Az NSAID-kezelés abbahagyásának gyakorlati megközelítése a

2010-ben összesen 51, 4 millió fekvőbeteg-kezelést végeztek az Egyesült Államokban.1 a krónikus gyógyszerek perioperatív kezelése fontos szempont az egészségügyi szolgáltatók számára.2 Ez magában foglalja az összes létfontosságú tünet megfelelő értékelését, beleértve a fájdalmat is, és ennek megfelelően tanácsot ad a betegnek.,3,4

sok elektív műtéten vagy beavatkozási eljáráson átesett jelölt esetében a nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek (NSAID-ok) a krónikus és akut fájdalom szindrómák sokaságának leggyakrabban használt gyógyszerei közé tartoznak. 2012-ben például 98 millió NSAID receptet töltöttek be az Egyesült Államokban. Ezen felül 23 millió amerikai számolt be napi over-the-counter NSAID-ok használatáról.,5

a NSAID-ok műtét vagy beavatkozási eljárás előtti abbahagyására vonatkozó irányelv komoly aggodalomra ad okot, amely gyakran jelentős szorongást okoz a krónikus fájdalomban szenvedő betegeknél, akik egyébként ezekre a gyógyszerekre támaszkodnak a napi funkció megőrzése, a nyugodt alvás és a kényelem fenntartása érdekében.6 Ez a felülvizsgálat megvitatja a NSAID alkalmazásával kapcsolatos történelmi kockázatokat, a nem szteroid gyulladáscsökkentők leállításának megfelelő időzítését, valamint egyéb gyakorlati iránymutatásokat.

az ajánlások eltérőek

a perioperatív időszakban az NSAID alkalmazásából származó fokozott vérzési kockázat jól ismert., Azonban a klinikus’ ajánlásokat megfelelő időzítés leállítása Nsaid-ok műtét előtt lehet, hogy elavult, valamint mentes a tudományos bizonyítékok konkrét egyedi NSAID félig él, farmakológia. Minimális klinikai vizsgálatok állnak rendelkezésre ezen a területen, arra kényszerítve a gyakorlókat, hogy döntéseiket a klinikai tapasztalatokra alapozzák, ami következetlen ajánlásokat eredményez a betegek számára.

Tizenöt klinikus válaszolt informális e-mail felmérés a szerzők küldtek fájdalom szakemberek országos annak megállapítása, hogy a politika az NSAID kezelés abbahagyása előtt a műtét vagy beavatkozás., A válaszadók számos orvosi szakterületet képviseltek, köztük az aneszteziológiát, a fájdalomkezelést, az idegsebészetet és a gyógyszertárat. Nem meglepő, hogy a válaszokat a legjobb alkalom, hogy hagyja abba a Nsaid-ok között mozgott 0 10 nappal megelőzően eljárás dátum, 14% – kal ajánlja 0 nap, 14% – át ajánlják 3 nap, 29% – át ajánlja 7 nap, a többsége (43%) a válaszadók ajánlja abbahagyása után 5 nappal.

miért javasolják a szakemberek rutinszerűen az NSAID alkalmazásának abbahagyását 5-10 nappal a sebészeti beavatkozás előtt?, Talán ez tévesen azon a tévhiten alapul, hogy az összes NSAID hasonlóan befolyásolja a vérlemezkéket, mint az aszpirin; hogy mindegyiknek ugyanolyan kötődési affinitása van a ciklooxigenázhoz (COX)-1; és hogy mindegyiknek azonos felezési ideje van. A szerzők azonban azt gyanítják, hogy a bizonyítékok hiánya befolyásolta a legtöbb klinikust, hogy konzervatív megközelítést alkalmazzanak, hangsúlyozva a betegbiztonságot, figyelembe véve a perioperatív vérzés lehetőségét, ha az NSAID-ok folytatódnak. Ez a politika vezethet fájdalom betegek nélkül maradt megfelelő fájdalom ellenőrzés előtt egy eljárást.,

történelmi feljegyzés

a fűzfakéreg évszázadok óta ismert lázcsillapító, gyulladáscsökkentő és fájdalomcsillapító hatása miatt.1838-ban 7,8 szalicilsavvá, az első NSAID-ként tisztították. Erősen alkalmazták gyulladásos rendellenességekben, amelyeket csak a rossz gasztrointesztinális tolerálhatóság korlátoz. 1858-ban a szalicilsavat nátrium-és acetil-kloriddal pufferelték, ami acetilszalicilsavat eredményezett, jelentősen javítva gyomor-bélrendszeri tolerálhatóságát., Jelentős mennyiségben azonban nem állították elő kereskedelmi forgalomban, egészen addig, amíg a Bayer cég 1899-ben stabilabb formát nem állított elő, és Aszpirinként forgalmazta.7,8 aszpirin gyorsan vált a legnépszerűbb fájdalomcsillapító világszerte, általánosan használt hátfájás, fejfájás, ízületi gyulladás.8

hatásmechanizmusok

Az aszpirin acetilcsoportja az összes NSAID között egyedülálló receptorkötő tulajdonságokkal rendelkezik, mivel visszafordíthatatlanul kötődik a ser529-hez a vérlemezkékben, ami végül a COX-1-et érinti.,9 a testszövetekben expresszált nukleált sejtekkel ellentétben, amelyek képesek új Cox enzimeket újrahasznosítani és expresszálni, amikor a COX visszafordíthatatlanul kötődik a vérlemezkékhez, gátolja a vérlemezke-aggregációt és az érösszehúzódást teljes életciklusuk alatt (7-10 nap).9 Az aszpirin kardioprotektív hatása és fokozott vérzési kockázata ennek a hatásnak az eredménye, és a vizsgálatok kimutatták, hogy napi 40 mg-os adagok mellett is megvalósítható.9

a hagyományos NSAID-ok reverzibilisen gátolják a COX enzimet, de versenyezhetnek az aszpirinnel a kötés helyén., Ezért a cardiovascularis betegségek megelőzésére aszpirint igénylő betegeknek azt kell tanácsolni, hogy legalább 30 perccel a nem aszpirin – NSAID-ok előtt vegyék be a kívánt kardioprotektív hatásokat.9 Az NSAID-oknak több mint 6 különböző kémiai osztálya van, jelentős különbségekkel a farmakológiában, a farmakokinetikában és a COX szelektivitásban, amelyek mindegyike hozzájárul egyedi hatásossági és biztonságossági profiljukhoz.,10,11

az arachidonsavat a sejtmembránok foszfolipid kétrétegéből foszfolipázok hidrolizálják, és ciklooxigenáz enzimeken keresztül prosztaglandinokká alakítják át.9 a ciklooxigenáz enzim 2 fő altípusa, a COX-1 és a COX-2. A COX-1 folyamatosan kifejezve a legtöbb sejtek felelős GI nyálkahártya-védelem, vese-homeosztázis, valamint a hemodinamikai stabilitás.A COX-1 enzim által termelt 12-15 prosztaglandin tovább metabolizálódik thromboxane A2(TXA2) és prostacyclin I2 (OFJ2), amelyeket egyenlő mennyiségben állítanak elő az egyensúly fenntartása érdekében.,9 a vérlemezkékben a txa2 növeli a thrombocyta aggregációt és az érösszehúzódást.14,16 a szövetekben és az erekben a OFJ2 gátolja a thrombocyta aggregációt és a trombózisképződést.9,14

a COX-1-gyel ellentétben a COX-2 csak az agyban, a vesében, a vastagbélben és az erekben expresszálódik. Kifejeződését azonban citokinek indukálhatják a gyulladás helyén.A 12,13,11,17 COX-2 termel OFJ2-t és PGE2-t, de nem TXA2-t, és úgy gondolják, hogy a fájdalom és gyulladás elsődleges közvetítője.A 11 PGE2 az elsődleges prosztaglandin, amelyet gyulladás jelenlétében állítanak elő, és érdekes koncentráció-függő hatást fejt ki., Alacsony szinten a PGE2 elősegíti a vérlemezke-aggregációt és az érösszehúzódást, míg magas szinten a PGE2 gátolja a vérlemezke-aggregációt és elősegíti az értágulást.9,12,14

vérzési kockázatok meghatározása

mivel a COX-1 gátlás közvetlenül befolyásolja a thrombocyta aggregációt, a COX-1 gátlás mértéke egy NSAID által szerves szerepet játszik a beteg vérzési kockázatának meghatározásában.9,12

elméletileg a COX-2-nél nagyobb gátlással rendelkező NSAID-ok fokozott fájdalomcsillapító előnyökkel járnak, miközben minimalizálják a vérzés kockázatát., A jelenleg forgalmazott NSAID-ok a COX-1-től a COX-2-ig terjedő gátlás és szelektivitás mértékétől függően változnak, és ezeknek a tulajdonságoknak a ismerete hasznos lehet a vérzés kockázatának meghatározásához. Valójában, mivel a celekoxibnak (Celebrex) 11 órás felezési ideje van, indokolt a kezelést legalább 55 órával az eljárás előtt (5 felezési idő) elkezdeni, hogy előre elérje az egyensúlyi állapotot. A végső megelőző adagot a tervezett eljárás előtti este vacsorával lehet adni a gyulladás perioperatív módon történő csökkentése érdekében.ismert cardiovascularis kockázatú betegeknél kerülni kell a COX-2 gátlást., A két leghatásosabb COX-2 szelektív inhibitort, a rofekoxibot (Vioxx) és a valdekoxibot (bextra) eltávolították a piacról a súlyos és potenciálisan halálos cardiovascularis thromboticus események fokozott kockázatával való összefüggésük miatt.18 a nem-acetilált szalicilátok, mint például a szalalát (Diszalcid) és a kolin magnézium-triszalicilát (Trilizát) életképes alternatívák. A nemacetilált szalicilátok a szalicilsav előanyagai; ezek minimálisan gátolják a COX-1-et, úgy gondolják, hogy nem gátolják a vese véráramlását, és nem befolyásolják hátrányosan a vérlemezke működését.,19-22

farmakokinetika

prospektív randomizált vizsgálatok hiányában az egyes NSAID-ok farmakokinetikája a legmegbízhatóbb útmutató a műtét előtti abbahagyáshoz. Reverzibilis / kompetitív kötődés esetén a farmakokinetikai paraméterek, mint például a fehérjekötődés, az egyensúlyi állapot koncentrációja és a terminális felezési idő hasznos eszközök annak előrejelzésére, hogy a gyógyszer mennyi ideig marad a szervezetben.23-25 Steady-state koncentráció akkor fordul elő, amikor a gyógyszeradagolás sebessége megegyezik a gyógyszer eliminációjával, és 5 felezési idő után érik el.,23,24 felezési idő az az időtartam, amely szükséges ahhoz, hogy a beadott dózis 50% – kal csökkenjen a plazmában.23,24 terminális felezési idő azonban az az idő, amely szükséges ahhoz, hogy a plazmakoncentráció 50%-kal csökkenjen a steady-state koncentráció megállapítását követően.25 a terminális felezési idő csak akkor számítható ki, ha a gyógyszer plazmakoncentrációjának csökkenése megegyezik a gyógyszer eliminációjának csökkenésével.25 a terminális felezési idő egyenlete figyelembe veszi a gyógyszer eloszlási térfogatát (Vd) és a plazmából való clearance-t (1.ábra).,25

a gyógyszer Vd-je a teljes gyógyszerkoncentráció elméleti mennyiségi mérője a plazmában és a szövetekben.25 fordított összefüggés van egy gyógyszer Vd-je és a plazmafehérjékhez való kötődési képessége között. NSAID-ok nagyobb, mint 90% plazmafehérje kötődik, különösen az albumin.26,27 az NSAID-ok Vd-je minimális, mivel a fehérjekötődés nagy százaléka csökkenti a rendelkezésre álló, nem kötött hatóanyag mennyiségét a szérumban.26,27 körülbelül 5 felezési időt igényel ahhoz, hogy egy gyógyszer kiürüljön a plazmából (1.táblázat).,23

gyakorlatilag akkor a leglogikusabbnak tűnik, ha egy klinikus 5 felmondási felezési időt használ, hogy meghatározza az NSAID abbahagyásának legjobb idejét a műtét vagy a beavatkozás előtt, hogy biztosítsa a teljes kiürülést a szervezetből. Mivel az NSAID-ok nem széles körben elterjedtek a plazmában, mivel képesek erősen kötődni az albuminhoz, érdemes, hogy a klinikusoknak az NSAID abbahagyását nagyrészt a felezési időre kell alapozniuk., Ezen túlmenően a felezési idő és a terminális felezési idő ilyen körülmények között egymással felcserélhető, azzal a kikötéssel, hogy hypoalbuminemiában szenvedő betegeknél ez nem praktikus. Az NSAID 5 felezési idején alapuló számítások lényegesen rövidebbek, mint az általában javasolt 7-10 napos javaslat. Táblázat 2, 50 oldal, biztosítja a fél életét a rendelkezésre álló Nsaid-ok, valamint ajánlások abbahagyása műtét előtt, hogy a támogatás a gyógyszert felíró orvosnak, hogy a klinikai döntések.,

lehetséges kivételek az irányelvektől

annak ellenére, hogy az NSAID-kezelés abbahagyása a korábban vázolt műtét előtt zavart okozott, egyes szakmai szervezetek útmutatást nyújtanak egy farmakokinetikai megközelítéssel egyetértésben, 5 felezési idő standardként történő alkalmazásával.28-30 ezek az iránymutatások azonban nem magyarázzák meg a farmakokinetikai elvek alkalmazásának okait a klinikai döntéshozatal elősegítésére, vagy gyors forrást biztosítanak a releváns farmakokinetikai paraméterekhez való könnyű hozzáféréshez., Általában annak meghatározásához, hogy mikor kell abbahagyni az NSAID-t a műtét előtt, javasoljuk a NSAID 5 felezési idején alapuló számításokat, de vannak olyan lehetséges kivételek és egyedi betegtényezők, amelyek megfontolást igényelnek.

a COX-2 szelektív inhibitorok nem társulnak fokozott vérzési kockázattal a perioperatív időszakban, és ezek a szerek mérlegelhetők olyan betegeknél, akiknél nem áll fenn a thromboemboliás esemény fokozott kockázata. Rendelkezésre állnak olyan adatok, amelyek arra utalnak, hogy a COX-2 szelektív inhibitorok biztonságosak a perioperatív környezetben.,31-33 A noveck et al vizsgálatban a parekoxib-nátriumot, egy injekciós COX-2 specifikus inhibitort, amelyet csak Európában hagytak jóvá, heparinnal adták, és csak heparinnal hasonlították össze. A vizsgálat fájdalomcsillapító hatást mutatott a kombinációval anélkül, hogy növelné a sebészeti vérzés kockázatát a kontrollhoz képest.34

bár nem szerepel COX-2 inhibitorként, mind a meloxicam (Mobic), mind az etodolac (Lodine) szelektívebb, mint a celekoxib.,35 A meloxikám COX-2/COX-1 gátlás aránya körülbelül 80:25, és nem találták szignifikáns hatást a vérlemezkékre vagy fokozott vérzési kockázatot.35-37 A hagyományos NSAID-ok rövid távú alkalmazása kisebb kockázatot jelenthet, amint azt a közelmúltban kimutatták az intravénás ibuprofen esetében, amelyet 2009-ben hagytak jóvá. IV az ibuprofen perioperatív hatékonyságot mutatott, minimális kockázattal 3 fázisú klinikai vizsgálatokban.,38-40 egyéb potenciálisan hasznos stratégiák a folyamatos NSAID-használat perioperatívan közé ideiglenesen váltás a beteg egy NSAID egy rövid felezési ideje folyamatos gyulladáscsökkentő és fájdalomcsillapító hatása közelebb a műtét. A nem acetilezett NSAID-ok elméletileg további fájdalomcsillapító lehetőség lehetnek a betegek számára, de randomizált vagy ESET-kontrollos vizsgálatokat nem tettek közzé.19-22

Egyénileg Ellátás

Hogy személyre terápia, a klinikus figyelembe kell vennie a beteg egyedi orvosi történelem, beleértve a betegségek, amelyek megváltoztathatják farmakokinetika, valamint növelheti a vérzés kockázatát., A klinikusoknak meg kell vizsgálniuk ezt az információt, kombinálva az egyes műtéti típusokhoz kapcsolódó veleszületett vérzési kockázatokkal, mielőtt ajánlásokat tennének a kezelés abbahagyására (2.táblázat).

vese-vagy májműködési zavar befolyásolhatja a vérzés kockázatát, ami szükségessé teheti az NSAID-kezelés abbahagyását a farmakokinetikai paraméterekre gyakorolt hatások miatt, beleértve a fehérjekötődést, a megoszlási térfogatot és a clearance-t. Például a veseelégtelenség és a nephrosis szindróma negatívan befolyásolhatja az NSAID albuminhoz kötődő képességét.,26 ez a nem kötött gyógyszer megnövekedett frakcióját és a megnövekedett eloszlási térfogatot eredményezi, amelyek közül az utóbbi fokozott gyógyszerkoncentrációt okoz a szöveten belül. Végső soron a vesefunkciót befolyásoló betegségállapotok fokozott eliminációs felezési időt eredményezhetnek az NSAID teljes metabolizálásához és kiürítéséhez szükséges megnövekedett idő miatt. A krónikus májelégtelenség a hypoalbuminemiának tulajdonítható eliminációs felezési idő növekedését vagy csökkenését is eredményezheti, amelynek eredménye a szövetek felvételének csökkenése vagy a szabad gyógyszer kiválasztásának növekedése lehet.,26 ezenkívül a krónikus májelégtelenség korlátozhatja a máj azon képességét, hogy megszüntesse az NSAID-t, ami a plazma clearance csökkenéséhez és az eliminációs felezési idő növeléséhez vezet.25

mint klinikusok, felelősek vagyunk azért, hogy személyre szabott ellátást biztosítsunk betegeink számára. A betegnek a fájdalom folyamatos ellenőrzése és a funkcióképesség érdekében a NSAID-től való függését a gyógyszer egyedisége alapján, nem pedig feltételezés alapján kell mérlegelni a valódi NSAID-vel járó vérzéses kockázattal szemben., A vérzés kockázatának kitett specifikus betegek szükségleteinek megfelelő kiegyensúlyozásához meg kell érteni az NSAID farmakológiát, a farmakokinetikát és a COX szelektivitást, és ami a legfontosabb, tudományosan megalapozott döntést kell hozni. Ezeknek a paramétereknek a jobb megértése indokolja az NSAID abbahagyására vonatkozó ajánlást 5 felezési idő a műtét előtt, mivel az itt leírtak szerint, az aszpirinnel ellentétben, az NSAID kötés reverzibilis.,

összefoglaló

a nem szteroid gyulladáscsökkentők abbahagyásának időpontjai gyakran hallássérült vagy konzervatív becsléseken alapulnak, tudományos támogatás vagy bizonyítékokon alapuló iránymutatások nélkül. Mindaddig, amíg az adatok tájékoztató jellegűek nem állnak rendelkezésre, ezeknek a döntéseknek azon kell alapulniuk, amit tudunk., Ezért a klinikus érdemes megszűnő Nsaid-ok alapján farmakokinetika, COX szelektivitás, komorbid vese-vagy májműködési zavar, fájdalom szintet, állóképesség, általános vérzés kockázata a különleges műtétek vagy eljárás-típusok, illetve az általános hatása, hogy a beteg jól-lét során a perioperatív timespan.

1. CDC / NCHS Országos kórházi mentesítési felmérés 2010. Elérhető: http://www.cdc.gov/nchs/data/nhds/4procedures/2010pro4_numberprocedureage.pdf. Hozzáférés: 2013. Október 1.
2. helyesírási szám. A gyógyszerek leállítása és újraindítása a perioperatív időszakban. Med Clin North Am. 2001;85(5):1117-1128.,
3. nemzeti gyógyszerészeti Tanács. II. szakasz: a fájdalom értékelése. Elérhető: http://www.americanpainsociety.org/uploads/pdfs/npc/section_2.pdf. Hozzáférés 2013.Október 7-Én.
4. Veterans Health Committee. Fájdalom, mint az 5. Vital Sign Toolkit 2000. Elérhető: http://www.va.gov/painmanagement/docs/toolkit.pdf. Hozzáférés 2013.Október 7-Én.
5. Az NSAID-ok racionális használata: Közegészségügyi Koalíció. Információ egy fontos közegészségügyi kezdeményezésről 2012. Elérhető: http://www.nsaidalliance.com/downloads/NSAID-Alliance-HCP-Brochure-Web.pdf. Hozzáférés 2013.Szeptember 23-Án.
6. Howe CR, Gardner GC, Kadel NJ., Perioperatív gyógyszeres kezelés a rheumatoid arthritisben szenvedő beteg számára. 2006. Július 14. (9.): 544-551.
7. Wick JY. Aszpirin. Egy történelem, egy szerelmi történet. Forduljon Pharm-Hoz. 2012;27(5):322-329.
8. Ugurlucan M, Caglar I, Caglar F, et al. Aspirin: történelmi szempontból. Legutóbbi Pat Cardiovasc Gyógyszer Discov. 2012;7(1):71-76.
9. Schafer AI. A nem szteroid gyulladásgátló gyógyszerek hatása a vérlemezke-funkcióra és a szisztémás hemosztázisra. J Klin-Farmakol. 1995;35:209-219.
10. Furst DE. Vannak-e különbségek a nem szteroid gyulladásgátló gyógyszerek között?, Az acetilezett szalicilátok, a nem acetilált szalicilátok és a nemacetilált nem szteroid gyulladásgátló gyógyszerek összehasonlítása. Arthritis Rheum. 1994;37(1):1-9.
11. Mitchell JA, Larkin S, Williams TJ. Ciklooxigenáz-2: szabályozás és relevancia a gyulladásban. Biochem Farmakol. 1995;50(10):1535-1542.
12. Brock TG, McNish RW, Peters-Golden M. az arachidonsavat a ciklooxigenáz-2 szívesebben metabolizálja prosztaciklin és prosztaglandin E2-re. J Biol Chem. 1999;274(17):11660-11666.
13. Catella-Lawson F, McAdam B, Morrison BW, et al., A ciklooxigenáz-2 specifikus gátlásának hatása a nátrium-egyensúlyra, a hemodinamikára és a vazoaktív eikozanoidokra. J Pharmacol Exp Ther. 1999;289(2):735-741.
14. Graff J, Skarke C, Kinkhardt U, et al. A szelektív COX – 2 gátlás hatása a prosztanoidokra és a vérlemezkék fiziológiájára fiatal, egészséges önkéntesekben. J Thromb Haemost. 2007;5:2376-2385.
15. Cryer B, Feldman M. ciklooxigenáz – 1 és ciklooxigenáz-2 szelektivitása széles körben használt nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek. J Med Vagyok. 1998;104(5):413-421.
16. Cheng Y, Austin S, Rocca B, et al., A prosztaciklin szerepe a tromboxán A2-re adott kardiovaszkuláris válaszban. Tudomány. 2002;296(5567):539–541.
17. Harris RC, McKenna JA, Akai Y, Jacobson HR, Dubois RN, Breyer MD. A ciklooxigenáz-2 a patkány vese makula denzájával társul, és a só korlátozásával nő. J Clin Invest. 1994;94(6):2504-2510.
18. celekoxib. In: Lexi-gyógyszerek online . Hudson (OH): Lexicomp, Inc.; 2013 [korszerűsített 10 július 2013}. Elérhető: http://online.lexi.com. Előfizetés megtekintéséhez szükséges.
19. Danesh BJ, McLaren M, Russell RI, Lowe GD, Forbes CD., Az aszpirin és a kolin magnézium-triszalicilát tromboxán bioszintézisre gyakorolt hatásának összehasonlítása az emberi vérlemezkékben: az acetil-rész szerepe. Haemostasis. 1989;19(3):169-173.
20. Danesh BJ, McLaren M, Russell RI, Lowe GD, Forbes CD. Gátolja-e a nem acetilált szalicilát a tromboxán bioszintézisét az emberi vérlemezkékben? Scot Med J. 1988;33 (4):315-316.
21. Danesh BJ, Saniabadi AR, Russell RI, Lowe GD. A kolin magnézium-triszalicilát terápiás potenciálja az aszpirin alternatívájaként a vérzési hajlamú betegek számára. Scot Med J. 1987;32 (6):167-168.,
22. Scheiman JM, Elta GH. Gastroduodenális nyálkahártya-károsodás salsaláttal szemben az aszpirinnel szemben: kísérleti modellek és endoszkópos vizsgálatok eredményei emberben. Semin Arthritis Rheum. 1990;20(2):121-127.
23. Bauer L, szerző. Alkalmazott klinikai farmakokinetika, 2. kiadás. New York (NY): a McGraw-Hill Companies, Inc.; 2008. Elérhető: http://www.accesspharmacy.com. Előfizetés megtekintéséhez szükséges. Elérhető 2013.Szeptember 10-Én.
24. Spruill WJ, Wade WE, szerzők. Fogalmak a klinikai farmakokinetikában. Bethesda, Md: ASHP;2008.
25. Toutain PL, Bousquet-Mélou A., A plazma terminális felezési ideje. J Vet Pharmacol Ther. 2004:27(6):427-439.
26. Lin JH, Cocchetto DM, Duggan DE. A nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek klinikai farmakokinetikai tulajdonságainak elsődleges meghatározójaként a fehérjékhez való kötődés. Klein. 1987;12(6):402-432.
27. Verbeeck RK, Blackburn JL, Loewen GR. A nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek klinikai farmakokinetikája. Klein. 1983;8(4):297-331.
28. University of Washington Medical Center (UWMC). Antikoaguláns Irányelvek a Neuraxiális eljárásokhoz 2011. Elérhető: http://vte.son.washington.edu/docs/VTE_neuraxial_pathway.pdf., Hozzáférés 2013.Szeptember 15-Én.
29. Horlocker TT, Wedel DJ, Rowlingson JC, et al. Regionális érzéstelenítés az antitrombotikus vagy trombolitikus terápiában részesülő betegben: American Society of Regional Alesthesia and Pain Medicine Evidence-Based Guidelines (Third Edition). Reg Anesth Fájdalom Med. 2010;35(1):64-101.
30. Douketis JD, Spyropoulos AC, Spencer FA, et al. Az antitrombotikus terápia perioperatív kezelése: antitrombotikus terápia és trombózis megelőzése, 9th ed: American College of Chest Physicians bizonyítékokon alapuló klinikai gyakorlat iránymutatások. Mellkas., 2012;141 (2 Suppl): e326S-e3250S.
31. Xu LL, Shen JJ, Zhou HY. A parekoxib-nátrium preemptív fájdalomcsillapításának hatása a perioperatív citokinválaszra és stresszválaszra szemészeti műtéten átesett betegeknél. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2010;90(27):1893-1896.
32. Viscusi ER, Frenkl TL, Hartrick CT, et al. Az etorikoxib perioperatív alkalmazása csökkenti a fájdalmat és az opioid mellékhatásokat a teljes hasi hysterectomia után: kettős-vak, randomizált, placebo-kontrollos fázis III vizsgálat. Curr Med Res Opin. 2012;28(8):1323-1335.
33. Huang YM, Wang CM, Wang CT, et al., Perioperative celecoxib administration for pain management after total knee arthroplasty-a randomized, controlled study. BMC Musculoskelet Disord. 2008;9:77.
34. Noveck RJ, Hubbard RC. Parecoxib sodium, an injectable COX-2-specific inhibitor, does not affect unfractionated heparin-regulated blood coagulation parameters. J Clin Pharmacol. 2004;44(5):474-480.
35. Warner TD, Giuliano F, Vojnovic I, Bukasa A, Mitchell JA, Vane JR., A ciklo-oxigenáz-1, nem pedig a ciklo-oxigenáz-2 nem szteroid gyógyszerszelektivitásai humán gastrointestinalis toxicitással járnak: teljes in vitro elemzés. Proc Natl Acad Sci. 1999;96(13):7563-7568.
36. Van Ryn J, Kink-Eiband M, Kuritsch I, et al. A Meloxicam nem befolyásolja az aszpirin vérlemezke-gátló hatását egészséges férfi és női önkéntesekben. J Klin-Farmakol. 2004;44(7):777-784.
37. Del Tacca M, Colucci R, Fornai R, Blandizzi C. a COX-2 preferenciális nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszer meloxicam hatásossága és tolerálhatósága. Clin Drug Invest. 2002;22(12):799-818.,
38. Southworth S, Peters J, Rock a, Pavliv L. a multicentrikus, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos intravénás ibuprofen 400 és 800 mg 6 óránként a posztoperatív fájdalom kezelésében. Clin Ther. 2011;31(9):1922-1935.
39. Singla N, Rock a, Pavliv L. a multi-center, randomizált, kettős-vak placebo-kontrollos intravénás ibuprofen (IV-ibuprofen)kezelésére fájdalom posztoperatív ortopédiai felnőtt betegek. Fájdalom Med. 2010;11(8):1284-1293.
40. Kroll P, Meadows L, Rock a, Pavliv L., Multicentrikus, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos intravénás ibuprofen (i.v.-ibuprofen) a hasi hysterectomiát követő posztoperatív fájdalom kezelésében. Fájdalom Tapintat. 2011;11(1):23-32.
41. Hertel J. a nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek szerepe az akut lágyszöveti sérülések kezelésében. J Athl Vonat. 1997; 32(4):350-358.
42. Drugs@FDA. Elérhető: http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/. Elérhető 2013.Szeptember 10-Én.
43. NIH. DailyMed. Elérhető: http://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/about.cfm?CFID=32169879&CFTOKEN=3888d9014d4cba6c-6577A916-0C24-9241-CB0C377F85661E6F&jsessionid=8430d6c676f346cb579b7b744b3565162111. Elérhető 2013.Szeptember 10-Én.
44. Connelly CS, Panush RS., Meg kell-e állítani a nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszereket a választható műtét előtt? Arch Gyakornok Med. 1991; 151(10):1963-1966.
45. Robinson CM, Christie J, Malcom-Smith N. Nem szteroid gyulladásgátló gyógyszerek, perioperatív vérveszteség és transzfúziós követelmények elektív csípő artroplasztikában. J Artroplasztika. 1993;8(6):607-610.