手順の前にNSAID療法を中止するための実用的なアプローチ

2010年には、米国で行われた51.4万人の入院患者の手順の合計がありました。1慢性の薬物の周術期管理はヘルスケア提供者のための重要な考察です。2これを適切に評価するすべての重要な標識などの痛み、相談、患者ます。,3,4

選択科目の外科かinterventionalプロシージャを経ている多くの候補者のために、非ステロイドの炎症抑制薬剤(NSAIDs)は多数の慢性および激しい苦痛シンドロームのための最も一般的な薬物間にあります。 例えば、2012年には、Nsaidのための98万の処方箋が米国で満たされました。 さらに、23万人のアメリカ人は、毎日店頭Nsaidを使用して報告しました。,5

手術または介入手順の前にNsaidを中止する指令は、日常の機能を維持し、安らかな睡眠を得、快適さを維持するためにこれらの薬に頼っている慢性6本レビュ

推奨事項は異なります

周術期におけるNSAIDの使用による出血リスクの増加はよく知られています。, 但し、外科前のNsaidの中断のための適切なタイミングに関する臨床医の推薦は独特なNSAIDの半減期および薬理学に特定の科学的証拠に時代遅れ、欠けているかもしれません。 この分野では最小限の臨床試験が利用可能であり、臨床経験に基づいて決定を下すことができ、患者に矛盾した勧告をもたらす。

フィフティーン臨床医は、手術または介入前にNSAID中止に関する方針を確認するために、著者が全国の疼痛開業医に送った非公式の電子メール調査に答, 回答者は、麻酔学、疼痛管理、脳神経外科、薬局など、さまざまな医療専門分野を代表していました。 驚くことではないが、Nsaidを中止するのに最適な時期についての回答は、処置日の0-10日前に14％が0日を推奨し、14％が3日を推奨し、29％が7日を推奨し、43％が5日で中止を推奨している。

なぜ開業医は定期的に外科的処置の前にNSAIDの使用を5から10日中止することを推薦するか。, おそらくこれは、すべてのNsaidがアスピリンと同様に血小板に影響を及ぼすという誤解に誤って基づいている;すべてがシクロオキシゲナーゼ(COX)-1に同じ結合親和性を持っていること;そしてすべてが同一の半減期を持っていること。 しかし、著者らは、エビデンスの欠如が、Nsaidが継続される場合の周術期出血の可能性を考慮した患者の安全性を強調して、ほとんどの臨床医に保守的なアプローチを取るように影響していると考えている。 この方針が痛患者さんが適切な疼痛管理を前きます。,

歴史的記録

柳の樹皮は、その解熱、anti症、および鎮痛効果のために何世紀にもわたって認識されてきました。7月8日（1838年）、最初のNSAIDであるサリチル酸に精製された。 それは炎症性疾患において頻繁に使用され、その貧弱な胃腸耐容性によってのみ制限された。 1858年、サリチル酸はナトリウムと塩化アセチルで緩衝され、アセチルサリチル酸が生成され、胃腸の忍容性が著しく改善された。, しかし、より安定した形態が1899年にバイエル社によって製造され、アスピリンとして販売されるまで、かなりの量で商業的に製造されなかった。7,8アスピリンはすぐに腰痛、頭痛および関節炎のために一般的な最も普及した鎮痛剤に世界的に、なりました。8

作用機序

アスピリンのアセチル基は、血小板のSer529に不可逆的に結合し、最終的にCOX-1に影響を与えるため、すべてのNsaid間でユニークな受容体結,9新しいCOX酵素をリサイクルして発現することができる体組織に発現する有核細胞とは異なり、COXが血小板に不可逆的に結合すると、血小板凝集および血管収縮をライフサイクル全体（7-10日）にわたって阻害する。9アスピリンの心臓保護効果と出血リスクの増加は、この効果の結果であり、研究は、一日あたり40mgと低い用量で達成可能であることを示している。9

伝統的なNSAIDsはcox酵素を可逆的に阻害するが、結合部位についてアスピリンと競合する可能性がある。, 従って、心cardiovascular環器疾患の防止のためにアスピリンを要求する患者は意図されていたcardioprotective効果を受け取るために非アスピリンNSAIDs前にそれを少なくとも30分取るように助言されるべきです。9薬理学、薬物動態、およびCOX選択性に大きな違いを持つNsaidの6つ以上の異なる化学クラスがあり、そのすべてがそのユニークな有効性および安全性プロファイルに貢献している。,10,11

アラキドン酸は、ホスホリパーゼによって細胞膜のリン脂質二重層から加水分解され、シクロオキシゲナーゼ酵素を介してプロスタグランジンに変換される。9シクロオキシゲナーゼ酵素には2つの主要なサブタイプがあり、COX-1とCOX-2がある。 COX-1はほとんどの細胞において恒常的に発現され、GI粘膜保護、腎恒常性、および血行力学的安定性に関与している。12-15COX-1酵素によって生成されたプロスタグランジンは、さらにトロンボキサンA2(TXA2)とプロスタサイクリンI2(PGI2)に代謝され、バランスを維持するために等量で産生される。,9血小板では、TXA2は血小板凝集および血管収縮を増加させる。14,16組織および血管において、PGI2は血小板凝集および血栓症の形成を阻害する。9,14

COX-1とは異なり、COX-2は脳、腎臓、結腸、および血管においてのみ発現する。 しかしながら、その発現は、炎症部位のサイトカインによって誘導され得る。12,13,11,17COX-2はPGI2およびPGE2を産生するが、TXA2は産生せず、痛みおよび炎症の主要なメディエーターであると考えられている。11PGE2は、炎症の存在下で産生される一次プロスタグランジンであり、興味深い濃度依存効果を有する。, 低レベルでは、PGE2は血小板凝集および血管収縮を支持するが、高レベルではPGE2は血小板凝集を阻害し、血管拡張を促進する。9,12,14

出血リスクの決定

COX-1阻害は血小板凝集に直接影響するため、NSAIDによるCOX-1阻害の程度は、患者の出血リスクを決定する上で不可欠な部9,12

理論的には、COX-2がCOX-1阻害よりも大きいNsaidは、出血リスクを最小限に抑えながら鎮痛効果を高めることができる。, 現在市販されているNSAIDsは、COX-1からCOX-2の阻害および選択性の程度が異なり、これらの特性に精通していることは出血リスクを決定するのに有用であり得る。 実際、セレコキシブ（セレブレックス）は11時間の半減期を有するので、少なくとも55時間前に定常状態に達するために治療を開始することが合理的である（5半減期）。 最終的な先制投与量は、周術期に炎症を軽減するために、予定された処置の前に夕方に夕食と共に与えることができた。

cox-2阻害は、心血管リスクが知られている患者では避けるべきである。, 最も強力なCOX-2選択的阻害剤、ロフェコキシブ（Vioxx）とバルデコキシブ（Bextra）の二つは、深刻かつ潜在的に致命的な心血管血栓イベントのリスクの増加との関連サルサラート（Disalcid）やトリサリチル酸コリンマグネシウム（Trisalicylate）などの18の非アセチル化サリチル酸塩は、実行可能な選択肢である。 非アセチル化サリチル酸はサリチル酸へのプロドラッグであり、COX-1を最小限に阻害し、腎血流を阻害せず、血小板機能に悪影響を及ぼさないと考えられている。,19-22

薬物動態

前向き無作為化試験がない場合、各NSAIDの薬物動態は手術前の中止のための最も信頼できるガイドである。 可逆的/競合的結合の存在下では、タンパク質結合、定常状態の濃度、および末端半減期などの薬物動態パラメータは、薬物が体内にどのくらい残っているかを予測するための有用なツールである。23-25定常状態の集中は薬剤の管理の率が薬剤の除去に等しく、5つの半減期の後で達成されると起こります。,23,24半減期は、血漿中の投与用量を50％減少させるのに必要な時間である。しかしながら、23,24末端半減期は、定常状態の濃度が確立された後に血漿濃度が50％減少するのに必要な時間である。25ターミナル半減期は薬剤血しょう集中の減少が薬剤の除去のそれに等しいときだけ計算することができます。25末端半減期の式は、薬物の分布容積Vdと血漿からのクリアランスを考慮しています図1。,25

薬物のVdは、血漿および組織中の全薬物濃度の理論的定量的尺度である。25薬物のVdと血漿タンパク質に結合する能力との間には逆の関係がある。 NSAIDsはアルブミンに特に区切られる90%の血しょう蛋白質より大きいです。26,27NSAIDsのVdは蛋白質の結合の高いパーセントが血清の利用できる非結合で活動的な薬剤の量を減らすので最低です。26,27これは、薬物が血漿から排除されるために約5終了半減期を必要とする（表1）。,23

実際には、臨床医が5つの終了半減期を使用して、手術または介入前にNSAIDの中止に最適な時間を決定し、身体からの完全な排除を保証することが最も理にかなっているようである。 Nsaidはアルブミンに強く結合する能力のために血漿中に広く分布していないので、臨床医はNSAIDの中止を半減期に大きく基づかせるべきであることは理にかなっている。, さらに、半減期およびターミナル半減期はそれがhypoalbuminemiaがある患者で実用的ではないという警告とのこのような状況下で交換可能に使用できます。 NSAIDの5つの半減期に基づく計算は7から10日の一般に推薦された提案よりかなり短いです。 表2、50ページは、処方者が臨床的決定を下すのを助けるために、利用可能なNsaidの半減期および手術前の中止の推奨事項を提供している。,

ガイドラインへの潜在的な例外

前に概説された手術前のNSAIDの中止を取り巻く混乱にもかかわらず、いくつかの専門組織は、標準として5半減期を用いた薬物動態学的アプローチと一致してガイダンスを提供する。28-30しかし、これらのガイドラインは、臨床的意思決定を支援するために薬物動態学的原則を使用する理由を説明したり、関連する薬物動態学的パラメータに容易にアクセスするための迅速なリソースを提供したりしない。, 一般に、手術前にNSAIDを中止する時期を決定するために、NSAIDの5つの半減期に基づく計算を推奨しますが、考慮が必要ないくつかの潜在的な例外と個々の患

COX-2選択的阻害剤は、周術期設定における出血リスクの増加と関連しておらず、これらの薬剤は、血栓塞栓事象のリスクが高くない患者の疼痛制御 COX-2選択的阻害剤が周術期の設定で安全であることを示唆するデータが利用可能である。,31-33Noveckらによる研究では、ヨーロッパでのみ承認された注射可能なCOX-2特異的阻害剤であるparecoxib sodiumをヘパリンと共に投与し、ヘパリン単独と比較した。 この研究は、対照と比較して外科的出血リスクを増加させることなく、組み合わせによる鎮痛効果を示した。34

COX-2阻害剤として標識されていないが、メロキシカム（Mobic）とエトドラク（ロジン）の両方がセレコキシブよりもCOX-2選択的である。,35MeloxicamのCOX-2/COX-1阻止の比率はおよそ80:25であり、血小板に対する重要な効果か高められた出血の危険をもたらすことを見つけられませんでした。従来のNSAIDsの35-37短期使用は2009年に承認される静脈内のイブプロフェンと最近示されているようにより少ない危険を、示すかもしれません。 IVイブプロフェンは、3相3臨床試験で最小限のリスクで周術期の有効性を示した。,38-40nsaidの継続的な使用のための他の可能性としては有用な作戦はperioperatively外科に近い継続的だった炎症抑制および鎮痛性の効果のための短い半減期のNSAIDに患者を一時的に転換することを含んでいます。 非アセチル化Nsaidは、理論的には、患者のための追加の鎮痛オプションであってもよいが、無作為化または症例対照研究は公表されていない。19-22

個別化ケア

治療を個別化するためには、臨床医は、薬物動態を変化させ、出血リスクを増加させる可能性のある疾患を含む、患者のユニークな病歴を考慮しなければならない。, 臨床医は、中止に関する推奨を行う前に、この情報と、それぞれの特定のタイプの手術に関連する固有の出血リスクを組み合わせて調べるべきである（表2）。

腎機能障害または肝機能障害は出血リスクに影響を及ぼし、タンパク質の結合、分布量、およびクリアランスを含む薬物動態パラメーターに対する影響のためにNSAIDの中止を必要とする可能性がある。 例えば、腎不全およびネフローゼ症候群は、ＮＳＡＩＤがアルブミンに結合する能力に悪影響を及ぼす可能性がある。,26これにより、非結合薬物の割合が増加し、分布量が増加し、そのうち後者は組織内の薬物濃度の増加を引き起こす。 最終的に、腎機能に影響を及ぼす疾患状態は、ＮＳＡＩＤを完全に代謝および排泄するのに必要な時間の増加により、除去半減期の増加をもたらし得る。 慢性肝不全はまた、低アルブミン血症に起因する除去半減期の増加または減少のいずれかをもたらし得、その結果、組織取り込みの減少または排せつのための遊離薬物の増加である可能性がある。,26さらに、慢性の肝不全は減らされた血しょう整理および除去の半減期を高めることに終ってNSAIDを除去するレバーの機能を限るかもしれません。25

臨床医として、私たちは患者に個別化されたケアを提供する責任があります。 継続的な疼痛制御および機能能力に対するNSAIDへの患者の依存は、推測ではなく、薬物の一意性に基づいて真のNSAID関連の出血リスクと比較して秤量されなければならない。, 出血のリスクを有する特定の患者のニーズを適切にバランスさせるためには、NSAID薬理学、薬物動態、およびCOX選択性の理解が必要であり、最も重要なことは、科学的に基づくべき決定である。 これらの変数の改善された理解はアスピリンとは違ってここに輪郭を描かれるように、NSAIDの結合がリバーシブルであるので外科前の5つの半減期でNSAIDの中止のための推薦を正当化します。,

概要

Nsaidの中止日は、科学的支援または証拠に基づくガイドラインなしに、伝聞または保守的な見積もりに基づいていることが多い。 データが将来的に利用可能になるまで、これらの決定は私たちが知っていることに基づいて行う必要があります。, したがって、臨床医は、薬物動態、COX選択性、併存病的腎または肝機能障害、疼痛レベルおよび忍容性、特定の手術または手技タイプに関連する全体的な出血リスク、および周術期の間の患者の幸福への全体的な影響に基づいてNsaidを中止することを検討すべきである。

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