En Praktisk Tilgang til Ophørende NSAID-Behandling Forud for en Procedure,

I 2010 var der i alt 51,4 mio døgnbehandling procedurer udføres i Usa.1 den perioperative håndtering af kroniske medicin er en vigtig overvejelse for sundhedsudbydere.2 Dette indebærer tilstrækkelig evaluering af alle vitale tegn, inklusive smerter, og rådgivning af patienten i overensstemmelse hermed.,3,4

for mange kandidater, der gennemgår elektiv kirurgi eller interventionsprocedurer, er ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID ‘ er) blandt de mest almindeligt anvendte medicin til en lang række kroniske og akutte smertesyndromer. I 2012 blev for eksempel 98 millioner recepter for NSAID ‘ er udfyldt i USA. Derudover rapporterede 23 millioner amerikanere at bruge over-the-counter NSAID ‘ er dagligt.,5

Et direktiv, til at ophøre med Nsaid forud for operation eller interventionsindgreb er en alvorlig bekymring, der ofte skaber en betydelig angst for kroniske smerte patienter, der ellers er afhængige af disse medikamenter for at bevare den daglige funktion, opnå en rolig søvn, og opretholde komfort.6 denne gennemgang vil diskutere de historiske risici i forbindelse med NSAID-brug, passende timing for at stoppe NSAID ‘ er og andre praktiske retningslinjer.

anbefalingerne varierer

øget blødningsrisiko ved brug af NSAID i den perioperative periode er velkendt., Klinikernes anbefalinger vedrørende passende tidspunkt for seponering af NSAID ‘ er inden operationen kan dog være forældede og blottet for videnskabelig dokumentation, der er specifik for unikke NSAID-halveringstider og farmakologi. Minimale kliniske undersøgelser er tilgængelige på dette område, hvilket tvinger praktikere til at basere deres beslutninger på klinisk erfaring, hvilket resulterer i inkonsekvente anbefalinger til patienter.femten klinikere reagerede på en uformel e-mail-undersøgelse, som forfatterne sendte til smertepraktikere landsdækkende for at fastslå deres politik for NSAID-seponering inden operation eller intervention., Respondenterne repræsenterede en række medicinske specialiteter, herunder anæstesiologi, smertebehandling, neurokirurgi og apotek. Ikke overraskende, deres svar om det bedste tidspunkt at afbryde Nsaid varieret mellem 0 til 10 dage forud for procedure dato, med 14% anbefale 0 dage, 14% anbefale 3 dage, 29% anbefale 7 dage, og de fleste (43%) af de respondenter, der anbefaler seponering på 5 dage.

hvorfor anbefaler praktiserende læger rutinemæssigt at afbryde NSAID-brug 5 til 10 dage før en kirurgisk procedure?, Måske dette er fejlagtigt baseret på den misforståelse, at alle Nsaid-præparater påvirker blodpladerne på samme måde som aspirin; at alle har det samme bindende affinitet til cyclooxygenase (COX)-1; og at alle har et identisk half-life. Forfatterne har imidlertid mistanke om, at manglen på bevis har påvirket de fleste klinikere til at tage en konservativ tilgang, idet de understreger patientsikkerhed i betragtning af potentialet for perioperativ blødning, hvis NSAID ‘ er fortsættes. Denne politik kan føre til smerte patienter bliver efterladt uden tilstrækkelig smerte kontrol forud for en procedure.,

historisk rekord

pilbark er blevet anerkendt i århundreder for dets antipyretiske, antiinflammatoriske og analgetiske virkninger.7,8 i 1838 blev det renset til salicylsyre, det første NSAID. Det blev stærkt anvendt i inflammatoriske lidelser, kun begrænset af dets dårlige gastrointestinale tolerabilitet. I 1858 blev salicylsyre bufret med natrium og acetylchlorid, hvilket skabte acetylsalicylsyre, hvilket signifikant forbedrede dets gastrointestinale tolerabilitet., Det blev imidlertid ikke produceret kommercielt i betydelige mængder, før en mere stabil form blev produceret i 1899 af Bayer-selskabet og markedsført som Aspirin.7,8 Aspirin blev hurtigt den mest populære smertestillende over hele verden, der ofte bruges til rygsmerter, hovedpine og gigt.8

virkningsmekanismer

Aspirin er acetyl-gruppen tillægger receptor bindende egenskaber enestående blandt alle Nsaid-præparater, fordi det binder sig irreversibelt til Ser529 i antallet af blodplader, hvilket i sidste ende påvirker COX-1.,9 i Modsætning til kerneholdige celler, der er udtrykt i kroppens væv, som kan genanvende og udtrykke nye COX-enzymer, når COX er uigenkaldeligt bundet i antallet af blodplader det hæmmer trombocytaggregation og vasokonstriktion for hele deres livscyklus (7-10 dage).9 Aspirins hjertebeskyttende virkning og øget blødningsrisiko er resultater af denne effekt, og undersøgelser har vist, at det kan opnås med doser så lave som 40 mg pr.9

traditionelle NSAID ‘ er hæmmer reversibelt co. – en .ym, men kan konkurrere med aspirin om bindingsstedet., Af denne grund bør patienter, der kræver aspirin til forebyggelse af hjerte – kar-sygdomme, rådes til at tage det mindst 30 minutter før ikke-aspirin NSAID ‘ er for at modtage de tilsigtede hjertebeskyttende virkninger.9 Der er mere end 6 forskellige kemiske klasser af NSAID ‘ er med signifikante forskelle i farmakologi, farmakokinetik og co. – selektivitet, som alle bidrager til deres unikke effektivitet og sikkerhedsprofil.,10,11

Arachidonsyre er hydrolyseret fra phospholipid bilayer af cellulære membraner af phospholipases og omdannes til prostaglandiner via cyclooxygenase enzymer.9 Der er 2 store undertyper af cyclooxygenase enzymer, COX-1 og COX-2. CO. – 1 er konstitutivt udtrykt i de fleste celler og er ansvarlig for GI slimhinde beskyttelse, renal homeostase, og hæmodynamisk stabilitet.12-15 Prostaglandiner, der produceres af COX-1 enzym, der er metaboliseres yderligere til thromboxane A2(TXA2), og prostacyclin I2 (PGI2), som er produceret i lige store mængder for at opretholde en balance.,9 Hos blodplader øger T .a2 blodpladeaggregering og vasokonstriktion.14,16 i væv og blodkar hæmmer pgi2 blodpladeaggregering og trombosedannelse.9,14

i modsætning til CO.-1 udtrykkes CO.-2 kun i hjernen, nyrerne, tyktarmen og karrene. Imidlertid kan dets ekspression induceres af cytokiner på stedet for betændelse.12,13,11,17 COX-2 producerer PGI2 og PGE2, men ikke TXA2, og menes at være den primære formidler af smerter og inflammation.11 PGE2 er det primære prostaglandin produceret i nærvær af inflammation og har en interessant koncentrationsafhængig effekt., Ved lave niveauer vil PGE2 favorisere blodpladeaggregering og vasokonstriktion, mens PGE2 ved høje niveauer hæmmer blodpladeaggregering og fremmer vasodilation.9,12,14

Bestemmelse Blødning Risici

Fordi COX-1 hæmning direkte påvirker trombocytaggregation, graden af COX-1 hæmning af et NSAID spiller en integrerende rolle i fastlæggelsen af en patients risiko for blødning.9,12

teoretisk set vil NSAID ‘ er med CO.-2 større end Co.-1-hæmning have en øget smertestillende fordel, samtidig med at blødningsrisikoen minimeres., De aktuelt markedsførte NSAID ‘ er varierer i deres grad af CO.-1 til CO.-2-hæmning og selektivitet; og kendskab til disse egenskaber kan være nyttigt til at bestemme blødningsrisiko. I virkeligheden, da celecoxib (Celebrex) har en 11-timers halveringstid, er det rimeligt at begynde behandlingen mindst 55 timer før en procedure (5 halveringstider) for at nå steady-state i forvejen. Den endelige forebyggende dosis kunne gives med middag aftenen før en planlagt procedure for at reducere inflammation perioperativt.

CO.-2-hæmning bør undgås hos patienter med kendt kardiovaskulær risiko., To af de mest potente COX-2-selektive hæmmere, rofecoxib (Vioxx) og valdecoxib (Bextra) blev fjernet fra markedet efter deres association med en øget risiko for alvorlige og potentielt dødelige hjerte-kar-tromboser.18 Nonacetylerede salicylater, såsom salsalat (Disalcid) og cholinmagnesiumtrisalicylat (Trilisat), er levedygtige alternativer. Nonacetylerede salicylater er prodrugs til salicylsyre; de hæmmer minimalt CO. – 1, menes ikke at hæmme renal blodgennemstrømning og påvirker ikke blodpladefunktionen negativt.,19-22

farmakokinetik

i fravær af potentielle randomiserede forsøg er farmakokinetikken for hvert NSAID den mest pålidelige vejledning til seponering inden operationen. I nærvær af reversibel/konkurrencedygtig binding er farmakokinetiske parametre såsom proteinbinding, steady-state koncentrationer og terminal halveringstid nyttige værktøjer til at forudsige, hvor længe lægemidlet forbliver i kroppen.23-25 Steady-state koncentration opstår, når hastigheden af lægemiddeladministration er lig med lægemiddeleliminering og opnås efter 5 halveringstider.,23,24 halveringstid er den tid, der kræves for at reducere en administreret dosis med 50% i plasmaet.Den terminale halveringstid på 23,24 er imidlertid den tid, der kræves for, at plasmakoncentrationen falder med 50%, efter at steady state-koncentrationen er blevet fastslået.25 Terminal halveringstid kan kun beregnes, når faldet i lægemiddelplasmakoncentration er lig med medikamenteliminering.25 ligningen for terminal halveringstid tager højde for lægemidlets fordelingsvolumen (Vd) og clearance fra plasmaet (Figur 1).,25

et lægemiddels Vd er et teoretisk kvantitativt mål for total lægemiddelkoncentration i plasma og væv.25 Der er et omvendt forhold mellem Vd af et lægemiddel og dets evne til at binde til plasmaprotein. NSAID ‘ er er mere end 90% plasmaprotein bundet især til albumin.26,27 Vd af NSAID ‘ er er minimal, fordi den høje procentdel af proteinbinding reducerer mængden af tilgængeligt ubundet aktivt lægemiddel i serum.26,27 det kræver cirka 5 termineringshalveringstid for et lægemiddel, der skal fjernes fra plasmaet (tabel 1).,23

Praktisk set forekommer det mest logisk for en kliniker at bruge 5 termineringshalveringstid for at bestemme det bedste tidspunkt for NSAID-seponering inden operation eller intervention for at sikre fuldstændig eliminering fra kroppen. Da NSAID ‘ er ikke er bredt fordelt i plasma på grund af deres evne til stærkt at binde til albumin, er det fornuftigt, at klinikere bør basere NSAID-seponering i stor del på halveringstid., Desuden kunne halveringstid og terminal halveringstid bruges om hverandre under disse omstændigheder med det advarsel, at det ikke er praktisk hos patienter, der har hypoalbuminæmi. Beregninger baseret på 5 halveringstider for et NSAID er signifikant kortere end det generelt anbefalede forslag på 7 til 10 dage. Tabel 2, side 50, giver halveringstiden for tilgængelige NSAID ‘ er og anbefalinger til seponering inden operationen, for at hjælpe ordinerende læger med at tage kliniske beslutninger.,

potentielle undtagelser fra retningslinjer

På trods af forvirringen omkring NSAID-seponering inden operationen, der er beskrevet tidligere, giver nogle professionelle organisationer vejledning i overensstemmelse med en farmakokinetisk tilgang ved hjælp af 5 halveringstider som standard.28-30 disse retningslinjer forklarer dog ikke årsagerne til at bruge farmakokinetiske principper til at hjælpe med klinisk beslutningstagning eller giver en hurtig ressource for nem adgang til relevante farmakokinetiske parametre., Generelt, for at bestemme, hvornår NSAID skal afbrydes inden operationen, vi anbefaler beregninger baseret på 5 halveringstider for NSAID, men der er nogle potentielle undtagelser og individuelle patientfaktorer, der kræver overvejelse.

CO.-2 selektive hæmmere er ikke forbundet med øget blødningsrisiko i perioperativ indstilling, og disse midler kan overvejes til smertekontrol hos patienter, der ikke har en øget risiko for en tromboembolisk begivenhed. Der er tilgængelige Data, der antyder, at CO. – 2 selektive hæmmere er sikre i perioperativ indstilling.,31-33 I en undersøgelse af Noveck et al, parecoxib natrium, en injicerbar COX-2-specifik hæmmer, der er godkendt i Europa, blev givet med heparin og sammenlignet med heparin alene. Undersøgelsen viste en smertestillende effekt med kombinationen uden at øge den kirurgiske blødningsrisiko sammenlignet med kontrollen.34

Selv om der ikke er mærket som COX-2-hæmmere, både meloxicam (Mobic) og etodolac (Lodine), er mere COX-2-selektive end celecoxib.,35 Melo Melicams forhold mellem CO.-2/CO.-1 hæmning er cirka 80:25, og det har ikke vist sig at have signifikant effekt på blodplader eller øget blødningsrisiko.35-37 kortvarig brug af traditionelle NSAID ‘ er kan udgøre mindre risiko, som for nylig vist med intravenøs Ibuprofen, godkendt i 2009. IV ibuprofen demonstrerede perioperativ effektivitet med minimal risiko i 3 fase 3 kliniske forsøg.,38-40 andre potentielt nyttige strategier til fortsat brug af NSAID perioperativt inkluderer midlertidigt at skifte en patient til et NSAID med en kort halveringstid for fortsat antiinflammatorisk og smertestillende virkning tættere på deres operation. Ikke-acetylerede NSAID ‘ er kan teoretisk set være en yderligere smertestillende mulighed for patienter, men ingen randomiserede eller case-kontrollerede undersøgelser er blevet offentliggjort.19-22

individualisere pleje

for at individualisere terapi skal klinikere overveje en patients unikke medicinske historie, herunder sygdomme, der kan ændre farmakokinetikken og øge blødningsrisikoen., Klinikere bør undersøge disse oplysninger kombineret med den iboende blødningsrisiko forbundet med hver specifik type operation, inden de fremsætter anbefalinger om seponering (tabel 2).

nyre-eller leverdysfunktion kan påvirke blødningsrisikoen, hvilket kan nødvendiggøre seponering af NSAID på grund af virkninger på de farmakokinetiske parametre, herunder proteinbinding, fordelingsvolumen og clearance. For eksempel kan nyresvigt og nefrotisk syndrom negativt påvirke et NSAID ‘ s evne til at binde til albumin.,26 dette resulterer i en øget fraktion af ubundet lægemiddel og øget distributionsvolumen, hvoraf sidstnævnte forårsager øgede lægemiddelkoncentrationer i væv. I sidste ende kan sygdomstilstande, der påvirker nyrefunktionen, resultere i en øget eliminationshalveringstid på grund af den øgede tid, der kræves for fuldstændigt at metabolisere og udskille NSAID. Kronisk leverinsufficiens kan også resultere i enten øget eller nedsat eliminationshalveringstid, der kan tilskrives hypoalbuminæmi, hvoraf resultatet kan være nedsat vævsoptagelse eller en stigning i frit lægemiddel til udskillelse.,26 desuden kan kronisk leverinsufficiens begrænse leverens evne til at eliminere NSAID, hvilket resulterer i nedsat plasmaclearance og øge eliminationshalveringstiden.25

som klinikere har vi et ansvar for at yde individualiseret pleje til vores patienter. En patients afhængighed af et NSAID for fortsat smertekontrol og evne til at fungere skal vejes mod ægte NSAID-associeret blødningsrisiko baseret på lægemidlets unikke karakter, ikke på formodning., For at passende afbalancere behovene hos specifikke patienter med risiko for blødning kræver en forståelse af NSAID-farmakologi, farmakokinetik og co. – selektivitet, og vigtigst af alt er det en beslutning, der bør være videnskabeligt baseret. En forbedret forståelse af disse parametre berettiger anbefalingen om seponering af et NSAID ved 5 halveringstider før operationen, da som beskrevet her, i modsætning til aspirin, NSAID-binding er reversibel.,

Oversigt

Seponering datoer for Nsaid er ofte baseret på rygter eller konservative skøn uden videnskabelig støtte eller evidensbaserede retningslinjer. Indtil data er tilgængelige fremadrettet, bør disse beslutninger være baseret på det, vi ved., Derfor, klinikere bør overveje at afbryde Nsaid-præparater baseret på farmakokinetik, COX selektivitet, co-morbide renal eller hepatisk dysfunktion, smerte niveau og tolerabilitet, samlet bløder risiko, der er forbundet med specifikke operationer eller procedure typer, og den samlede betydning for patientens trivsel under den perioperative periode.

1. CDC / NCHS National Hospital Discharge Survey 2010. Tilgængelig fra: http://www.cdc.gov/nchs/data/nhds/4procedures/2010pro4_numberprocedureage.pdf. Åbnede 1. Oktober 2013.
2. stave nr. Stop og genstart af medicin i den perioperative periode. Med Clin Nord Am. 2001;85(5):1117-1128.,
3. National Pharmaceutical Council. Afsnit II: vurdering af smerte. Tilgængelig fra: http://www.americanpainsociety.org/uploads/pdfs/npc/section_2.pdf. Åbnede 7. Oktober 2013.
4. Veterans Health Committee. Smerte som 5. Vital Sign Toolkit 2000. Tilgængelig fra: http://www.va.gov/painmanagement/docs/toolkit.pdf. Åbnede 7. Oktober 2013.
5. rationel brug af NSAID ‘ er: en koalition for Folkesundhed. Oplysninger om et vigtigt Folkesundhedsinitiativ 2012. Tilgængelig fra: http://www.nsaidalliance.com/downloads/NSAID-Alliance-HCP-Brochure-Web.pdf. Åbnede 23. September 2013.
6. Ho Howe cr, Gardner GC, Kadel NJ., Perioperativ medicinhåndtering til patienten med reumatoid arthritis. J Am Acad Orthop Surg. 2006;14(9):544-551.
7. Wick jy. Aspirin. En historie, En kærlighedshistorie. Kontakt Pharm. 2012;27(5):322-329.
8. Ugurlucan M, Caglar I, Caglar F, et al. Aspirin: fra et historisk perspektiv. Seneste Pat Cardiovasc Drug Discov. 2012;7(1):71-76.
9. Schafer AI. Virkninger af ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler på blodpladefunktion og systemisk hæmostase. J Clin Pharmacol. 1995;35:209-219.
10. Furst de. Er der forskelle mellem ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler?, Sammenligning af acetylerede salicylater, ikke-acetylerede salicylater og ikke-acetylerede ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler. Arthritis Rheum. 1994;37(1):1-9.Mitchell Ja, Larkin s, .illiams TJ. Cycloo .ygenase-2: regulering og relevans ved inflammation. Biochem Pharmacol. 1995;50(10):1535-1542.
11. Brock TG, McNish RW, Peters-Golden M. Arachidonsyre er fortrinsvis metaboliseres af cyclooxygenase-2 til prostacyclin og prostaglandin E2. J Biol Chem. 1999;274(17):11660-11666.
12. Catella-La .son f, McAdam B, Morrison B,, et al., Virkninger af specifik hæmning af cycloo .ygenase-2 på natriumbalance, hæmodynamik og vasoaktive eicosanoider. J Pharmacol E .p Der. 1999;289(2):735-741.
13. Graff J, Skarke C, Kinkhardt U, et al. Effekter af selektiv CO. – 2-hæmning på prostanoider og blodpladefysiologi hos unge raske frivillige. J Blodprop Hæmost. 2007;5:2376-2385.
14. Cryer B, Feldman M. Cycloo .ygenase-1 og cycloo .ygenase-2 selektivitet af almindeligt anvendte ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler. Am J Med. 1998;104(5):413-421.
15. Cheng y, Austin s, Rocca B, et al., Rolle prostacyclin i det kardiovaskulære respons på thrombo .an A2. Videnskab. 2002;296(5567):539–541.
16. Harris RC, McKenna JA, Akai Y, Jacobson HR, Dubois RN, Breyer MD. Cyclooxygenase-2 er forbundet med macula densa af rotte nyre og stiger med salt begrænsning. J Clin Invest. 1994;94(6):2504-2510.
17. Celeco Celib. I: Le .i-drugs Online . Hudson (OH): Le :icomp, Inc.; 2013 [opdateret 10 juli 2013}. Tilgængelig fra: http://online.lexi.com. Abonnement kræves for at se.Danesh BJ, McLaren M, Russell RI, lo .e GD, Forbes CD., Sammenligning af virkningen af aspirin og cholinmagnesiumtrisalicylat på thrombo .anbiosyntese hos humane blodplader: acetyldelens rolle. Hæmostase. 1989;19(3):169-173. Danesh BJ, McLaren M, Russell RI, lo .e GD, Forbes CD. Hæmmer ikke-acetyleret salicylat thrombo ?anbiosyntese i humane blodplader? Skotte Med J. 1988; 33 (4):315-316.
18. Danesh BJ, Saniabadi AR, Russell RI, Lowe GD. Terapeutisk potentiale af cholin magnesium trisalicylat som et alternativ til aspirin til patienter med blødningstendenser. Skotte Med J. 1987; 32 (6):167-168.,
19. Scheiman JM, Elta GH. Gastroduodenal slimhindebeskadigelse med salsalat versus aspirin: resultater af eksperimentelle modeller og endoskopiske undersøgelser hos mennesker. Semin Arthritis Rheum. 1990;20(2):121-127.
20. Bauer l, forfatter. Anvendt klinisk farmakokinetik, 2. udgave. Ne) York (NY): Mcgra)-Hill Companies, Inc.; 2008. Tilgængelig fra: http://www.accesspharmacy.com. Abonnement kræves for at se. Åbnede 10. September 2013.
21. Spruill ,j, Wadeade vi, forfattere. Begreber i klinisk farmakokinetik. Bethesda, Md:ASHP;2008.
22. Toutain PL, Bous A.uet-m A.lou A., Plasma terminal halveringstid. Vet Pharmacol Ther. 2004:27(6):427-439.
23. Lin JH, Cocchetto DM, Duggan DE. Proteinbinding som en primær determinant for de kliniske farmakokinetiske egenskaber af ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler. Clinetet. 1987;12(6):402-432.
24. Verbeeck RK, Blackburn JL, Loewen GR. Klinisk farmakokinetik af ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler. Clinetet. 1983;8(4):297-331.
25. University of Medicalashington Medical Center (U .mc). Retningslinjer for antikoagulation for Neura 2011iale procedurer 2011. Tilgængelig på: http://vte.son.washington.edu/docs/VTE_neuraxial_pathway.pdf., Åbnede 15. September 2013.
26. Horlocker TT, Wedel DJ, Rowlingson JC, et al. Regional anæstesi hos patienten, der modtager antitrombotisk eller trombolytisk terapi: American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine evidensbaserede retningslinjer (tredje udgave). Reg Anesth Pain Med. 2010;35(1):64-101.
27. Douketis JD, Spyropoulos AC, Spencer FA, et al. Perioperativ håndtering af antitrombotisk terapi: antitrombotisk terapi og forebyggelse af trombose, 9.udgave: American College of Chest Physicians evidensbaserede retningslinjer for klinisk praksis. Bryst., 2012;141(2 Suppl):e326S-e3250S.
28. Xu LL, Shen JJ, Zhou HY. Virkninger af pareco .ibnatriumpræemptiv analgesi på perioperativ cytokinrespons og stressrespons hos patienter, der gennemgår oftalmologisk kirurgi. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2010;90(27):1893-1896.
29. Viscusi ER, Frenkl TL, Hartrick CT, et al. Perioperativ brug af etorico .ib reducerer smerte og opioidbivirkninger efter total abdominal hysterektomi: et dobbeltblind, randomiseret, placebokontrolleret fase III-studie. Curr Med Res Opin. 2012;28(8):1323-1335.
30. Huang YM, CMANG CM, ,ang CT, et al., Perioperative celecoxib administration for pain management after total knee arthroplasty-a randomized, controlled study. BMC Musculoskelet Disord. 2008;9:77.
31. Noveck RJ, Hubbard RC. Parecoxib sodium, an injectable COX-2-specific inhibitor, does not affect unfractionated heparin-regulated blood coagulation parameters. J Clin Pharmacol. 2004;44(5):474-480.
32. Warner TD, Giuliano F, Vojnovic I, Bukasa A, Mitchell JA, Vane JR., Ikke-steroide stof selectivities for cyclooxygenase-1, snarere end cyclooxygenase-2 er forbundet med menneskelige gastrointestinale toksicitet: en fuld in vitro-analyse. Proc Natl Acad Sci. 1999;96(13):7563-7568.
33. Van Ryn J, Kink-Eiband M, Kuritsch i, et al. Melo .icam påvirker ikke antiplatelet-effekten af aspirin hos raske mandlige og kvindelige frivillige. J Clin Pharmacol. 2004;44(7):777-784.
34. Del Tacca M, Colucci R, Fornai R, Blandizzi C. Effekt og tolerabilitet af meloxicam, en COX-2 privilegerede non-steroide anti-inflammatoriske lægemidler. Clin Drug Invest. 2002;22(12):799-818.,
35. South .orth s, Peters J, Rock A, Pavliv L. et multicenter, randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret forsøg med intravenøs ibuprofen 400 og 800 mg hver 6.time til håndtering af postoperativ smerte. Clin Ther. 2011;31(9):1922-1935.
36. Singla N, Rock A, Pavliv L. et multicenter, randomiseret, dobbeltblind placebokontrolleret forsøg med intravenøs ibuprofen (IV-ibuprofen) til behandling af smerter hos postoperative ortopædiske voksne patienter. Smerte Med. 2010;11(8):1284-1293.
37. Kroll P, Meado ,s L, Rock A, Pavliv L., Et multicenter, randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret forsøg med intravenøs ibuprofen (i.v.-ibuprofen) til håndtering af postoperativ smerte efter abdominal hysterektomi. Smerte Pract. 2011;11(1):23-32.
38. Hertel J. rollen af ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler til behandling af akutte bløddelsskader. J Athl Tog. 1997; 32(4):350-358.
39. narkotika@FDA. Tilgængelig på: http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/. Åbnede 10. September 2013.
40. NIH. DailyMed. Tilgængelig fra: http://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/about.cfm?CFID=32169879&CFTOKEN=3888d9014d4cba6c-6577A916-0C24-9241-CB0C377F85661E6F&jsessionid=8430d6c676f346cb579b7b744b3565162111. Åbnede 10. September 2013.
41. Connelly CS, Panush RS., Bør ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler stoppes inden elektiv kirurgi? Arch Intern Med. 1991; 151(10):1963-1966.
42. Robinson CM, Christie J, Malcom-Smith, N. non-Steroide antiinflammatoriske lægemidler, perioperative blodtab, og transfusion i elektiv hoftealloplastik. J Artroplastik. 1993;8(6):607-610.