Un approccio pratico per interrompere la terapia con FANS prima di una procedura

Nel 2010, ci sono stati un totale di 51,4 milioni di procedure ospedaliere eseguite negli Stati Uniti.1 La gestione perioperatoria dei farmaci cronici è una considerazione importante per gli operatori sanitari.2 Ciò comporta una valutazione adeguata di tutti i segni vitali, incluso il dolore, e una consulenza al paziente di conseguenza.,3,4

Per molti candidati sottoposti a chirurgia elettiva o procedure interventistiche, i farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) sono tra i farmaci più comunemente usati per una moltitudine di sindromi dolorose croniche e acute. Nel 2012, ad esempio, 98 milioni di prescrizioni per i FANS sono state compilate negli Stati Uniti. Inoltre, 23 milioni di americani hanno riferito di utilizzare quotidianamente i FANS da banco.,5

Una direttiva per interrompere i FANS prima dell’intervento chirurgico o della procedura interventistica è una seria preoccupazione che spesso crea angoscia significativa per i pazienti con dolore cronico che altrimenti si affidano a questi farmaci per preservare la funzione quotidiana, ottenere un sonno ristoratore e mantenere il comfort.6 Questa revisione discuterà i rischi storici relativi all’uso dei FANS, i tempi appropriati per fermare i FANS e altre linee guida pratiche.

Le raccomandazioni variano

L’aumento del rischio di sanguinamento derivante dall’uso di FANS nel periodo perioperatorio è ben noto., Tuttavia, le raccomandazioni dei medici in merito ai tempi appropriati per l’interruzione dei FANS prima dell’intervento chirurgico possono essere obsolete e prive di prove scientifiche specifiche per l’emivita e la farmacologia uniche dei FANS. Sono disponibili studi clinici minimi in questo settore, costringendo i professionisti a basare le loro decisioni sull’esperienza clinica, che si traducono in raccomandazioni incoerenti per i pazienti.

Quindici medici hanno risposto a un sondaggio informale via email che gli autori hanno inviato ai professionisti del dolore a livello nazionale per accertare la loro politica sulla sospensione dei FANS prima dell’intervento chirurgico o dell’intervento., Gli intervistati hanno rappresentato una varietà di specialità mediche, tra cui anestesiologia, gestione del dolore, neurochirurgia e farmacia. Non sorprendentemente, le loro risposte sul momento migliore per interrompere i FANS variavano tra 0 e 10 giorni prima della data della procedura, con il 14% che raccomandava 0 giorni, il 14% che raccomandava 3 giorni, il 29% che raccomandava 7 giorni e la maggioranza (43%) dei responder che raccomandavano l’interruzione a 5 giorni.

Perché i professionisti raccomandano di routine di interrompere l’uso di FANS da 5 a 10 giorni prima di una procedura chirurgica?, Forse questo è erroneamente basato sull’idea sbagliata che tutti i FANS influenzano le piastrine in modo simile all’aspirina; che tutti hanno la stessa affinità di legame con la cicloossigenasi (COX)-1; e che tutti hanno un’emivita identica. Tuttavia, gli autori sospettano che la mancanza di prove abbia influenzato la maggior parte dei medici ad adottare un approccio conservativo, sottolineando la sicurezza del paziente considerando il potenziale di sanguinamento perioperatorio se i FANS sono continuati. Questa politica può condurre ai pazienti di dolore che sono lasciati senza controllo adeguato di dolore prima di una procedura.,

Record storico

La corteccia di salice è stata riconosciuta per secoli per i suoi effetti antipiretici, antinfiammatori e analgesici.7,8 Nel 1838, fu purificato in acido salicilico, il primo FANS. È stato pesantemente utilizzato nei disturbi infiammatori, limitato solo dalla sua scarsa tollerabilità gastrointestinale. Nel 1858, l’acido salicilico fu tamponato con sodio e acetil cloruro, creando acido acetil salicilico, migliorando significativamente la sua tollerabilità gastrointestinale., Non fu prodotto commercialmente in quantità significative, tuttavia, fino a quando una forma più stabile fu prodotta nel 1899 dalla Bayer Company e commercializzata come aspirina.7,8 L’aspirina divenne rapidamente l’antidolorifico più popolare in tutto il mondo, comunemente usato per mal di schiena, mal di testa e artrite.8

Meccanismi di azione

Il gruppo acetilico dell’aspirina conferisce proprietà di legame del recettore uniche tra tutti i FANS perché si lega irreversibilmente a Ser529 nelle piastrine, che alla fine colpisce la COX-1.,9 A differenza delle cellule nucleate espresse nei tessuti corporei, che possono riciclare ed esprimere nuovi enzimi COX, quando la COX è legata irreversibilmente nelle piastrine inibisce l’aggregazione piastrinica e la vasocostrizione per l’intero ciclo di vita (7-10 giorni).9 L’effetto cardioprotettivo dell’aspirina e l’aumento del rischio di sanguinamento sono i risultati di questo effetto e gli studi hanno dimostrato che è realizzabile con dosi fino a 40 mg al giorno.9

I FANS tradizionali inibiscono reversibilmente l’enzima COX, ma possono competere con l’aspirina per il sito di legame., Per questo motivo, i pazienti che richiedono l’aspirina per la prevenzione delle malattie cardiovascolari dovrebbero essere consigliati a prenderlo almeno 30 minuti prima dei FANS non aspirina per ricevere gli effetti cardioprotettivi previsti.9 Esistono più di 6 classi chimiche distinte di FANS con differenze significative in farmacologia, farmacocinetica e selettività della COX, che contribuiscono al loro esclusivo profilo di efficacia e sicurezza.,10,11

L’acido arachidonico viene idrolizzato dal doppio strato fosfolipidico delle membrane cellulari dalle fosfolipasi e convertito in prostaglandine tramite enzimi cicloossigenasi.9 Ci sono 2 sottotipi principali dell’enzima cicloossigenasi, COX-1 e COX-2. La COX-1 è espressa in modo costitutivo nella maggior parte delle cellule ed è responsabile della protezione della mucosa GI, dell’omeostasi renale e della stabilità emodinamica.12-15 Prostaglandine prodotte dall’enzima COX-1 sono ulteriormente metabolizzate in trombossano A2 (TXA2) e prostaciclina I2 (PGI2), che sono prodotte in quantità uguali per mantenere un equilibrio.,9 Nelle piastrine, TXA2 aumenta l’aggregazione piastrinica e la vasocostrizione.14,16 Nei tessuti e nei vasi, l’IGP2 inibisce l’aggregazione piastrinica e la formazione di trombosi.9,14

A differenza della COX-1, la COX-2 è espressa solo nel cervello, nei reni, nel colon e nei vasi. Tuttavia, la sua espressione può essere indotta da citochine nel sito di infiammazione.12,13,11,17 COX-2 produce PGI2 e PGE2, ma non TXA2, e si ritiene che sia il mediatore primario del dolore e dell’infiammazione.11 PGE2 è la prostaglandina primaria prodotta in presenza di infiammazione e ha un interessante effetto dipendente dalla concentrazione., A bassi livelli, PGE2 favorirà l’aggregazione piastrinica e la vasocostrizione mentre ad alti livelli, PGE2 inibisce l’aggregazione piastrinica e promuove la vasodilatazione.9,12,14

Determinazione dei rischi di sanguinamento

Poiché l’inibizione della COX-1 influenza direttamente l’aggregazione piastrinica, il grado di inibizione della COX-1 da parte di un FANS gioca un ruolo fondamentale nel determinare il rischio di sanguinamento di un paziente.9,12

Teoricamente, i FANS con inibizione della COX-2 superiore a quella della COX-1 avranno un maggiore beneficio analgesico riducendo al minimo il rischio di sanguinamento., I FANS attualmente commercializzati variano nel loro grado di inibizione e selettività da COX-1 a COX-2; e la familiarità con queste proprietà può essere utile per determinare il rischio di sanguinamento. Infatti, poiché celecoxib (Celebrex) ha un’emivita di 11 ore, è ragionevole iniziare la terapia almeno 55 ore prima di una procedura (5 emivita) per raggiungere lo stato stazionario in anticipo. La dose preventiva finale potrebbe essere somministrata con la cena la sera prima di una procedura programmata al fine di ridurre l’infiammazione perioperatoria.

L ‘ inibizione della COX-2 deve essere evitata nei pazienti con rischio cardiovascolare noto., Due dei più potenti inibitori selettivi della COX-2, rofecoxib (Vioxx) e valdecoxib (Bextra) sono stati rimossi dal mercato per la loro associazione con un aumentato rischio di eventi trombotici cardiovascolari gravi e potenzialmente fatali.18 Salicilati non acetilati, come il salsalato (Disalcid) e il trisalicilato di magnesio di colina (trilisato), sono valide alternative. I salicilati non acetilati sono profarmaci dell’acido salicilico; inibiscono minimamente la COX-1, si pensa che non inibiscano il flusso sanguigno renale e non influenzino negativamente la funzione piastrinica.,19-22

Farmacocinetica

In assenza di studi prospettici randomizzati, la farmacocinetica di ciascun FANS è la guida più affidabile per la sospensione prima dell’intervento chirurgico. In presenza di legame reversibile/competitivo, parametri farmacocinetici come il legame proteico, le concentrazioni allo steady-state e l’emivita terminale sono strumenti utili per prevedere per quanto tempo il farmaco rimane nel corpo.23-25 La concentrazione allo Steady-state si verifica quando il tasso di somministrazione del farmaco è uguale all’eliminazione del farmaco e viene raggiunto dopo 5 emivite.,23,24 L ‘ emivita è la quantità di tempo necessaria per ridurre la dose somministrata del 50% nel plasma.23,24 L ‘ emivita terminale, tuttavia, è il tempo necessario affinché la concentrazione plasmatica diminuisca del 50% dopo che è stata stabilita la concentrazione allo steady-state.25 L’emivita terminale può essere calcolata solo quando la diminuzione della concentrazione plasmatica del farmaco è uguale a quella dell’eliminazione del farmaco.25 L’equazione per l’emivita terminale prende in considerazione il volume di distribuzione del farmaco (Vd) e la clearance dal plasma (Figura 1).,25

La Vd di un farmaco è una misura quantitativa teorica della concentrazione totale del farmaco nel plasma e nel tessuto.25 Esiste una relazione inversa tra Vd di un farmaco e la sua capacità di legarsi alle proteine plasmatiche. I FANS sono più legati al 90% delle proteine plasmatiche in particolare all ‘ albumina.26,27 La Vd dei FANS è minima perché l’alta percentuale di legame proteico diminuisce la quantità di farmaco attivo non legato disponibile nel siero.26,27 Richiede circa 5 emivita di terminazione per un farmaco da eliminare dal plasma (Tabella 1).,23

Praticamente quindi, sembra più logico per un medico utilizzare 5 emivite di terminazione per determinare il momento migliore per la sospensione dei FANS prima dell’intervento chirurgico o dell’intervento per assicurare la completa eliminazione dal corpo. Poiché i FANS non sono ampiamente distribuiti nel plasma a causa della loro capacità di legarsi fortemente all’albumina, ha senso che i medici dovrebbero basare la sospensione dei FANS in gran parte sull’emivita., Inoltre, l’emivita e l’emivita terminale potrebbero essere utilizzate in modo intercambiabile in queste circostanze, con l’avvertenza che non è pratico nei pazienti che hanno ipoalbuminemia. I calcoli basati su 5 emivita di un FANS sono significativamente più brevi rispetto al suggerimento generalmente raccomandato di 7 a 10 giorni. La Tabella 2, pagina 50, fornisce l’emivita dei FANS disponibili e le raccomandazioni per l’interruzione prima dell’intervento chirurgico, per aiutare i prescrittori a prendere decisioni cliniche.,

Potenziali eccezioni alle linee guida

Nonostante la confusione che circonda la sospensione dei FANS prima dell’intervento chirurgico delineata in precedenza, alcune organizzazioni professionali forniscono una guida in accordo con un approccio farmacocinetico utilizzando 5 emivite come standard.28-30 Tuttavia, queste linee guida non spiegano le ragioni dell’uso dei principi farmacocinetici per aiutare nel processo decisionale clinico, né forniscono una risorsa rapida per un facile accesso ai parametri farmacocinetici pertinenti., In generale, per determinare quando interrompere il FANS prima dell’intervento chirurgico, si consiglia di calcoli basati su 5 emivita del FANS, ma ci sono alcune eccezioni potenziali e fattori individuali del paziente che richiedono considerazione.

Gli inibitori selettivi della COX-2 non sono associati ad un aumentato rischio di sanguinamento in ambiente perioperatorio e questi agenti possono essere presi in considerazione per il controllo del dolore in pazienti che non sono ad aumentato rischio di eventi tromboembolici. Sono disponibili dati che suggeriscono che gli inibitori selettivi della COX-2 sono sicuri in ambiente perioperatorio.,31-33 In uno studio condotto da Noveck et al, parecoxib sodico, un inibitore iniettabile specifico della COX-2 approvato solo in Europa, è stato somministrato con eparina e confrontato con eparina da sola. Lo studio ha dimostrato un effetto analgesico con la combinazione senza aumentare il rischio di sanguinamento chirurgico rispetto al controllo.Sebbene non siano etichettati come inibitori della COX-2, sia il meloxicam (Mobic) che l’etodolac (Lodina) sono più selettivi della COX-2 rispetto al celecoxib.,35 Il rapporto di Meloxicam di inibizione COX-2/COX-1 è di circa 80: 25, e non è stato trovato per avere effetti significativi sulle piastrine o aumentato rischio di sanguinamento.35-37 L’uso a breve termine dei FANS tradizionali può presentare meno rischi, come mostrato di recente con l’intravenousprofene per via endovenosa, approvato nel 2009. L’IVprofene IV ha dimostrato l’efficacia perioperatoria con il minimo rischio in 3 studi clinici di fase 3.,38-40 Altre strategie potenzialmente utili per continuare l’uso perioperatorio dei FANS includono il passaggio temporaneo di un paziente a un FANS con una breve emivita per continuare gli effetti antinfiammatori e analgesici più vicini alla loro chirurgia. I FANS non acetilati, teoricamente, possono essere un’opzione analgesica aggiuntiva per i pazienti, ma non sono stati pubblicati studi randomizzati o controllati dal caso.19-22

Individualizzare la cura

Per individualizzare la terapia, i medici devono considerare la storia medica unica di un paziente, comprese le malattie che possono alterare la farmacocinetica e aumentare il rischio di sanguinamento., I medici dovrebbero esaminare queste informazioni, combinate con il rischio di sanguinamento intrinseco associato a ciascun tipo specifico di intervento chirurgico, prima di formulare raccomandazioni sull’interruzione del trattamento (Tabella 2).

La disfunzione renale o epatica può influenzare il rischio di sanguinamento, che può richiedere l’interruzione del trattamento con FANS a causa degli effetti sui parametri farmacocinetici tra cui il legame con le proteine, il volume di distribuzione e la clearance. Ad esempio, l’insufficienza renale e la sindrome nefrosica possono influire negativamente sulla capacità di un FANS di legarsi all’albumina.,26 Ciò si traduce in un aumento della frazione di farmaco non legato e un aumento del volume di distribuzione, l’ultimo dei quali causa un aumento delle concentrazioni di farmaco all’interno del tessuto. Infine, gli stati di malattia che interessano la funzione renale possono provocare un’emivita aumentata di eliminazione dovuto la quantità aumentata di tempo richiesta completamente per metabolizzare ed espellere il NSAID. L’insufficienza epatica cronica può anche comportare un aumento o una diminuzione dell’emivita di eliminazione attribuibile all’ipoalbuminemia, il cui risultato potrebbe essere una diminuzione dell’assorbimento tissutale o un aumento del farmaco libero per l’escrezione.,26 Inoltre, l ‘insufficienza epatica cronica può limitare la capacità del fegato di eliminare i FANS con conseguente riduzione della clearance plasmatica e aumento dell’ emivita di eliminazione.25

Come medici, abbiamo la responsabilità di fornire assistenza personalizzata ai nostri pazienti. La dipendenza di un paziente da un FANS per il controllo continuo del dolore e la capacità di funzionare deve essere valutata rispetto al vero rischio di sanguinamento associato ai FANS in base all’unicità del farmaco, non alla congettura., Per bilanciare adeguatamente le esigenze di pazienti specifici con rischio di sanguinamento richiede una comprensione della farmacologia dei FANS, della farmacocinetica e della selettività della COX e, soprattutto, è una decisione che dovrebbe essere basata scientificamente. Una migliore comprensione di questi parametri giustifica la raccomandazione per l’interruzione di un FANS a 5 emivita prima dell’intervento chirurgico poiché, come descritto qui, a differenza dell’aspirina, il legame con i FANS è reversibile.,

Sommario

Le date di interruzione dei FANS sono spesso basate su dicerie o stime prudenti senza supporto scientifico o linee guida basate sull’evidenza. Fino a quando i dati non saranno disponibili in modo prospettico, queste decisioni dovrebbero basarsi su ciò che sappiamo., Pertanto, i medici devono prendere in considerazione l’interruzione dei FANS in base alla farmacocinetica, alla selettività della COX, alla comorbilità della disfunzione renale o epatica, al livello di dolore e alla tollerabilità, al rischio di sanguinamento complessivo associato a specifici interventi chirurgici o tipi di procedura e all’impatto complessivo sul benessere del paziente durante il periodo perioperatorio.

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