimálně inhibují COX-1, předpokládá se, že neinhibují průtok krve ledvinami a nepříznivě neovlivňují funkci krevních destiček.,19-22

farmakokinetika

při absenci prospektivních randomizovaných studií je farmakokinetika každého NSAID nejspolehlivějším vodítkem pro přerušení léčby před operací. V přítomnosti reverzibilní/kompetitivní vazby, farmakokinetické parametry, jako jsou bílkoviny, koncentrace v ustáleném stavu a terminální poločas jsou užitečné nástroje, jak předpovědět, jak dlouho lék zůstává v těle.Koncentrace v ustáleném stavu 23-25 nastává, když rychlost podávání léčiva se rovná eliminaci léčiva a je dosažena po 5 poločasech.,Poločas 23,24 je doba potřebná ke snížení podávané dávky o 50% v plazmě.23,24 terminální poločas je však doba potřebná pro snížení plazmatické koncentrace o 50% po stanovení koncentrace v ustáleném stavu.25 terminálního poločasu lze vypočítat pouze tehdy, když se pokles plazmatické koncentrace léčiva rovná poklesu eliminace léčiv.25 rovnice pro terminální poločas bere v úvahu distribuční objem léčiva (Vd) a clearance z plazmy (Obrázek 1).,25

VD léku je teoretickým kvantitativním měřítkem celkové koncentrace léčiva v plazmě a tkáni.25 existuje inverzní vztah mezi Vd léku a jeho schopností vázat se na plazmatické bílkoviny. NSAID jsou více než 90% plazmatické bílkoviny vázané zejména na albumin.26,27 Vd NSAID je minimální, protože vysoké procento vazby na bílkoviny snižuje množství dostupného nevázaného aktivního léčiva v séru.26,27 to vyžaduje asi 5 Ukončení poločasy pro lék, které mají být odstraněny z plazmy (Tabulka 1).,23

Prakticky pak, zdá nejlogičtější pro klinický použití 5 ukončení poločasu určit nejlepší čas pro NSAID vysazení před operací nebo intervencí zajistit úplné odstranění z těla. Vzhledem k tomu, že NSAID nejsou v plazmě široce distribuovány kvůli své schopnosti silně se vázat na albumin, má smysl, že kliničtí lékaři by měli z velké části založit přerušení NSAID na poločasu., Navíc poločas a terminální poločas by mohly být za těchto okolností použity zaměnitelně, s upozorněním, že to není praktické u pacientů s hypoalbuminemií. Výpočty založené na 5 poločasech NSAID jsou výrazně kratší než obecně doporučený návrh 7 až 10 dní. Tabulka 2, strana 50, poskytuje poločasy dostupných NSAID a doporučení pro přerušení léčby před operací, na pomoc předepisujícím lékařům při provádění klinických rozhodnutí.,

Potenciální Výjimky z Pravidla.

Navzdory zmatku kolem NSAID vysazení před operací uvedeno dříve, některé profesní organizace poskytují poradenství v dohodě s optimální přístup pomocí 5 poločasy jako standardní.28-30 tyto pokyny však nevysvětlují důvody použití farmakokinetických principů k podpoře klinického rozhodování nebo poskytují rychlý zdroj pro snadný přístup k relevantním farmakokinetickým parametrům., Obecně platí, že určit, kdy ukončit NSAID před operací, doporučujeme výpočty na základě 5 poločasy NSAID, ale tam jsou některé potenciální výjimky a individuální faktory pacienta, které vyžadují pozornost.

selektivní inhibitory COX-2 jsou spojeny se zvýšeným rizikem krvácení v perioperačním nastavení a tyto látky mohou být považovány za pro tlumení bolesti u pacientů, kteří jsou na zvýšené riziko trombóz. K dispozici jsou údaje, které naznačují, že selektivní inhibitory COX – 2 jsou v perioperačním prostředí bezpečné.,31-33 Ve studii Noveck et al, sodné soli parekoxibu, injekční COX-2 specifické inhibitory schválené pouze v Evropě, byl dán s heparinem a ve srovnání s heparinem sám. Studie prokázala analgetický účinek s kombinací bez zvýšení rizika chirurgického krvácení ve srovnání s kontrolou.34

i když nejsou označeny jako inhibitory COX-2, jsou meloxikam (Mobic) i etodolac (Lodin) selektivnější než celekoxib COX-2.,35 Meloxikamův poměr inhibice COX-2/COX-1 je přibližně 80: 25 a nebylo zjištěno, že by měl významné účinky na krevní destičky nebo zvýšené riziko krvácení.35-37 krátkodobé užívání tradičních NSAID může představovat menší riziko, jak je uvedeno nedávno u intravenózního ibuprofenu schváleného v roce 2009. IV ibuprofen prokázal perioperační účinnost s minimálním rizikem v klinických studiích 3. fáze.,38-40 Další potenciálně užitečné strategie pro další NSAID použití perioperatively patří dočasně převedení pacienta na NSAID s krátký half-life pro další protizánětlivé a analgetické účinky blíže k jejich operaci. Non-acetylované NSAID, teoreticky, může být další analgetický možnost pro pacienty, ale žádné randomizované nebo případově kontrolované studie byly zveřejněny.19-22

individuální péče

pro individualizaci terapie musí lékaři zvážit jedinečnou anamnézu pacienta, včetně onemocnění, která mohou změnit farmakokinetiku a zvýšit riziko krvácení., Lékaři by měli tyto informace prozkoumat, v kombinaci s inherentním rizikem krvácení spojeným s každým konkrétním typem operace, před doporučením o přerušení léčby (tabulka 2).

renální nebo jaterní dysfunkce může ovlivnit riziko krvácení, což může vyžadovat přerušení léčby NSAID z důvodu účinků na farmakokinetické parametry, včetně vazby na bílkoviny, distribučního objemu a clearance. Například selhání ledvin a nefrotický syndrom mohou negativně ovlivnit schopnost NSAID vázat se na albumin.,26 to má za následek zvýšenou frakci nevázaného léčiva a zvýšený distribuční objem, z nichž druhá způsobuje zvýšené koncentrace léčiva v tkáni. Nakonec stavy onemocnění ovlivňující funkci ledvin mohou vést ke zvýšenému eliminačnímu poločasu v důsledku zvýšeného množství času potřebného k úplnému metabolizaci a vylučování NSAID. Chronická jaterní insuficience může mít také za následek buď zvýšení nebo snížení eliminační poločas připadající na hypoalbuminémie, jehož důsledkem by mohla být snížená tkáně příjmu nebo zvýšení volného léčiva pro vylučování.,26 kromě toho může chronická jaterní nedostatečnost omezit schopnost jater eliminovat NSAID, což má za následek sníženou plazmatickou clearance a zvýšení eliminačního poločasu.25

jako kliničtí lékaři máme odpovědnost za poskytování individuální péče našim pacientům. Pacient je závislost na NSAID pro další tlumení bolesti a schopnost fungovat, musí být zváženo proti pravda, NSAID-spojené riziko krvácení na základě droga je jedinečnost, ne na dohady., Vhodně vyvážit potřeby konkrétních pacientů s rizikem krvácení vyžaduje pochopení NSAID farmakologie, farmakokinetika, a COX selektivity, a co je nejdůležitější je rozhodnutí, které by měly být vědecky podložené. Lepší pochopení těchto parametrů odůvodňuje doporučení pro přerušení NSAID v 5 poločasech před operací, protože jak je zde uvedeno, na rozdíl od aspirinu je vazba NSAID reverzibilní.,

souhrn

data přerušení léčby NSAID jsou často založena na doslechu nebo konzervativních odhadech bez vědecké podpory nebo pokynů založených na důkazech. Do té doby, než budou údaje k dispozici prospektivně, by tato rozhodnutí měla být založena na tom, co víme., Proto, kliničtí lékaři by měli zvážit vysazení Nsa na základě farmakokinetiky, COX selektivity, co-morbidní poruchy funkce jater nebo ledvin, úroveň bolesti a snášenlivosti, celkově krvácet riziko spojené s konkrétní operace nebo postup, typy, a celkový dopad na blaho pacienta v perioperačním období.

1. CDC / NCHS National Hospital Discharge Survey 2010. K dispozici od: http://www.cdc.gov/nchs/data/nhds/4procedures/2010pro4_numberprocedureage.pdf. Přístup K 1. Říjnu 2013.
2. kouzlo č. Zastavení a restartování léků v perioperačním období. Med Clin North Am. 2001;85(5):1117-1128.,
3. Národní Farmaceutická Rada. Oddíl II: posouzení bolesti. K dispozici od: http://www.americanpainsociety.org/uploads/pdfs/npc/section_2.pdf. Přístupné 7. Října 2013.
4. výbor pro zdraví veteránů. Bolest jako 5. vital Sign Toolkit 2000. K dispozici od: http://www.va.gov/painmanagement/docs/toolkit.pdf. Přístupné 7. Října 2013.
5. racionální použití NSAID: koalice veřejného zdraví. Informace o významné iniciativě v oblasti veřejného zdraví 2012. K dispozici od: http://www.nsaidalliance.com/downloads/NSAID-Alliance-HCP-Brochure-Web.pdf. Přístupné 23. Září 2013.
6. Howe CR, Gardner GC, Kadel NJ., Perioperační léčba pro pacienta s revmatoidní artritidou. J Am Acad Orthop Surg. 2006;14 (9):544-551.
7. Wick JY. Aspirin. Historie, milostný příběh. Poraďte Se S Pharm. 2012;27(5):322-329.
8. Ugurlucan M, Caglar i, Caglar F, et al. Aspirin: z historického hlediska. Nedávný Pat Cardiovasc Drog Discov. 2012;7(1):71-76.
9. Schafer AI. Účinky nesteroidních protizánětlivých léků na funkci krevních destiček a systémovou hemostázu. J Clin Pharmacol. 1995;35:209-219.
10. Furst DE. Existují rozdíly mezi nesteroidními protizánětlivými léky?, Porovnání acetylovaných salicylátů, nonacetylovaných salicylátů a nonacetylovaných nesteroidních protizánětlivých léků. Artritida Rheum. 1994;37(1):1-9.
11. Mitchell JA, Larkin S, Williams TJ. Cyklooxygenáza-2: regulace a význam při zánětu. Biochem Pharmacol. 1995;50(10):1535-1542.
12. Brock TG, McNish RW, Peters-Golden, M. kyselina Arachidonová je přednostně metabolizován cyklooxygenázy-2 prostacyklinu a prostaglandinu E2. J Biol Chem. 1999;274(17):11660-11666.
13. Catella-Lawson F, McAdam B, Morrison BW, et al., Účinky specifické inhibice cyklooxygenázy-2 na rovnováhu sodíku, hemodynamiku a vazoaktivní eikosanoidy. J Pharmacol Exp Ther. 1999;289(2):735-741.
14. Graff J, Skarke C, Kinkhardt u, et al. Účinky selektivní inhibice COX – 2 na prostanoidy a fyziologii krevních destiček u mladých zdravých dobrovolníků. J Thromb Haemost. 2007;5:2376-2385.
15. Cryer B, Feldman m. cyklooxygenáza – 1 a cyklooxygenáza-2 selektivita široce používaných nesteroidních protizánětlivých léků. Jsem J Med. 1998;104(5):413-421.
16. Cheng Y, Austin S, Rocca B, et al., Úloha prostacyklinu v kardiovaskulární odpovědi na tromboxan A2. Věda. 2002;296(5567):539–541.
17. Harris RC, McKenna JA, Akai Y, Jacobson HR, Dubois RN, Breyer MD. Cyklooxygenáza-2 je spojena s makulovou densou krysích ledvin a zvyšuje se s omezením soli. J Clin Invest. 1994;94(6):2504-2510.
18. celekoxib. V: Lexi-drogy online . Hudson (OH): Lexicomp, Inc.; 2013 [aktualizováno 10 červenec 2013}. K dispozici od: http://online.lexi.com. Předplatné potřebné k zobrazení.
19. Danesh BJ, McLaren M, Russell RI, Lowe GD, Forbes CD., Srovnání účinku aspirinu a trisalicylátu hořečnatého na biosyntézu tromboxanu u lidských krevních destiček: role acetylové skupiny. Hemostáza. 1989;19(3):169-173.
20. Danesh BJ, McLaren M, Russell RI, Lowe GD, Forbes CD. Inhibuje ne-acetylovaný salicylát biosyntézu tromboxanu v lidských krevních destičkách? Scot Med J. 1988; 33(4):315-316.
21. Danesh BJ, Saniabadi AR, Russell RI, Lowe GD. Terapeutický potenciál trisalicylátu hořečnatého jako alternativy k aspirinu u pacientů s tendencemi ke krvácení. Scot Med J. 1987; 32(6):167-168.,
22. Scheiman JM, Elta GH. Gastroduodenální poškození sliznice salsalátem versus aspirinem: výsledky experimentálních modelů a endoskopických studií u lidí. Seminárium Rheum. 1990;20(2):121-127.
23. Bauer L, autor. Aplikovaná klinická farmakokinetika, 2. vydání. New York (NY): společnosti McGraw-Hill, Inc.; 2008. K dispozici od: http://www.accesspharmacy.com. Předplatné potřebné k zobrazení. Přístup K 10. Září 2013.
24. Spruill WJ, Wade my, autoři. Pojmy v klinické farmakokinetice. Bethesda, Md: ASHP; 2008.
25. Toutain PL, Bousquet-Mélou a., Plazmový terminální poločas. J Vet Pharmacol Ther. 2004:27(6):427-439.
26. Lin JH, Cocchetto DM, Duggan DE. Vazba na bílkoviny jako primární determinant klinických farmakokinetických vlastností nesteroidních protizánětlivých léků. Clintonová. 1987;12(6):402-432.
27. Verbeeck RK, Blackburn JL, Loewen GR. Klinická farmakokinetika nesteroidních protizánětlivých léků. Clintonová. 1983;8(4):297-331.
28. University of Washington Medical Center (UWMC). Antikoagulační pokyny pro Neuraxiální postupy 2011. K dispozici na adrese: http://vte.son.washington.edu/docs/VTE_neuraxial_pathway.pdf., Přístup K 15. Září 2013.
29. Horlocker TT, Wedel DJ, Rowlingson JC, et al. Regionální anestezie u pacienta léčeného antitrombotickou nebo trombolytickou terapií: americká společnost pro regionální anestezii a léky proti bolesti pokyny založené na důkazech (třetí vydání). Reg Anesth Pain Med. 2010;35(1):64-101.
30. Douketis JD, Spyropoulos AC, Spencer FA, et al. Perioperační řízení antitrombotické terapie: antitrombotická terapie a prevence trombózy, 9. ed: American College of Chest Physicians pokyny pro klinickou praxi založené na důkazech. Hruď., 2012;141 (2 Suppl): e326S-e3250S.
31. Xu LL, Shen JJ, Zhou HY. Účinky preemptivní analgezie parekoxibu sodného na perioperační cytokinovou odpověď a stresové reakce u pacientů podstupujících oftalmologickou operaci. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2010;90(27):1893-1896.
32. Viscusi ER, Frenkl TL, Hartrick CT, et al. Perioperační použití etorikoxibu snižuje bolest a opioidní vedlejší účinky po celkové abdominální hysterektomii: dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie fáze III. Curr Med Res Opin. 2012;28(8):1323-1335.
33. Huang YM, Wang CM, Wang CT, et al., Perioperative celecoxib administration for pain management after total knee arthroplasty-a randomized, controlled study. BMC Musculoskelet Disord. 2008;9:77.
34. Noveck RJ, Hubbard RC. Parecoxib sodium, an injectable COX-2-specific inhibitor, does not affect unfractionated heparin-regulated blood coagulation parameters. J Clin Pharmacol. 2004;44(5):474-480.
35. Warner TD, Giuliano F, Vojnovic I, Bukasa A, Mitchell JA, Vane JR., Nonsteroid drog selectivities pro cyklooxygenázy-1, spíše než cyklooxygenázy-2, jsou spojeny s lidskou gastrointestinální toxicita: full in vitro analýzy. Proc Natl Acad Sci. 1999;96(13):7563-7568.
36. Van Ryn J, Kink-Eiband M, Kuritsch I, et al. Meloxikam neovlivňuje antiagregační účinek aspirinu u zdravých dobrovolníků mužů a žen. J Clin Pharmacol. 2004;44(7):777-784.
37. Tacca Del M, Colucciová R, Fornai R, Blandizzi C. Účinnost a snášenlivost nsaid, COX-2 preferenční nesteroidní anti-pobuřující drogy. Clinton Invest. 2002;22(12):799-818.,
38. Southworth S, Peters J., Rock, Pavliv L multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii s intravenózní ibuprofen 400 a 800 mg každých 6 hodin v managementu pooperační bolesti. Clin Ther. 2011;31(9):1922-1935.
39. Singla N, Rock, Pavliv L multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii s intravenózní-ibuprofen (IV-ibuprofen) pro léčbu bolesti v pooperační ortopedické dospělých pacientů. Bolest Med. 2010;11(8):1284-1293.
40. Kroll P, Meadows L, Rock A, Pavliv L., Multicentrická, randomizovaná, dvojitě slepá, placebem kontrolovaná studie intravenózního ibuprofenu (i. v. – ibuprofen) při léčbě pooperační bolesti po břišní hysterektomii. Bolest Pract. 2011;11(1):23-32.
41. Hertel J. role nesteroidních protizánětlivých léků při léčbě akutních poranění měkkých tkání. J. 1997; 32(4):350-358.
42. drogy@FDA. K dispozici na adrese: http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/. Přístup K 10. Září 2013.
43. NIH. DailyMed. K dispozici od: http://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/about.cfm?CFID=32169879&CFTOKEN=3888d9014d4cba6c-6577A916-0C24-9241-CB0C377F85661E6F&jsessionid=8430d6c676f346cb579b7b744b3565162111. Přístup K 10. Září 2013.
44. Connelly CS, Panush RS., Měly by být nesteroidní protizánětlivé léky zastaveny před volitelnou operací? Arch Stážista Med. 1991; 151(10):1963-1966.
45. Robinson CM, Christie J, Malcom-Smith, N., Nesteroidní protizánětlivé léky, perioperační krevní ztrátu, a transfúzní požadavky v elektivní náhradě kyčelního kloubu. J Artroplastika. 1993;8(6):607-610.