En Praktisk Tilnærming til Avvikling NSAID Terapi Før en Prosedyre

I 2010, var det en total av 51.4 millioner innleggelse prosedyrer utført i Usa.1 perioperative behandling av kronisk medisiner er en viktig faktor for helsepersonell.2 Dette innebærer at det er tilstrekkelig å vurdere alle vitale tegn, inkludert smerter, og veiledning pasienten tilsvarende.,3,4

For mange kandidater gjennomgår elektiv kirurgi eller intervensjonsprosedyrer, ikke-steroidal anti-inflammatorisk legemidler (NSAIDs) er blant de mest brukte medikamenter for et mangfold av kronisk og akutt smerte syndromer. I 2012, for eksempel, 98 millioner resepter for NSAIDs ble fylt i Usa. I tillegg, 23 millioner Amerikanere rapportert ved bruk av over-the-counter NSAIDs daglig.,5

Et direktiv for å avslutte NSAIDs før kirurgi eller intervensjonsprosedyre er en alvorlig bekymring ofte skaper betydelig angst for kroniske smerte pasienter som ellers stole på disse medikamenter for å bevare daglig funksjon, få god natts søvn, og opprettholde komfort.6 Denne gjennomgangen vil diskutere den historiske risiko knyttet til NSAID bruk, riktig timing for å stoppe NSAIDs, og andre praktiske retningslinjer.

Anbefalinger Variere

Økt blødningsrisiko fra NSAID bruk i den perioperative periode er godt kjent., Imidlertid, klinikere’ anbefalinger om passende tidspunkt for avvikling av NSAIDs før kirurgi kan være utdatert, og blottet for vitenskapelig bevis som er spesifikke for unike NSAID halv-liv og farmakologi. Minimal kliniske studier er tilgjengelig i dette området, overbevisende utøvere til å basere sine beslutninger på klinisk erfaring, som resulterer i strid med anbefalinger til pasienter.

Femten klinikere svarte til en uformell e-post undersøkelsen forfatterne sendt til smerte utøvere landsdekkende å fastslå deres politikk på NSAID seponering før kirurgi eller intervensjon., Respondentene representerte en rekke medisinske spesialiteter, inkludert anestesiologi, smertebehandling, nevrokirurgi, og apotek. Ikke overraskende, er deres svar på spørsmål om den beste tiden å slutte NSAIDs variert mellom 0 til 10 dager før prosedyren dato, med 14% anbefale 0 dager, 14% anbefale 3 dager, 29% anbefale 7 dager, og de fleste (43%) av respondenter anbefale seponering på 5 dager.

Hvorfor utøvere rutinemessig anbefaler seponering av NSAID bruk 5 til 10 dager før en kirurgisk prosedyre?, Kanskje dette er feilaktig basert på den misforståelse at alle NSAIDs påvirke blodplater på samme måte som aspirin; at alle har den samme bindende affinitet til cyklooksygenase (COX)-1; og at alle har en identisk half-life. Men forfatterne har mistanke om at mangel på bevis, har påvirket de fleste klinikere til å ta en konservativ tilnærming, med vekt på pasientsikkerhet og vurderer potensialet for perioperative blødning hvis NSAIDs er videreført. Denne politikken kan føre til smerte pasienter blir liggende uten tilstrekkelig smerte kontroll før en prosedyre.,

Historisk Rekord

Willow bark har blitt anerkjent for århundrer for sin febernedsettende, anti-inflammatorisk og analgetisk effekt.7,8 I 1838, og det ble renset til salisylsyre, den første NSAID. Det ble mye brukt i inflammatoriske lidelser, kun begrenset av sin dårlige mage-toleranse. I 1858, salisylsyre ble bufret med natrium og acetyl klorid, skape acetyl salisylsyre, betydelig økt sin fordøyelsessystemet toleranse., Det ble ikke produsert kommersielt i store mengder, men til en mer stabil form ble produsert i 1899 av Bayer Selskapet og markedsført som Aspirin.7,8 Aspirin ble raskt den mest populære smertestillende over hele verden, ofte brukt for ryggsmerter, hodepine og leddgikt.8

virkningsmekanismer

Aspirin er acetyl-gruppen gir reseptor binding egenskaper unik blant alle NSAIDs fordi det binder seg irreversibelt til Ser529 i antall blodplater, som til syvende og sist påvirker COX-1.,9 i Motsetning til nucleated celler uttrykt i kroppens vev, som kan resirkulere og express nye COX enzymer, da COX er irreversibelt bundet i antall blodplater det hemmer aggregering og vasoconstriction for hele sin livssyklus (7-10 dager).9 Aspirin er kardioprotektive effekt og økt blødningsrisiko er resultater av denne effekten, og studier har vist at det å være oppnåelig med doser så lavt som 40 mg per dag.9

Tradisjonelle NSAIDs reversibly hemme COX enzym, men kan konkurrere med aspirin for bindende nettstedet., Av denne grunn, pasienter som krever aspirin for forebygging av hjerte-og karsykdommer bør bli rådet til å ta den i minst 30 minutter før ikke – aspirin NSAIDs for å motta hadde til hensikt å kardioprotektive effekten.9 Det er mer enn 6 forskjellige kjemiske klasser av NSAIDs med betydelige forskjeller i farmakologi, farmakokinetikk, og COX selektivitet, alle som bidrar til deres unike effekt-og sikkerhetsprofil.,10,11

arakidonsyre er hydrolysert fra fosfolipid bilayer av cellulære membraner av phospholipases og konvertert til prostaglandiner via cyklooksygenase enzymer.9 Det er 2 store undergrupper av enzymet cyklooksygenase, COX-1 og COX-2. COX-1 er constitutively uttrykt i de fleste celler og er ansvarlig for å GI mucosa beskyttelse, nedsatt homeostase, og hemodynamisk stabilitet.12-15 Prostaglandiner produsert av COX-1 enzym er videre metaboliseres i thromboxane A2(TXA2) og prostasyklin I2 (PGI2), som er produsert i like mengder til å opprettholde en balanse.,9 I antall blodplater, TXA2 øker aggregering og vasoconstriction.14,16 I vev og blodkar, PGI2 hemmer aggregering og blodpropp dannelse.9,14

i Motsetning til COX-1 OG COX-2 er uttrykt bare i hjernen, nyrene, tarmene, og fartøy. Imidlertid er dens uttrykk kan være forårsaket av cytokiner på stedet av betennelse.12,13,11,17 COX-2 produserer PGI2 og PGE2, men ikke TXA2, og antas å være den viktigste formidler av smerte og betennelse.11 PGE2 er den primære prostaglandin produsert i nærvær av betennelser og har en interessant konsentrasjon-avhengige effekt., Ved lave nivåer, PGE2 vil være en fordel aggregering og vasoconstriction mens på høye nivåer, PGE2 hemmer aggregering og fremmer vasodilatasjon.9,12,14

å Bestemme Blødning Risiko

Fordi COX-1 hemming påvirker direkte aggregering, graden av COX-1 hemming av et NSAID spiller en viktig del i vurderingen av en pasients blødningsrisiko.9,12

Teoretisk, NSAIDs med COX-2 er større enn COX-1 hemming vil ha en økt analgetikum nytte og minimere risiko for blødning., Den NSAIDs tiden markedsført variere i grad av COX-1 til COX-2-hemming og selektivitet, og fortrolighet med disse egenskapene kan være nyttig for å avgjøre blødningsrisiko. Faktisk, siden celecoxib (Celebrex) har en 11-timers halveringstid, er det rimelig å starte behandlingen på minst 55 timer før en prosedyre (5 halveringstider) for å nå steady state på forhånd. Den endelige preemptive dose kan gis med middag kvelden før en planlagt prosedyre for å redusere betennelse perioperatively.

COX-2-hemming bør unngås hos pasienter med kjent kardiovaskulær risiko., To av de mest potente COX-2 selektive hemmere, rofecoxib (Vioxx) og valdecoxib (Bextra) ble fjernet fra markedet for deres forening med en økt risiko for alvorlige og potensielt fatale kardiovaskulære trombotiske hendelser.18 Nonacetylated salisylater, for eksempel salsalate (Disalcid) og kolin magnesium trisalicylate (Trilisate), er levedyktige alternativer. Nonacetylated salisylater er prodrugs til salisylsyre; de minimalt hemme COX-1, antas ikke å hemmer renal blodstrøm, og ikke påvirke blodplater funksjon.,19-22

Farmakokinetikk

I fravær av prospektive randomiserte forsøk, den farmakokinetikk hver NSAID er mest pålitelig guide for seponering før operasjonen. I nærvær av reversible/konkurransedyktige bindende, farmakokinetiske parametere som protein binding, steady state-konsentrasjoner, og terminal halveringstid er nyttige verktøy for å forutsi hvor lenge stoffet forblir i kroppen.23-25 Steady-state-konsentrasjon oppstår når kursen drug administration er lik bedøve eliminering og oppnås etter 5 halveringstider.,23,24 halveringstid er den tiden som kreves for å redusere en administrert dose av 50% i plasma.23,24 Terminal halveringstid, imidlertid, er den tiden som kreves for plasma konsentrasjon å reduseres med 50% etter at steady-state-konsentrasjon har blitt etablert.25 Terminal halveringstid kan beregnes bare når nedgang i stoffet plasma konsentrasjonen er lik som av stoffet eliminering.25 ligningen for terminal halveringstid tar hensyn stoffet er volumet av distribusjon (Vd) og klaring fra plasma (Figur 1).,25

Et stoff er Vd er en teoretisk kvantitative mål på total stoffet konsentrasjon i plasma og vev.25 Det er en invers sammenheng mellom Vd av et rusmiddel, og dens evne til å binde seg til plasma protein. NSAIDs er større enn 90% av plasma protein bundet spesielt til albumin.26,27 Den Vd av NSAIDs er minimal fordi den høye andelen av protein binding reduserer mengden av tilgjengelig ubundne aktive stoffet i serum.26,27 Det krever ca 5 oppsigelse halveringstider for et stoff for å bli eliminert fra plasma (Tabell 1).,23

Praktisk talt da, det virker mest logisk for en kliniker å bruke 5 oppsigelse halve livet på å bestemme den beste tiden for NSAID seponering før kirurgi eller inngripen for å sikre fullstendig eliminering fra kroppen. Siden NSAIDs er ikke utbredt i plasma på grunn av deres evne til å binde sterkt til albumin, er det fornuftig at klinikere bør base NSAID seponering i stor del til half-life., Videre, half-life og terminal halveringstid kan brukes om hverandre under disse omstendigheter, med det forbeholdet at det ikke er praktisk i pasienter som har hypoalbuminemia. Beregninger basert på 5 halveringstider på et NSAID er vesentlig kortere enn det vanligvis anbefalt forslag om 7 til 10 dager. Tabell 2, side 50, gir den halve livet av tilgjengelig NSAIDs og anbefalinger for seponering før operasjonen, for å hjelpe prescribers i å gjøre kliniske beslutninger.,

Potensial Unntak fra Retningslinjene

til Tross for den forvirring rundt NSAID seponering før operasjonen skissert tidligere, noen profesjonelle organisasjoner gir veiledning i avtalen med en farmakokinetiske tilnærming ved hjelp av 5 halveringstider som en standard.28-30 Imidlertid ikke disse retningslinjene forklare grunnene til å bruke farmakokinetiske prinsipper til hjelp i den kliniske beslutningsprosessen, eller gi en rask ressurs for enkel tilgang til relevant farmakokinetiske parametre., Generelt, til å bestemme når man skal slutte å NSAID før operasjonen, anbefaler vi at beregninger basert på 5 halveringstider av NSAID, men det er noen potensielle unntak og enkelte pasient faktorer som krever vederlag.

COX-2 selektive hemmere er ikke forbundet med økt blødningsrisiko i den perioperative innstilling, og disse midlene kan bli vurdert for smerte kontroll hos pasienter som ikke er en økt risiko for tromboemboliske event. Data er tilgjengelig som tyder på COX-2 selektive hemmere er trygg i den perioperative innstillingen.,31-33 I en studie av Noveck et al, parecoxib natrium, en injeksjon COX-2-spesifikk hemmer godkjennes bare i Europa, ble gitt med heparin og sammenlignet med heparin alene. Studien viste en økt effekt med kombinasjonen uten å øke kirurgisk blødning risiko sammenlignet med kontrollen.34

Selv om det ikke er merket som COX-2-hemmere, både meloksikam (Mobic) og etodolac (Lodine) er mer COX-2 selektive enn celecoxib.,35 Meloksikam er forholdet mellom COX-2/COX-1 hemming er ca 80:25, og det er ikke funnet å ha signifikant effekt på blodplater eller økt blødningsrisiko.35-37 Kort sikt bruk av tradisjonelle NSAIDs kan medføre mindre risiko, som vist nylig med intravenøs ibuprofen, godkjent i 2009. IV ibuprofen vist perioperative effektiviteten med minimal risiko i 3 fase 3 kliniske studier.,38-40 Andre potensielt nyttige strategier for kontinuerlig NSAID bruk perioperatively inkluderer midlertidig bytte en pasient til en NSAID med en kort halveringstid for fortsatt anti-inflammatorisk og analgetiske effekter nærmere kirurgi. Ikke-acetylated NSAIDs, teoretisk sett, kan være en ekstra smertestillende alternativ for pasienter, men ingen randomiserte eller case-kontrollerte studier som har vært publisert.19-22

Individualisere Omsorg

for Å individualisere behandlingen, klinikere må vurdere en pasients unike medisinske historie, herunder sykdommer som kan endre farmakokinetikk og økt blødningsrisiko., Klinikere bør undersøke denne beskjed, kombinert med de iboende blødning risiko som er forbundet med hver enkelt type kirurgi, før du gjør anbefalinger om seponering (Tabell 2).

Nyre-eller hepatisk dysfunksjon kan påvirke risiko for blødning, noe som kan nødvendiggjøre NSAID seponering på grunn av effekter på farmakokinetiske parametere inkludert protein binding, volumet av fordelingen, og fortolling. For eksempel, nyresvikt og nefrotisk syndrom kan negativt påvirke en NSAID ‘ s evne til å bindes til albumin.,26 Dette resulterer i en økt andel av ubundne stoffet og økt volum av distribusjon, sistnevnte som fører til økt stoffet konsentrasjoner i vev. Til slutt, sykdom stater som påvirker nyrefunksjon kan resultere i en økt eliminering half-life på grunn av den økte mengden av tid som kreves for å helt forbrenne og skille ut NSAID. Kronisk nedsatt nyrefunksjon kan også resultere i enten økt eller redusert eliminasjon av half-life som kan henføres til hypoalbuminemia, resultatet kan være redusert vev opptak eller en økning i frie stoffet for utskillelse.,26 Videre, kronisk nedsatt nyrefunksjon kan begrense leverens evne til å eliminere NSAID noe som resulterer i redusert plasma clearance og øke eliminering half-life.25

Som klinikere, vi har et ansvar for å gi individuell omsorg til våre pasienter. Pasientens avhengighet av en NSAID for fortsatt smerte kontroll og evne til å fungere må veies opp mot sant NSAID-assosierte blødning risiko basert på stoffets egenart, ikke på gjetninger., Til å kunne balansere behovene til spesifikke pasienter med risiko for blødning krever en forståelse av NSAID farmakologi, farmakokinetikk, og COX selektivitet, og viktigst av alt, det er en beslutning som skal være vitenskapelig basert. En forbedret forståelse av disse parametrene begrunner anbefalingen for seponering av et NSAID på 5 halveringstider før operasjonen siden som er skissert her, i motsetning til acetylsalisylsyre, NSAID-binding er reversible.,

Oppsummering

Seponering datoer for NSAIDs er ofte basert på rykter eller konservative anslag uten vitenskapelig støtte eller evidensbaserte retningslinjer. Til slik tid at data er tilgjengelige fremover, disse beslutningene bør være basert på hva vi vet., Derfor, klinikere bør vurdere seponering av NSAIDs basert på farmakokinetikk, COX selektivitet, komorbide nyre-eller hepatisk dysfunksjon, smerte nivå og toleranse, samlet blø risiko forbundet med spesifikke operasjoner eller prosedyre typer, og den samlede effekten for pasientens velvære under den perioperative tidsbegrensing.

1. CDC/NCHS National Hospital Utslipp Survey 2010. Tilgjengelig fra: http://www.cdc.gov/nchs/data/nhds/4procedures/2010pro4_numberprocedureage.pdf. Åpnet Oktober 1, 2013.
2. Stav NR. Stoppe og restarte medisiner i det perioperative periode. Med Clin North Am. 2001;85(5):1117-1128.,
3. Nasjonale Farmasøytisk Råd. Del II: Vurdering av Smerte. Tilgjengelig fra: http://www.americanpainsociety.org/uploads/pdfs/npc/section_2.pdf. Åpnet Oktober 7, 2013.
4. Veterans Health Committee. Smerter Som Den 5. Vitale Tegn Toolkit 2000. Tilgjengelig fra: http://www.va.gov/painmanagement/docs/toolkit.pdf. Åpnet Oktober 7, 2013.
5. Rasjonell Bruk av NSAIDs: En Offentlig Helse-Koalisjonen. Informasjon om en Viktig Public Health Initiative 2012. Tilgjengelig fra: http://www.nsaidalliance.com/downloads/NSAID-Alliance-HCP-Brochure-Web.pdf. Tilgang Til September 23, 2013.
6. Howe CR, Gardner GC, Kadel NJ., Perioperative medisiner ledelse for pasient med revmatoid artritt. J Am Acad Orthop Surg. 2006;14(9):544-551.
7. Veken JY. Acetylsalisylsyre. En historie, en kjærlighetshistorie. Kontakt Pharm. 2012;27(5):322-329.
8. Ugurlucan M, Caglar jeg, Caglar F, et al. Acetylsalisylsyre: Fra et historisk perspektiv. Siste Pat Cardiovasc Bedøve Discov. 2012;7(1):71-76.
9. Schafer AI. Effekter av ikke-steroide betennelsesdempende legemidler på blodplater funksjon og systemisk hemostase. J Clin Epidemiologically. 1995;35:209-219.
10. Furst DE. Er det forskjeller mellom ikke-steroide betennelsesdempende legemidler?, Å sammenligne acetylated salisylater, nonacetylated salisylater, og nonacetylated ikke-steroide betennelsesdempende legemidler. Leddgikt Rheum. 1994;37(1):1-9.
11. Mitchell JA, Larkin S, Williams TJ. Cyklooksygenase-2: regulering og relevans i betennelse. Biochem Epidemiologically. 1995;50(10):1535-1542.
12. Brock TG, McNish RW, Peters-Golden M. arakidonsyre er fortrinnsvis metaboliseres av cyklooksygenase-2 til prostasyklin og prostaglandin E2. J Biol Kem. 1999;274(17):11660-11666.
13. Catella-Lawson F, McAdam B, Morrison BW, et al., Virkninger av spesifikk hemming av cyklooksygenase-2 på natrium balanse, hemodynamics, og vasoactive eikosanoider. J Epidemiologically Exp Ther. 1999;289(2):735-741.
14. Graff J, Skarke C, Kinkhardt U, et al. Virkninger av selektive COX-2-hemming på prostanoids og blodplater fysiologi hos unge friske frivillige. J Thromb Haemost. 2007;5:2376-2385.
15. Cryer B, Feldman M. Cyklooksygenase-1 og cyklooksygenase-2 selektivitet av utbredt ikke-steroide anti-inflammatoriske legemidler. Am J Med. 1998;104(5):413-421.
16. Cheng Y, Austin ‘ S, Rocca B, et al., Rollen av prostasyklin i det kardiovaskulære respons til thromboxane A2. Science. 2002;296(5567):539-541.
17. Harris RC, McKenna JA, Akai Y, Jacobson HR, Dubois RN, Breyer MD. Cyklooksygenase-2 er forbundet med macula densa av rotte nyrene og øker med salt restriksjon. J Clin Invest. 1994;94(6):2504-2510.
18. Celecoxib. I: Lexi-drugs online . Hudson (OH): Lexicomp, Inc.; 2013 [oppdatert 10. juli 2013}. Tilgjengelig fra: http://online.lexi.com. Abonnement kreves for å vise.
19. Danesh BJ, McLaren M, Russell RI, Lowe GD, Forbes CD., Sammenligning av effekt av acetylsalisylsyre og kolin magnesium trisalicylate på thromboxane biosyntese i human platelets: rollen som acetyl fraksjonen. Haemostasis. 1989;19(3):169-173.
20. Danesh BJ, McLaren M, Russell RI, Lowe GD, Forbes CD. Gjør ikke-acetylated salicylate hemme thromboxane biosyntese i human platelets? Scot Med J. 1988;33(4):315-316.
21. Danesh BJ, Saniabadi AR, Russell RI, Lowe GD. Terapeutisk potensial av kolin magnesium trisalicylate som et alternativ til aspirin for pasienter med blødninger tendenser. Scot Med J. 1987;32(6):167-168.,
22. Scheiman JM, Elta GH. Gastroduodenal mucosal skader med salsalate versus aspirin: Resultater fra eksperimentelle modeller og endoskopisk studier på mennesker. Semin Leddgikt Rheum. 1990;20(2):121-127.
23. Bauer L, forfatter. Anvendt Klinisk Farmakokinetikk, 2. Utgave. New York (NY): The McGraw-Hill Companies, Inc.; 2008. Tilgjengelig fra: http://www.accesspharmacy.com. Abonnement kreves for å vise. Tilgang Til September 10, 2013.
24. Spruill WJ, Vasse VI, forfatterne. Begreper i Klinisk Farmakokinetikk. Bethesda, Md:ASHP;2008.
25. Toutain PL, Bousquet-Mélou A., Plasma-terminal halveringstid. J Vet Pharmacol Det. 2004:27(6):427-439.
26. Lin JH, Cocchetto DM, Duggan DE. Protein bindende som en primær faktor for den kliniske farmakokinetiske egenskaper av ikke-steroidal anti-inflammatorisk legemidler. Clin Pharmacokinet. 1987;12(6):402-432.
27. Verbeeck RK, Blackburn JL, Loewen GR. Kliniske farmakokinetikk av ikke-steroidal anti-inflammatorisk legemidler. Clin Pharmacokinet. 1983;8(4):297-331.
28. University of Washington Medical Center (UWMC). Antikoagulasjon Retningslinjer for Neuraxial Prosedyrer 2011. Tilgjengelig på: http://vte.son.washington.edu/docs/VTE_neuraxial_pathway.pdf., Tilgang Til September 15, 2013.
29. Horlocker TT, Wedel DJ, Rowlingson JESUS kristus, et al. Regional anestesi i pasienten mottar antithrombotic eller trombolytisk behandling: American Society of Regional Anestesi og Smertestillende Medisin evidensbaserte Retningslinjer (Tredje Utgave). Reg Anesth Smerte Med. 2010;35(1):64-101.
30. Douketis JD, Spyropoulos AC, Spencer FA, et al. Perioperative forvaltning av antithrombotic terapi: Antithrombotic Behandling og Forebygging av Blodpropp, 9th ed: American College of Chest Physicians evidensbasert Klinisk Praksis-Retningslinjer. Bryst., 2012;141(Suppl 2):e326S-e3250S.
31. Xu LL, Shen JJ, Zhou HY. Virkninger av parecoxib sodium preemptive analgesi på perioperative cytokin respons og stressresponser hos pasienter som gjennomgår oftalmologi kirurgi. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2010;90(27):1893-1896.
32. Viscusi ER, Frenkl TL, Hartrick CT, et al. Perioperative bruk av etoricoxib reduserer smerte og opioider bivirkninger etter total abdominal hysterektomi: a double-blind, randomisert, placebo-kontrollert fase III-studie. Curr Med Res Opin. 2012;28(8):1323-1335.
33. Huang YM, Wang CM, Wang CT, et al., Perioperative celecoxib administration for pain management after total knee arthroplasty-a randomized, controlled study. BMC Musculoskelet Disord. 2008;9:77.
34. Noveck RJ, Hubbard RC. Parecoxib sodium, an injectable COX-2-specific inhibitor, does not affect unfractionated heparin-regulated blood coagulation parameters. J Clin Pharmacol. 2004;44(5):474-480.
35. Warner TD, Giuliano F, Vojnovic I, Bukasa A, Mitchell JA, Vane JR., Nonsteroid bedøve selectivities for cyklooksygenase-1 snarere enn cyklooksygenase-2 er forbundet med menneskelige gastrointestinal toksisitet: en full in vitro-analyse. Proc Natl Acad Sci. 1999;96(13):7563-7568.
36. Van Ryn J, Kink-Eiband M, Kuritsch jeg, et al. Meloksikam påvirker ikke den platehemmende effekten av acetylsalisylsyre i friske mannlige og kvinnelige frivillige. J Clin Epidemiologically. 2004;44(7):777-784.
37. Del Tacca M, Colucci R, Fornai R, Blandizzi C. Effekt og toleranse av meloksikam, en COX-2 fortrinnsrett ikke-steroide anti-inflammatorisk narkotika. Clin Bedøve Investere. 2002;22(12):799-818.,
38. Southworth S, Peters J, Stein A, Pavliv L. En multisenter, randomisert, dobbelt-blind, placebo-kontrollert studie av intravenøs ibuprofen 400 og 800 mg hver 6 timer i behandling av postoperativ smerte. Clin Ther. 2011;31(9):1922-1935.
39. Singla N, Stein A, Pavliv L. En multisenter, randomisert, dobbelt-blind, placebo-kontrollert studie av intravenøs-ibuprofen (IV-ibuprofen) for behandling av smerter i post-operative ortopedisk voksne pasienter. Smerte Med. 2010;11(8):1284-1293.
40. Kroll P, L Enger, Stein A, Pavliv L., En multisenter, randomisert, dobbelt-blind, placebo-kontrollert studie av intravenøs ibuprofen (jeg.v -. -ibuprofen) i behandling av postoperativ smerte etter abdominal hysterektomi. Smerte Pract. 2011;11(1):23-32.
41. Hertel J. rollen som ikke-steroide anti-inflammatoriske legemidler i behandling av akutt bløtvev skader. J Athl Tog. 1997; 32(4):350-358.
42. Narkotika@FDA. Tilgjengelig på: http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/. Tilgang Til September 10, 2013.
43. NIH. DailyMed. Tilgjengelig fra: http://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/about.cfm?CFID=32169879&CFTOKEN=3888d9014d4cba6c-6577A916-0C24-9241-CB0C377F85661E6F&jsessionid=8430d6c676f346cb579b7b744b3565162111. Tilgang Til September 10, 2013.
44. Connelly CS, Panush RS., Bør ikke-steroide anti-inflammatoriske legemidler bli stoppet før elektiv kirurgi? Arch Intern Med. 1991; 151(10):1963-1966.
45. Robinson CM, Christie J, Malcom-Smith N. ikke-Steroide betennelsesdempende legemidler, perioperative blodtap, og transfusjon krav i elektiv hip arthroplasty. J Leddproteser. 1993;8(6):607-610.