O abordare practică a întreruperii terapiei cu AINS înainte de o procedură

În 2010, au existat un total de 51,4 milioane de proceduri de spitalizare efectuate în Statele Unite.1 managementul perioperator al medicamentelor cronice este un aspect important pentru furnizorii de asistență medicală.2 Aceasta implică evaluarea adecvată a tuturor semnelor vitale, inclusiv a durerii, și consilierea pacientului în consecință.,3,4

pentru mulți candidați supuși unei intervenții chirurgicale elective sau proceduri intervenționale, medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) sunt printre cele mai frecvent utilizate medicamente pentru o multitudine de sindroame dureroase cronice și acute. În 2012, de exemplu, 98 de milioane de prescripții pentru AINS au fost completate în Statele Unite. În plus, 23 de milioane de americani au raportat zilnic utilizarea AINS fără prescripție medicală.,5

o directivă de a întrerupe AINS înainte de intervenția chirurgicală sau procedura intervențională este o preocupare serioasă care creează adesea angst semnificativ pentru pacienții cu durere cronică care altfel se bazează pe aceste medicamente pentru a păstra funcția zilnică, pentru a obține somn odihnitor și pentru a menține confortul.6 Această revizuire va discuta riscurile istorice legate de utilizarea AINS, calendarul adecvat pentru oprirea AINS și alte orientări practice.

recomandările variază

riscul crescut de sângerare din utilizarea AINS în perioada perioperatorie este bine cunoscut., Cu toate acestea, recomandările medicilor cu privire la momentul adecvat pentru întreruperea tratamentului cu AINS înainte de intervenția chirurgicală pot fi depășite și lipsite de dovezi științifice specifice timpilor de înjumătățire și farmacologiei unice a AINS. Sunt disponibile studii clinice minime în acest domeniu, care îi obligă pe practicieni să își bazeze deciziile pe experiența clinică, ceea ce duce la recomandări inconsistente pentru pacienți.cincisprezece clinicieni au răspuns la un sondaj informal prin e-mail pe care autorii l-au trimis practicanților de durere la nivel național pentru a-și stabili politica privind întreruperea AINS înainte de operație sau intervenție., Respondenții au reprezentat o varietate de specialități medicale, inclusiv anesteziologie, managementul durerii, neurochirurgie și Farmacie. Nu este surprinzător că răspunsurile lor despre cel mai bun moment pentru întreruperea AINS au variat între 0 și 10 zile înainte de data procedurii, 14% recomandând 0 zile, 14% recomandând 3 zile, 29% recomandând 7 zile și majoritatea (43%) dintre respondenți recomandând întreruperea tratamentului la 5 zile.de ce practicanții recomandă în mod obișnuit întreruperea utilizării AINS cu 5 până la 10 zile înainte de o procedură chirurgicală?, Poate că acest lucru se bazează în mod eronat pe concepția greșită că toate AINS afectează trombocitele în mod similar cu aspirina; că toate au aceeași afinitate de legare la ciclooxigenază (COX)-1; și că toate au un timp de înjumătățire identic. Cu toate acestea, autorii suspectează că lipsa dovezilor a influențat majoritatea clinicienilor să adopte o abordare conservatoare, subliniind siguranța pacientului, având în vedere potențialul de sângerare perioperatorie dacă AINS sunt continuate. Această politică poate duce la durere pacienții fiind lăsat fără un control adecvat al durerii înainte de o procedură.,scoarța de salcie a fost recunoscută de secole pentru efectele sale antipiretice, antiinflamatorii și analgezice.7,8 în 1838, a fost purificat la acid salicilic, primul AINS. A fost puternic utilizat în tulburările inflamatorii, limitate doar de tolerabilitatea gastrointestinală slabă. În 1858, acidul salicilic a fost tamponat cu sodiu și clorură de acetil, creând acid acetilsalicilic, îmbunătățind semnificativ tolerabilitatea gastrointestinală., Nu a fost produs comercial în cantități semnificative, totuși, până când o formă mai stabilă a fost produsă în 1899 de Compania Bayer și comercializată ca aspirină.Aspirina 7,8 a devenit rapid cel mai popular analgezic din întreaga lume, utilizat în mod obișnuit pentru dureri de spate, dureri de cap și artrită.8

mecanisme de acțiune

grupul acetil al aspirinei conferă proprietăți de legare a receptorilor unice între toate AINS, deoarece se leagă ireversibil de Ser529 în trombocite, ceea ce afectează în cele din urmă COX-1.,9 spre deosebire de celulele nucleate exprimate în țesuturile corpului, care pot recicla și exprima noi enzime COX, atunci când COX este legat ireversibil în trombocite, inhibă agregarea plachetară și vasoconstricția pentru întregul lor ciclu de viață (7-10 zile).9 efectul cardioprotector al aspirinei și riscul crescut de sângerare sunt rezultatele acestui efect, iar studiile au arătat că este realizabil cu doze de până la 40 mg pe zi.AINS tradiționale inhibă reversibil enzima COX, dar pot concura cu aspirina pentru locul de legare., Din acest motiv, pacienții care necesită aspirină pentru prevenirea bolilor cardiovasculare trebuie sfătuiți să o ia cu cel puțin 30 de minute înainte de AINS non – aspirină pentru a primi efectele cardioprotectoare intenționate.9 Există mai mult de 6 clase chimice distincte de AINS cu diferențe semnificative în farmacologie, farmacocinetică și selectivitate COX, toate contribuind la profilul lor unic de eficacitate și siguranță.,10,11

acidul arahidonic este hidrolizat din bistratul fosfolipidic al membranelor celulare prin fosfolipaze și transformat în prostaglandine prin enzimele ciclooxigenazei.9 Există 2 subtipuri majore ale enzimei ciclooxigenazei, COX-1 și COX-2. COX-1 este exprimat constitutiv în majoritatea celulelor și este responsabil pentru protecția mucoasei GI, homeostazia renală și stabilitatea hemodinamică.12-15 Prostaglandine produse de COX-1 enzimă sunt metabolizat în continuare în tromboxan A2(TXA2) și prostaciclina I2 (PGI2), care sunt produse în cantități egale de a menține un echilibru.,9 în trombocite, TXA2 crește agregarea plachetară și vasoconstricția.14,16 în țesuturi și vase, IGP2 inhibă agregarea plachetară și formarea trombozei.9,14

spre deosebire de COX-1, COX-2 este exprimat numai în creier, rinichi, colon și vase. Cu toate acestea, expresia sa poate fi indusă de citokine la locul inflamației.12,13,11,17 COX-2 produce PGI2 și PGE2, dar nu TXA2, și este considerat a fi principalul mediator al durerii și inflamației.11 PGE2 este prostaglandina primară produsă în prezența inflamației și are un efect interesant dependent de concentrație., La niveluri scăzute, PGE2 va favoriza agregarea plachetară și vasoconstricția, în timp ce la niveluri ridicate, PGE2 inhibă agregarea plachetară și promovează vasodilatația.9,12,14

Determinarea Riscurile Hemoragice

Pentru COX-1 inhibarea direct afectează agregarea plachetară, gradul de COX-1 inhibarea de către un AINS joacă o parte integrantă în determinarea unui pacient riscul de sângerare.9,12

Teoretic, AINS cu COX-2 mai mare decât inhibarea COX-1 vor avea un beneficiu analgezic crescut, reducând în același timp riscul de sângerare., AINS comercializate în prezent variază în gradul lor de COX-1 la COX-2 inhibiție și selectivitate; și familiarizarea cu aceste proprietăți pot fi utile pentru a determina riscul de sângerare. De fapt, deoarece celecoxib (Celebrex) are un timp de înjumătățire de 11 ore, este rezonabil să începeți tratamentul cu cel puțin 55 de ore înainte de o procedură (5 timpi de înjumătățire) pentru a ajunge la starea de echilibru în avans. Doza finală de preempțiune poate fi administrată cu cina în seara anterioară unei proceduri programate pentru a reduce inflamația perioperator.inhibarea COX-2 trebuie evitată la pacienții cu risc cardiovascular cunoscut., Doi dintre cei mai puternici inhibitori selectivi ai COX-2, rofecoxib (Vioxx) și valdecoxib (Bextra) au fost eliminați de pe piață pentru asocierea lor cu un risc crescut de evenimente trombotice cardiovasculare grave și potențial letale.18 Nonacetylated salicilați, cum ar fi salsalate (Disalcid) și colină magneziu trisalicylate (Trilisate), sunt alternative viabile. Salicilații neacetilați sunt precursori ai acidului salicilic; inhibă minim COX-1, se crede că nu inhibă fluxul sanguin renal și nu afectează negativ funcția trombocitelor.,19-22

farmacocinetica

în absența studiilor randomizate prospective, farmacocinetica fiecărui AINS este cel mai fiabil ghid pentru întreruperea tratamentului înainte de intervenția chirurgicală. În prezența legării reversibile/competitive, parametrii farmacocinetici cum ar fi legarea de proteine, concentrațiile la starea de echilibru și timpul de înjumătățire terminal sunt instrumente utile pentru a prezice cât timp rămâne medicamentul în organism.23-25 concentrația la starea de echilibru apare atunci când rata de administrare a medicamentului este egală cu eliminarea medicamentului și se obține după 5 timpi de înjumătățire plasmatică.,23, 24 timpul de înjumătățire plasmatică este timpul necesar pentru scăderea dozei administrate cu 50% în plasmă.Cu toate acestea, 23,24 timpul de înjumătățire plasmatică Terminal este timpul necesar pentru ca concentrația plasmatică să scadă cu 50% după stabilirea concentrației la starea de echilibru.25 timpul de înjumătățire Terminal poate fi calculat numai atunci când scăderea concentrației plasmatice a medicamentului este egală cu cea a eliminării medicamentului.25 ecuația pentru timpul de înjumătățire terminal ia în considerare volumul de distribuție al medicamentului (Vd) și clearance-ul plasmatic (Figura 1).,25

Vd un medicament este o măsură cantitativă teoretică a concentrației totale de medicament în plasmă și țesut.25 există o relație inversă între Vd a unui medicament și capacitatea sa de a se lega de proteinele plasmatice. AINS se leagă în proporție mai mare de 90% de proteinele plasmatice, în special de albumină.26,27 Vd al AINS este minim, deoarece procentul ridicat de legare de proteine scade cantitatea de medicament activ liber liber în ser.26,27 este nevoie de aproximativ 5 timpi de înjumătățire pentru ca un medicament să fie eliminat din plasmă (Tabelul 1).,Practic, atunci, pare cel mai logic pentru un clinician să utilizeze 5 timpi de înjumătățire pentru a determina cel mai bun moment pentru întreruperea AINS înainte de operație sau intervenție pentru a asigura eliminarea completă din organism. Deoarece AINS nu sunt distribuite pe scară largă în plasmă datorită capacității lor de a se lega puternic de albumină, este logic ca clinicienii să se bazeze întreruperea AINS în mare parte pe timpul de înjumătățire., Mai mult, timpul de înjumătățire și timpul de înjumătățire terminal ar putea fi utilizate interschimbabil în aceste circumstanțe, cu avertismentul că nu este practic la pacienții care au hipoalbuminemie. Calculele bazate pe timpul de înjumătățire 5 al unui AINS sunt semnificativ mai scurte decât sugestia recomandată în general de 7 până la 10 zile. Tabelul 2, pagina 50, oferă jumătate din viața de disponibil Ains și recomandări pentru întreruperea înainte de intervenția chirurgicală, pentru a ajuta medicii în luarea deciziilor clinice.,în ciuda confuziei din jurul întreruperii AINS înainte de intervenția chirurgicală prezentată anterior, unele organizații profesionale oferă îndrumări în acord cu o abordare farmacocinetică folosind 5 timpi de înjumătățire standard.Cu toate acestea, aceste orientări nu explică motivele utilizării principiilor farmacocinetice pentru a ajuta la luarea deciziilor clinice și nici nu oferă o resursă rapidă pentru accesul facil la parametrii farmacocinetici relevanți., În general, pentru a determina când să întrerupă AINS înainte de intervenția chirurgicală, vă recomandăm calcule bazate pe 5 timpi de înjumătățire a AINS, dar există unele excepții potențiale și factori individuali ai pacientului care necesită luarea în considerare.inhibitorii selectivi ai COX-2 nu sunt asociați cu un risc crescut de sângerare în cadrul perioperator și aceste medicamente pot fi luate în considerare pentru controlul durerii la pacienții care nu prezintă un risc crescut de apariție a unui eveniment tromboembolic. Sunt disponibile date care sugerează că inhibitorii selectivi ai COX-2 sunt siguri în cadrul perioperator.,31-33 într-un studiu realizat de Noveck et al, parecoxib sodic, un inhibitor specific COX-2 injectabil aprobat numai în Europa, a fost administrat cu heparină și comparat cu heparina în monoterapie. Studiul a demonstrat un efect analgezic cu combinația fără creșterea riscului de sângerare chirurgicală comparativ cu controlul.Deși nu sunt etichetați ca inhibitori ai COX-2, atât meloxicamul (Mobic) cât și etodolacul (Lodina) sunt mai selectivi pentru COX-2 decât celecoxibul.,Raportul meloxicamului în ceea ce privește inhibarea COX-2/COX-1 este de aproximativ 80:25 și nu s-a constatat că are efecte semnificative asupra trombocitelor sau un risc crescut de sângerare.35-37 utilizarea pe termen scurt a AINS tradiționale poate prezenta un risc mai mic, așa cum s-a arătat recent cu ibuprofenul intravenos, aprobat în 2009. Ibuprofenul IV a demonstrat eficacitatea perioperatorie cu risc minim în 3 studii clinice de fază 3.,38-40 alte strategii potențial utile pentru utilizarea continuă a AINS perioperator includ trecerea temporară a unui pacient la un AINS cu un timp de înjumătățire scurt pentru continuarea efectelor antiinflamatorii și analgezice mai aproape de intervenția chirurgicală. AINS non-acetilat, teoretic, poate fi o opțiune analgezică suplimentară pentru pacienți, dar nu au fost publicate studii randomizate sau controlate de caz.Pentru a individualiza terapia, clinicienii trebuie să ia în considerare istoricul medical unic al pacientului, inclusiv bolile care pot modifica farmacocinetica și pot crește riscul de sângerare., Clinicienii trebuie să examineze aceste informații, combinate cu riscul inerent de sângerare asociat fiecărui tip specific de intervenție chirurgicală, înainte de a face recomandări privind întreruperea tratamentului (Tabelul 2).disfuncția renală sau hepatică poate afecta riscul de sângerare, ceea ce poate necesita întreruperea AINS din cauza efectelor asupra parametrilor farmacocinetici, inclusiv legarea de proteine, volumul de distribuție și clearance-ul. De exemplu, insuficiența renală și sindromul nefrotic pot afecta negativ capacitatea AINS de a se lega de albumină.,26 Aceasta are ca rezultat o fracție crescută a medicamentului nelegat și un volum crescut de distribuție, acesta din urmă determinând concentrații crescute ale medicamentului în interiorul țesutului. În cele din urmă, stările de boală care afectează funcția renală pot duce la un timp de înjumătățire plasmatică prin eliminare crescut datorită timpului crescut necesar pentru metabolizarea și eliminarea completă a AINS. Insuficiența hepatică cronică poate duce, de asemenea, la creșterea sau scăderea timpului de înjumătățire prin eliminare atribuibil hipoalbuminemiei, rezultatul căruia poate fi scăderea absorbției tisulare sau o creștere a medicamentului liber pentru excreție.,În plus, insuficiența hepatică cronică poate limita capacitatea ficatului de a elimina AINS, determinând scăderea clearance-ului plasmatic și creșterea timpului de înjumătățire plasmatică prin eliminare.25

în calitate de clinicieni, avem responsabilitatea de a oferi îngrijire individualizată pacienților noștri. Dependența unui pacient de un AINS pentru controlul continuu al durerii și capacitatea de a funcționa trebuie cântărită împotriva riscului de sângerare asociat cu AINS, bazat pe unicitatea medicamentului, nu pe presupuneri., Pentru a echilibra în mod adecvat nevoile pacienților specifici cu risc de sângerare necesită o înțelegere a farmacologiei AINS, a farmacocineticii și a selectivității COX și, cel mai important, este o decizie care ar trebui să se bazeze științific. O mai bună înțelegere a acestor parametri justifică recomandarea de întrerupere a unui AINS la 5 timpi de înjumătățire înainte de intervenția chirurgicală, deoarece, așa cum s-a subliniat aici, spre deosebire de aspirină, legarea AINS este reversibilă.,

rezumat

datele de întrerupere a tratamentului cu AINS se bazează frecvent pe estimări auditive sau conservatoare, fără suport științific sau orientări bazate pe dovezi. Până în momentul în care datele sunt disponibile prospectiv, aceste decizii ar trebui să se bazeze pe ceea ce știm., Prin urmare, medicii trebuie să ia în considerare întreruperea tratamentului cu Ains pe baza parametrilor farmacocinetici, selectivitate COX, co-morbide disfuncție renală sau hepatică, nivelul de durere și de tolerabilitate, în general sângera de risc asociați cu anumite operații sau proceduri tipuri, precum și impactul global al pacientului în timpul perioperatorie durata de timp.

1. CDC / NCHS Spitalul Național de descărcare de gestiune sondaj 2010. Disponibil de la: http://www.cdc.gov/nchs/data/nhds/4procedures/2010pro4_numberprocedureage.pdf. Accesat La 1 Octombrie 2013.
2. vraja nr. Oprirea și repornirea medicamentelor în perioada perioperatorie. Med Clin Nord Am. 2001;85(5):1117-1128.,
3. Consiliul Național farmaceutic. Secțiunea II: evaluarea durerii. Disponibil de la: http://www.americanpainsociety.org/uploads/pdfs/npc/section_2.pdf. Accesat 7 Octombrie 2013.
4. Comitetul de sănătate al Veteranilor. Durerea ca al 5-lea set de instrumente pentru semnele vitale 2000. Disponibil de la: http://www.va.gov/painmanagement/docs/toolkit.pdf. Accesat 7 Octombrie 2013.
5. utilizarea rațională a AINS: o coaliție de Sănătate Publică. Informații despre o inițiativă importantă de Sănătate Publică 2012. Disponibil de la: http://www.nsaidalliance.com/downloads/NSAID-Alliance-HCP-Brochure-Web.pdf. Accesat 23 Septembrie 2013.
6. Howe CR, Gardner GC, Kadel NJ., Administrarea perioperatorie a medicamentelor pentru pacientul cu artrită reumatoidă. J Am Acad Orthop Surg. 2006;14(9):544-551.
7. Wick JY. Aspirină. O istorie, o poveste de dragoste. Consultă-L Pe Pharm. 2012;27(5):322-329. Ugurlucan m, Caglar I, Caglar F și colab. Aspirina: dintr-o perspectivă istorică. Recent Pat Cardiovasc De Droguri Discov. 2012;7(1):71-76.
8. Schafer AI. Efectele medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene asupra funcției plachetare și hemostazei sistemice. J Clin Pharmacol. 1995;35:209-219.
9. Furst DE. Există diferențe între medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene?, Comparând salicilații acetilați, salicilații neacetilați și medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene neacetilate. Artrita Rheum. 1994;37(1):1-9.Mitchell ja, Larkin S, Williams TJ. Ciclooxigenaza-2: reglarea și relevanța în inflamație. Biochem Pharmacol. 1995;50(10):1535-1542.
10. Brock TG, McNish RW, Peters-Golden M. acidul arahidonic este metabolizat preferențial de ciclooxigenază – 2 la prostaciclină și prostaglandină E2. J Biol Chem. 1999;274(17):11660-11666. de asemenea, este important să se ia în considerare și alte aspecte., Efectele inhibării specifice a ciclooxigenazei – 2 asupra echilibrului de sodiu, hemodinamicii și eicosanoidelor vasoactive. J Pharmacol Exp Ther. 1999;289(2):735-741.
11. Graff J, Skarke C, Kinkhardt U, și colab. Efectele inhibării selective a COX-2 asupra prostanoidelor și fiziologiei plachetare la voluntarii tineri sănătoși. J Trombi Hemost. 2007;5:2376-2385.
12. Cryer B, Feldman M. ciclooxigenaza-1 și ciclooxigenaza-2 selectivitatea medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene utilizate pe scară largă. Am J Med. 1998;104(5):413-421. de asemenea, este important să se țină cont de faptul că, Rolul prostaciclinei în răspunsul cardiovascular la tromboxan A2. Știință. 2002;296(5567):539–541.
13. Harris RC, McKenna JA, Akai Y, Jacobson HR, Dubois RN, Breyer MD. Ciclooxigenaza – 2 este asociată cu macula densa a rinichiului de șobolan și crește odată cu restricția de sare. J Clin Invest. 1994;94(6):2504-2510.
14. Celecoxib. În: Lexi-droguri online . Hudson (OH): Lexicomp, Inc.; 2013 [actualizat 10 iulie 2013}. Disponibil de la: http://online.lexi.com. Abonament necesar pentru a vizualiza.
15. Danesh BJ, McLaren M, Russell RI, Lowe GD, Forbes CD., Compararea efectului aspirinei și trisalicilatului de magneziu de colină asupra biosintezei tromboxanului în trombocitele umane: rolul fracțiunii acetil. Hemostază. 1989;19(3):169-173.
16. Danesh BJ, McLaren M, Russell RI, Lowe GD, Forbes CD. Salicilatul non-acetilat inhibă biosinteza tromboxanului în trombocitele umane? Scot Med J. 1988; 33 (4):315-316.
17. Danesh BJ, Saniabadi AR, Russell RI, Lowe GD. Potențialul terapeutic al trisalicilatului de magneziu de colină ca alternativă la aspirină pentru pacienții cu tendințe de sângerare. Scot Med J. 1987; 32 (6):167-168.,Scheiman JM, Elta GH. Leziuni ale mucoasei gastroduodenale cu salsalat față de aspirină: rezultatele modelelor experimentale și studiilor endoscopice la om. Semin Artrita Rheum. 1990;20(2):121-127.
18. Bauer L, autor. Farmacocinetica clinică aplicată, ediția a 2-a. New York( NY): companiile McGraw-Hill, Inc.; 2008. Disponibil de la: http://www.accesspharmacy.com. Abonament necesar pentru a vizualiza. Accesat 10 Septembrie 2013.
19. Spruill WJ, Wade noi, autori. Concepte în farmacocinetica clinică. Bethesda, Md: ASHP; 2008.
20. Toutain PL, Bousquet-Mélou A., Timpul de înjumătățire plasmatică terminal. J Vet Pharmacol Acolo. 2004:27(6):427-439.
21. Lin JH, Cocchetto DM, Duggan DE. Legarea de proteine ca determinant principal al proprietăților farmacocinetice clinice ale medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene. Clincinet. 1987;12(6):402-432. Verbeeck RK, Blackburn JL, Loewen GR. Farmacocinetica clinică a medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene. Clincinet. 1983;8(4):297-331.
22. Universitatea din Washington Medical Center (UWMC). Orientări anticoagulare pentru procedurile Neuraxiale 2011. Disponibil la: http://vte.son.washington.edu/docs/VTE_neuraxial_pathway.pdf., Accesat 15 Septembrie 2013. Horlocker TT, Wedel DJ, Rowlingson JC și colab. Anestezie regională la pacientul care primește terapie antitrombotică sau trombolitică: Societatea Americană de anestezie regională și Medicină a durerii orientări bazate pe dovezi (ediția a treia). Reg Anesth Durere Med. 2010;35(1):64-101.
23. Douketis JD, Spyropoulos AC, Spencer FA, și colab. Managementul perioperator al terapiei antitrombotice: terapia antitrombotică și prevenirea trombozei, 9th ed: Colegiul American al medicilor toracici orientări clinice bazate pe dovezi. Piept., 2012;141 (2 Suppl): e326S-e3250S.
24. Xu LL, Shen JJ, Zhou HY. Efectele analgeziei preemptive parecoxib sodic asupra răspunsului citokinic perioperator și a răspunsurilor la stres la pacienții supuși unei intervenții chirurgicale oftalmologice. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2010;90(27):1893-1896.
25. Viscusi ER, Frenkl TL, Dent CT, et al. Utilizarea perioperatorie a etoricoxibului reduce durerea și efectele secundare opioide după Histerectomia abdominală totală: Un studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo, de fază III. Curr Med Res Opin. 2012;28(8):1323-1335.
26. Huang YM, Wang CM, Wang CT, și colab., Perioperative celecoxib administration for pain management after total knee arthroplasty-a randomized, controlled study. BMC Musculoskelet Disord. 2008;9:77.
27. Noveck RJ, Hubbard RC. Parecoxib sodium, an injectable COX-2-specific inhibitor, does not affect unfractionated heparin-regulated blood coagulation parameters. J Clin Pharmacol. 2004;44(5):474-480.
28. Warner TD, Giuliano F, Vojnovic I, Bukasa A, Mitchell JA, Vane JR., Selectivitatea medicamentelor nesteroidiene pentru ciclo-oxigenază-1, mai degrabă decât pentru ciclo-oxigenază-2, este asociată cu toxicitatea gastrointestinală umană: o analiză completă in vitro. Proc Natl Acad Sci. 1999;96(13):7563-7568.
29. Van Ryn J, Kink-Eiband M, Kuritsch I, și colab. Meloxicamul nu afectează efectul antiplachetar al aspirinei la voluntarii sănătoși de sex masculin și feminin. J Clin Pharmacol. 2004;44(7):777-784.
30. Del Tacca M, Colucci R, Fornai R, Blandizzi C. eficacitatea și tolerabilitatea meloxicamului, un medicament antiinflamator nesteroidian preferențial COX-2. Clin De Droguri Invest. 2002;22(12):799-818.,
31. Southworth S, Peters J, Rock, Pavliv L. Un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo a intravenoasă ibuprofen 400 mg și 800 mg la fiecare 6 ore în managementul durerii postoperatorii. Clin Ther. 2011;31(9):1922-1935.
32. Singla N, Rock, Pavliv L. Un multi-center, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo a intravenoasă-ibuprofen (IV-ibuprofen) pentru tratamentul durerii post-operatorii ortopedice pacienții adulți. Durere Med. 2010;11(8):1284-1293.
33. Kroll P, pajiști L, stâncă A, Pavliv L., Un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat de ibuprofen intravenos (i.v.-ibuprofen) în managementul durerii postoperatorii după histerectomie abdominală. Durere Pract. 2011;11(1):23-32.
34. Hertel J. rolul medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene în tratamentul leziunilor acute ale țesuturilor moi. Trenul J Athl. 1997; 32(4):350-358.
35. medicamente @ FDA. Disponibil la: http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/. Accesat 10 Septembrie 2013.
36. NIH. DailyMed. Disponibil de la: http://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/about.cfm?CFID=32169879&CFTOKEN=3888d9014d4cba6c-6577A916-0C24-9241-CB0C377F85661E6F&jsessionid=8430d6c676f346cb579b7b744b3565162111. Accesat 10 Septembrie 2013.
37. Connelly CS, Panush RS., Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene trebuie oprite înainte de intervenția chirurgicală electivă? Arch Intern Med. 1991; 151(10):1963-1966.
38. Robinson CM, Christie J, Malcom-Smith N. medicamente antiinflamatoare nesteroidiene, pierderi de sânge perioperatorii și cerințe de transfuzie în artroplastia electivă a șoldului. J Artroplastie. 1993;8(6):607-610.