Ett praktiskt tillvägagångssätt för att avbryta NSAID-terapi före ett förfarande

under 2010 fanns totalt 51,4 miljoner inpatientprocedurer utförda i USA.1 perioperativ hantering av kroniska läkemedel är en viktig faktor för vårdgivare.2 Detta medför adekvat utvärdering av alla vitala tecken, inklusive smärta och rådgivning av patienten i enlighet därmed.,3,4

För många kandidater som genomgår elektiv kirurgi eller interventionsförfaranden är icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) bland de vanligaste medicinerna för en mängd kroniska och akuta smärtssyndrom. Under 2012 fylldes till exempel 98 miljoner recept för NSAID i USA. Dessutom rapporterade 23 miljoner amerikaner att de använde NSAID dagligen.,5

ett direktiv att avbryta NSAID före operation eller interventionsförfarandet är ett allvarligt problem som ofta skapar betydande ångest för kroniska smärtpatienter som annars förlitar sig på dessa läkemedel för att bevara den dagliga funktionen, få vilsam sömn och upprätthålla komfort.6 Denna översyn kommer att diskutera de historiska riskerna i samband med användning av NSAID, lämplig tidpunkt för att stoppa NSAID och andra praktiska riktlinjer.

rekommendationerna varierar

ökad blödningsrisk vid användning av NSAID under perioperativperioden är välkänd., Klinikernas rekommendationer om lämplig tidpunkt för utsättande av NSAID före operation kan dock vara föråldrade och saknar vetenskapliga bevis som är specifika för unika NSAID-halveringstider och farmakologi. Minimala kliniska studier finns på detta område, övertygande utövare att basera sina beslut på klinisk erfarenhet, vilket resulterar i inkonsekventa rekommendationer till patienter.

femton kliniker svarade på en informell e-postundersökning författarna skickade till smärta utövare rikstäckande att fastställa sin politik om NSAID avbrytande före operation eller ingripande., Respondenterna representerade en mängd olika medicinska specialiteter, inklusive anestesiologi, smärtbehandling, neurokirurgi och apotek. Inte överraskande, deras svar om den bästa tiden att avbryta NSAID varierade mellan 0 till 10 dagar före proceduren datum, med 14% rekommendera 0 dagar, 14% rekommendera 3 dagar, 29% rekommendera 7 dagar, och majoriteten (43%) av respondenterna rekommendera avbrytande vid 5 dagar.

Varför rekommenderar utövare rutinmässigt att sluta använda NSAID 5 till 10 dagar före ett kirurgiskt ingrepp?, Kanske är detta felaktigt baserat på missuppfattningen att alla NSAID påverkar blodplättar på samma sätt som aspirin; att alla har samma bindningsaffinitet till cyklooxygenas (COX)-1; och att alla har en identisk halveringstid. Författarna misstänker emellertid att bristen på bevis har påverkat de flesta kliniker att ta ett konservativt tillvägagångssätt, med betoning på patientsäkerhet med tanke på potentialen för perioperativ blödning om NSAID fortsätter. Denna policy kan leda till att smärtpatienter lämnas utan adekvat smärtkontroll före ett förfarande.,

historisk rekord

Willow bark har erkänts i århundraden för dess antipyretiska, antiinflammatoriska och analgetiska effekter.7,8 år 1838 renades den till salicylsyra, den första NSAID. Det användes tungt i inflammatoriska störningar, begränsat endast av dess dåliga gastrointestinala tolerans. År 1858 buffrades salicylsyra med natrium och acetylklorid, vilket skapade acetylsalicylsyra, vilket avsevärt förbättrade dess gastrointestinala tolerans., Det tillverkades dock inte kommersiellt i betydande mängder förrän Bayer-företaget producerade en stabilare form 1899 och marknadsfördes som acetylsalicylsyra.7,8 Aspirin blev snabbt den mest populära smärtstillande medel över hela världen, som vanligtvis används för ryggvärk, huvudvärk och artrit.8

verkningsmekanismer

Aspirin acetyl grupp ger receptorbindningsegenskaper unika bland alla NSAID eftersom det binder irreversibelt till Ser529 i trombocyter, vilket i slutändan påverkar COX-1.,9 till skillnad från nukleerade celler som uttrycks i kroppsvävnader, som kan återvinna och uttrycka nya COX-enzymer, när COX är irreversibelt bundet i blodplättar hämmar det trombocytaggregation och vasokonstriktion under hela sin livscykel (7-10 dagar).9 Aspirin hjärtskyddande effekt och ökad blödningsrisk är resultat av denna effekt och studier har visat att det är möjligt med doser så låga som 40 mg per dag.9

traditionella NSAID hämma COX enzym reversibelt, men kan konkurrera med acetylsalicylsyra för bindningsstället., Av denna anledning bör patienter som kräver aspirin för förebyggande av hjärt-kärlsjukdom rådas att ta det minst 30 minuter före icke-aspirin NSAID för att få de avsedda hjärtskyddande effekterna.Det finns mer än 6 distinkta kemiska klasser av NSAID med signifikanta skillnader i farmakologi, farmakokinetik och COX selektivitet, som alla bidrar till deras unika effekt-och säkerhetsprofil.,10,11

arakidonsyra hydrolyseras från fosfolipidbilagret av cellulära membran genom fosfolipaser och omvandlas till prostaglandiner via cyklooxygenas-enzymer.Det finns 2 huvudsakliga subtyper av cyklooxygenas enzym, COX-1 och COX-2. COX-1 uttrycks konstitutionellt i de flesta celler och är ansvarig för GI slemhinna skydd, renal homeostas, och hemodynamisk stabilitet.12-15 prostaglandiner som produceras av COX-1-enzymet metaboliseras vidare till tromboxan A2(TXA2) och prostacyklin I2 (PGI2), vilka produceras i lika stora mängder för att upprätthålla en balans.,9 i trombocyter ökar txa2 trombocytaggregation och vasokonstriktion.14,16 i vävnader och kärl hämmar PGI2 trombocytaggregation och trombosbildning.9,14

Till skillnad från COX-1 uttrycks COX-2 endast i hjärnan, njurarna, tjocktarmen och kärlen. Emellertid kan dess uttryck induceras av cytokiner vid inflammationsplatsen.12,13,11,17 COX-2 producerar PGI2 och PGE2, men inte TXA2, och tros vara den främsta förmedlaren av smärta och inflammation.11 PGE2 är det primära prostaglandin som produceras i närvaro av inflammation och har en intressant koncentrationsberoende effekt., Vid låga nivåer kommer PGE2 att gynna trombocytaggregation och vasokonstriktion, medan PGE2 vid höga nivåer hämmar trombocytaggregation och främjar vasodilation.9, 12, 14

bestämning av Blödningsrisker

eftersom COX-1-hämning direkt påverkar trombocytaggregationen, spelar graden av COX-1-hämning av ett NSAID en integrerad roll för att bestämma en patients blödningsrisk.9, 12

teoretiskt sett kommer NSAID med COX-2 större än COX-1-hämning att ha en ökad analgetisk fördel samtidigt som blödningsrisken minimeras., De NSAID som för närvarande marknadsförs varierar i graden av COX-1 till COX-2-hämning och selektivitet; och förtrogenhet med dessa egenskaper kan vara användbara för att bestämma blödningsrisken. I själva verket, eftersom celecoxib (Celebra) har en 11-timmars halveringstid, är det rimligt att börja behandlingen minst 55 timmar innan ett förfarande (5 halveringstider) för att nå steady state i förväg. Den slutliga förebyggande dosen kan ges med middag kvällen före ett planerat förfarande för att minska inflammation perioperativt.

COX-2-hämning bör undvikas hos patienter med känd kardiovaskulär risk., Två av de mest potenta COX-2-selektiva inhibitorerna, rofecoxib (Vioxx) och valdecoxib (Bextra) avlägsnades från marknaden för deras samband med en ökad risk för allvarliga och potentiellt dödliga kardiovaskulära trombotiska händelser.18 icke-acetylerade salicylater, såsom salsalat (Disalcid) och kolin magnesiumtrisalicylat (Trilisat), är livsdugliga alternativ. Nonacetylerade salicylater är prodrugs till salicylsyra; de hämmar minimalt COX-1, tros inte hämma njurblodflödet och påverkar inte trombocytfunktionen negativt.,19-22

farmakokinetik

i avsaknad av prospektiva randomiserade studier är farmakokinetiken för varje NSAID den mest tillförlitliga guiden för avbrytande före operation. I närvaro av reversibel / konkurrenskraftig bindning är farmakokinetiska parametrar som proteinbindning, steady state-koncentrationer och terminal halveringstid användbara verktyg för att förutsäga hur länge läkemedlet kvarstår i kroppen.23-25 Steady-state koncentration inträffar när graden av läkemedelsadministrering är lika med läkemedel elimination och uppnås efter 5 halveringstider.,23, 24 halveringstid är den tid som krävs för att minska en administrerad dos med 50% i plasma.23, 24 Terminal halveringstid är emellertid den tid som krävs för att plasmakoncentrationen ska minska med 50% efter det att steady state-koncentrationen har fastställts.Den terminala halveringstiden kan endast beräknas när minskningen av plasmakoncentrationen av läkemedlet är lika med minskningen av eliminationen av läkemedlet.25 ekvationen för terminal halveringstid tar hänsyn till läkemedlets distributionsvolym (Vd) och clearance från plasma (Figur 1).,25

ett läkemedels Vd är ett teoretiskt kvantitativt mått på total läkemedelskoncentration i plasma och vävnad.25 Det finns ett omvänt förhållande mellan Vd för ett läkemedel och dess förmåga att binda till plasmaprotein. NSAID är mer än 90% plasmaprotein bundet speciellt till albumin.26,27 Vd för NSAID är minimal eftersom den höga andelen proteinbindning minskar mängden tillgängligt obundet aktivt läkemedel i serum.26,27 det kräver cirka 5 terminering halveringstider för ett läkemedel som ska elimineras från plasma (Tabell 1).,23

praktiskt taget då verkar det mest logiskt för en kliniker att använda 5 termineringshalveringstider för att bestämma den bästa tiden för NSAID-avbrytande före operation eller ingrepp för att säkerställa fullständig eliminering från kroppen. Eftersom NSAID inte distribueras i stor utsträckning i plasma på grund av deras förmåga att starkt binda till albumin, är det vettigt att kliniker baserar utsättning av NSAID i stor utsträckning på halveringstid., Dessutom kan halveringstid och terminal halveringstid användas omväxlande under dessa omständigheter, med förbehållet att det inte är praktiskt hos patienter som har hypoalbuminemi. Beräkningar baserade på 5 halveringstider för ett NSAID är betydligt kortare än det allmänt rekommenderade förslaget om 7 till 10 dagar. Tabell 2, sidan 50, ger halveringstiden för tillgängliga NSAID och rekommendationer för avbrytande före operation, för att hjälpa förskrivare att fatta kliniska beslut.,

potentiella undantag från riktlinjer

trots förvirringen kring NSAID-avbrytande före operation som beskrivits tidigare ger vissa yrkesorganisationer vägledning i samförstånd med en farmakokinetisk metod med 5 halveringstider som standard.28-30 dessa riktlinjer förklarar dock inte skälen för att använda farmakokinetiska principer för att hjälpa till vid kliniskt beslutsfattande, eller ger en snabb resurs för enkel åtkomst till relevanta farmakokinetiska parametrar., I allmänhet, för att bestämma när man ska avbryta NSAID före operationen, rekommenderar vi beräkningar baserade på 5 halveringstider för NSAID, men det finns några potentiella undantag och enskilda patientfaktorer som kräver övervägande.

selektiva COX-2-hämmare är inte associerade med ökad blödningsrisk under perioperativperioden och dessa medel kan övervägas för smärtlindring hos patienter som inte löper ökad risk för tromboemboliska händelser. Data finns tillgängliga som tyder på att COX-2 selektiva hämmare är säkra i perioperativ miljö.,31-33 i en studie med Noveck et al, parecoxibnatrium, en injicerbar COX-2-specifik hämmare som endast godkänts i Europa, gavs tillsammans med heparin och jämfördes med enbart heparin. Studien visade en analgetisk effekt med kombinationen utan att öka risken för kirurgisk blödning jämfört med kontrollen.Även om de inte är märkta som COX-2-hämmare är både meloxikam (Mobic) och etodolak (Lodin) mer selektiva än celecoxib.,Meloxikams förhållande av COX-2 / COX-1-hämning är cirka 80:25 och det har inte visat sig ha signifikanta effekter på blodplättar eller ökad blödningsrisk.35-37 kortvarig användning av traditionella NSAID kan medföra mindre risk, vilket nyligen visats med intravenös ibuprofen, godkänd under 2009. IV ibuprofen visade perioperativ effekt med minimal risk i 3 fas 3 kliniska prövningar.,38-40 andra potentiellt användbara strategier för fortsatt NSAID-användning innefattar perioperativt att tillfälligt byta en patient till ett NSAID med en kort halveringstid för fortsatt antiinflammatorisk och analgetisk effekt närmare operationen. Icke-acetylerade NSAID, teoretiskt, kan vara ett ytterligare analgetiskt alternativ för patienter, men inga randomiserade eller fallkontrollerade studier har publicerats.19-22

individualisera Vård

för att individualisera terapi måste kliniker överväga en patients unika medicinska historia, inklusive sjukdomar som kan förändra farmakokinetiken och öka blödningsrisken., Kliniker bör undersöka denna information, i kombination med den inneboende blödningsrisken i samband med varje specifik typ av operation, innan de ger rekommendationer om avbrytande (Tabell 2).

nedsatt njur-eller leverfunktion kan påverka blödningsrisken, vilket kan göra det nödvändigt att avbryta NSAID på grund av effekter på de farmakokinetiska parametrarna, inklusive proteinbindning, distributionsvolym och clearance. Till exempel kan njursvikt och nefrotiskt syndrom negativt påverka en NSAID: s förmåga att binda till albumin.,26 detta resulterar i en ökad fraktion av obundet Läkemedel och ökad distributionsvolym, varav den senare orsakar ökade läkemedelskoncentrationer inom vävnad. I slutändan kan sjukdomstillstånd som påverkar njurfunktionen resultera i en ökad elimineringshalveringstid på grund av den ökade tid som krävs för att fullständigt metabolisera och utsöndra NSAID. Kronisk leverinsufficiens kan också resultera i antingen ökad eller minskad eliminationshalveringstid hänförlig till hypoalbuminemi, vars resultat kan vara minskat vävnadsupptag eller en ökning av fritt läkemedel för utsöndring.,Dessutom kan kronisk leverinsufficiens begränsa leverns förmåga att eliminera NSAID, vilket leder till minskad plasmaclearance och ökad eliminationshalveringstid.25

som kliniker har vi ett ansvar att ge individualiserad vård till våra patienter. En patients beroende av ett NSAID för fortsatt smärtkontroll och funktionsförmåga måste vägas mot sann NSAID-associerad blödningsrisk baserat på läkemedlets unika, Inte på gissningar., För att på lämpligt sätt balansera behoven hos specifika patienter med risk för blödning kräver en förståelse av NSAID farmakologi, farmakokinetik och COX selektivitet, och viktigast av allt är det ett beslut som bör vara vetenskapligt baserade. En förbättrad förståelse av dessa parametrar motiverar rekommendationen för avbrytande av ett NSAID vid 5 halveringstider före operationen, eftersom NSAID-bindningen, som beskrivs här, till skillnad från aspirin, är reversibel.,

sammanfattning

Datum för avbrytande av NSAID baseras ofta på hearsay eller konservativa uppskattningar utan vetenskapligt stöd eller evidensbaserade riktlinjer. Fram till dess att uppgifter finns tillgängliga prospektivt bör dessa beslut baseras på vad vi vet., Därför bör kliniker överväga att avbryta NSAID baserat på farmakokinetik, COX selektivitet, komorbid njur-eller leverdysfunktion, smärtnivå och tolerabilitet, Total blödningsrisk i samband med specifika operationer eller procedurtyper och övergripande påverkan på patientens välbefinnande under perioperativ tidspan.

1. CDC/NCHS National Hospital Discharge-Undersökningen 2010. Tillgänglig från: http://www.cdc.gov/nchs/data/nhds/4procedures/2010pro4_numberprocedureage.pdf. Nås 1 Oktober 2013.
2. stava nr. Stoppa och starta om mediciner under perioperativperioden. Med Clin North Am. 2001;85(5):1117-1128.,
3. Nationella Läkemedels-Rådet. Avsnitt II: bedömning av smärta. Tillgänglig från: http://www.americanpainsociety.org/uploads/pdfs/npc/section_2.pdf. Nås Oktober 7, 2013.
4. Veteraner och hälsoskyddsnämnden. Smärta som 5th Vital Sign Toolkit 2000. Tillgänglig från: http://www.va.gov/painmanagement/docs/toolkit.pdf. Nås Oktober 7, 2013.
5. rationell användning av NSAID: en Folkhälsokoalition. Information om ett viktigt folkhälsoinitiativ 2012. Tillgänglig från: http://www.nsaidalliance.com/downloads/NSAID-Alliance-HCP-Brochure-Web.pdf. Nås September 23, 2013.
6. Howe CR, Gardner GC, Kadel NJ., Perioperativ medicinsk hantering för patienten med reumatoid artrit. J Am Acad Orthop Surg. 2006;14(9):544-551.
7. Wick JY. Acetylsalicylsyra. En historia, En kärlekshistoria. Konsultera Pharm. 2012;27(5):322-329.
8. Ugurlucan m, Caglar i, Caglar F, et al. Aspirin: ur ett historiskt perspektiv. Senaste Pat Cardiovasc Läkemedel Upptäckt. 2012;7(1):71-76.
9. Schafer AI. Effekter av icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel på trombocytfunktionen och systemisk hemostas. J Clin Pharmacol. 1995;35:209-219.
10. Furst de. Finns det skillnader mellan icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel?, Jämföra acetylerade salicylater, icke-acetylerade salicylater och icke-acetylerade icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel. Artrit Rheum. 1994;37(1):1-9.
11. Mitchell JA, Larkin s, Williams tj. Cyklooxygenas-2: reglering och relevans vid inflammation. Biochem Pharmacol. 1995;50(10):1535-1542.
12. Brock TG, McNish RW, Peters-Golden M. arakidonsyra metaboliseras företrädesvis av cyklooxygenas-2 till prostacyklin och prostaglandin E2. J Biol Chem. 1999;274(17):11660-11666.
13. Catella-Lawson F, McAdam B, Morrison BW, et al., Effekter av specifik hämning av cyklooxygenas – 2 på natriumbalans, hemodynamik och vasoaktiva eikosanoider. J Pharmacol Exp Ther. 1999;289(2):735-741.
14. Graff J, Skarke C, Kinkhardt U, et al. Effekter av selektiv COX-2-hämning på prostanoider och trombocytfysiologi hos unga friska frivilliga. J Tromb Hemost. 2007;5:2376-2385.
15. Cryer B, Feldman M. Cyclooxygenas-1 och cyclooxygenas-2 selektivitet av allmänt använda icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel. Är J Med. 1998;104(5):413-421.
16. Cheng Y, Austin ’ S, Rocca B, et al., Roll prostacyklin i det kardiovaskulära svaret på tromboxan A2. Vetenskap. 2002;296(5567):539–541.
17. Harris RC, McKenna JA, Akai Y, Jacobson HR, Dubois RN, Breyer MD. Cyklooxygenas-2 är associerat med macula densa av råtta njure och ökar med salt begränsning. J Clin Investera. 1994;94(6):2504-2510.
18. Celecoxib. I: Lexi-droger online . Hudson (OH): Lexicomp, Inc.; 2013 [uppdaterad 10 juli 2013}. Tillgänglig från: http://online.lexi.com. Prenumeration krävs för att visa.
19. Danesh BJ, McLaren M, Russell RI, Lowe GD, Forbes CD., Jämförelse av effekten av aspirin och kolin magnesiumtrisalicylat på tromboxan biosyntes hos humana blodplättar: Roll acetyldelen. Hemostas. 1989;19(3):169-173.
20. Danesh BJ, McLaren M, Russell RI, Lowe GD, Forbes CD. Hämmar icke-acetylerat salicylat tromboxan biosyntes hos humana blodplättar? Scot Med J. 1988;33(4):315-316.
21. Danesh BJ, Saniabadi AR, Russell RI, Lowe GD. Terapeutisk potential av kolin magnesiumtrisalicylat som ett alternativ till aspirin för patienter med blödningstendenser. Scot Med J. 1987;32(6):167-168.,
22. Scheiman JM, Elta GH. Gastroduodenal slemhinneskada med salsalat kontra aspirin: resultat av experimentella modeller och endoskopiska studier på människor. Semin Artrit Rheum. 1990;20(2):121-127.
23. Bauer L, författare. Tillämpad klinisk farmakokinetik, 2: a upplagan. New York (ny): McGraw-Hill Companies, Inc.; 2008. Tillgänglig från: http://www.accesspharmacy.com. Prenumeration krävs för att visa. Nås September 10, 2013.
24. Spruill WJ, Wade VI, författare. Begrepp i klinisk farmakokinetik. Bethesda, Md:ASHP;2008.
25. Toutain PL, Bousquet-Mélou A., Halveringstid i plasma. J Vet Pharmacol Ther. 2004:27(6):427-439.
26. Lin JH, Cocchetto DM, Duggan DE. Proteinbindning som en primär determinant av de kliniska farmakokinetiska egenskaperna hos icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel. Clin Farmakokinetik. 1987;12(6):402-432.
27. Verbeeck RK, Blackburn JL, Loewen GR. Klinisk farmakokinetik för icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel. Clin Farmakokinetik. 1983;8(4):297-331.
28. University of Washington Medical Center (UWMC). Antikoagulationsriktlinjer för Neuraxiella procedurer 2011. Finns på: http://vte.son.washington.edu/docs/VTE_neuraxial_pathway.pdf., Nås September 15, 2013.
29. Horlocker TT, Wedel DJ, Rowlingson JC, et al. Regional anestesi hos patienten som får antitrombotisk eller trombolytisk terapi: American Society of Regional anestesi och smärtmedicin evidensbaserade riktlinjer (tredje upplagan). Reg Anesth Smärta Med. 2010;35(1):64-101.
30. Douketis JD, Spyropoulos AC, Spencer FA, et al. Perioperativ hantering av antitrombotisk terapi: antitrombotisk terapi och förebyggande av trombos, 9: e ed: American College of Chest Physicians evidensbaserade riktlinjer för klinisk praxis. Kista., 2012;141(2 Suppl):e326S-e3250S.
31. Xu LL, Shen JJ, Zhou HY. Effekter av parecoxibnatrium preemptiv analgesi på perioperativt cytokinsvar och stressreaktioner hos patienter som genomgår oftalmologikirurgi. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2010;90(27):1893-1896.
32. Viscusi ER, Frenkl TL, Hartrick CT, et al. Perioperativ användning av etoricoxib minskar smärta och opioida biverkningar efter total abdominal hysterektomi: en dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad fas III-studie. Curr Med Res Opin. 2012;28(8):1323-1335.
33. Huang YM, Wang CM, Wang CT, et al., Perioperative celecoxib administration for pain management after total knee arthroplasty-a randomized, controlled study. BMC Musculoskelet Disord. 2008;9:77.
34. Noveck RJ, Hubbard RC. Parecoxib sodium, an injectable COX-2-specific inhibitor, does not affect unfractionated heparin-regulated blood coagulation parameters. J Clin Pharmacol. 2004;44(5):474-480.
35. Warner TD, Giuliano F, Vojnovic I, Bukasa A, Mitchell JA, Vane JR., Icke-steroida läkemedel selektiviteter för cyklooxygenas-1 snarare än cyklooxygenas-2 är associerade med Human gastrointestinal toxicitet: en fullständig in vitro-analys. Proc Natl Acad Sci. 1999;96(13):7563-7568.
36. Van Ryn J, Kink-Eiband M, Kuritsch jag, et al. Meloxikam påverkar inte antiplatelet effekten av aspirin hos friska manliga och kvinnliga volontärer. J Clin Pharmacol. 2004;44(7):777-784.
37. Del Tacca m, Colucci R, Fornai R, Blandizzi C. Effekt och tolerans av meloxikam, ett COX-2 preferentiellt icke-steroidalt antiinflammatoriskt läkemedel. Clin Drog Investera. 2002;22(12):799-818.,
38. Southworth s, Peters J, Rock A, Pavliv L. en multicenter, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie av intravenös Ibuprofen 400 och 800 mg var 6: e timme vid hantering av postoperativ smärta. Clin Ther. 2011;31(9):1922-1935.
39. Singla N, Rock A, Pavliv L. en multi-center, randomiserad, dubbelblind placebokontrollerad studie av intravenös ibuprofen (IV-ibuprofen) för behandling av smärta hos postoperativa ortopediska vuxna patienter. Smärtstillande. 2010;11(8):1284-1293.
40. Kroll P, Ängar L, Rock, Pavliv L., En multicenter, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie av intravenös ibuprofen (i. v.-ibuprofen) i hanteringen av postoperativ smärta efter bukhysterektomi. Smärta Pract. 2011;11(1):23-32.
41. Hertel J. rollen av icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel vid behandling av akuta mjukvävnadsskador. J Athl Tåg. 1997; 32(4):350-358.
42. Droger@FDA. Finns på: http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/. Nås September 10, 2013.
43. NIH. DailyMed. Tillgänglig från: http://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/about.cfm?CFID=32169879&CFTOKEN=3888d9014d4cba6c-6577A916-0C24-9241-CB0C377F85661E6F&jsessionid=8430d6c676f346cb579b7b744b3565162111. Nås September 10, 2013.
44. Connelly CS, Panush RS., Bör icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel stoppas före elektiv kirurgi? Arch Praktikant Med. 1991; 151(10):1963-1966.
45. Robinson CM, Christie J, Malcom-Smith N. icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel, perioperativ blodförlust och transfusionskrav vid elektiv höftartroplastik. J Artroplastik. 1993;8(6):607-610.