Un enfoque práctico para interrumpir la terapia con AINE antes de un procedimiento

en 2010, se realizaron un total de 51,4 millones de procedimientos de hospitalización en los Estados Unidos.1 el manejo perioperatorio de medicamentos crónicos es una consideración importante para los profesionales de la salud.2 esto implica evaluar adecuadamente todos los signos vitales, incluido el dolor, y aconsejar al paciente en consecuencia.,3,4

para muchos candidatos que se someten a cirugía electiva o procedimientos intervencionistas, los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) se encuentran entre los medicamentos más utilizados para una multitud de síndromes de dolor crónico y agudo. En 2012, por ejemplo, se surtieron 98 millones de recetas de AINE en los Estados Unidos. Además, 23 millones de estadounidenses informaron usar AINE de venta libre diariamente.,5

una directiva para suspender los AINE antes de la cirugía o el procedimiento intervencionista es una preocupación seria que a menudo crea una angustia significativa para los pacientes con dolor crónico que de otra manera dependen de estos medicamentos para preservar la función diaria, obtener un sueño reparador y mantener la comodidad.6 Esta revisión discutirá los riesgos históricos relacionados con el uso de AINE, el momento adecuado para suspender AINE y otras pautas prácticas.

las recomendaciones varían

El aumento del riesgo de sangrado por el uso de AINE en el período perioperatorio es bien conocido., Sin embargo, las recomendaciones de los médicos sobre el momento adecuado para la interrupción de los AINEs antes de la cirugía pueden estar desactualizadas y carecer de evidencia científica específica para las semividas y farmacología únicas de los AINEs. Los estudios clínicos mínimos están disponibles en esta área, obligando a los profesionales a basar sus decisiones en la experiencia clínica, lo que resulta en recomendaciones inconsistentes a los pacientes.

quince médicos respondieron a una encuesta informal por correo electrónico que los autores enviaron a los profesionales del dolor en todo el país para determinar su política sobre la interrupción de los AINE antes de la cirugía o intervención., Los encuestados representaban una variedad de especialidades médicas, incluyendo Anestesiología, manejo del dolor, neurocirugía y farmacia. No es sorprendente que sus respuestas sobre el mejor momento para interrumpir el tratamiento con AINEs variaran entre 0 y 10 días antes de la fecha del procedimiento, con un 14% recomendando 0 días, un 14% recomendando 3 días, un 29% recomendando 7 días, y la mayoría (43%) de los respondedores recomendando interrumpir el tratamiento a los 5 días.

¿Por qué los médicos recomiendan de forma rutinaria suspender el uso de AINE 5 a 10 días antes de un procedimiento quirúrgico?, Tal vez esto se basa erróneamente en la idea errónea de que todos los AINE afectan a las plaquetas de manera similar a la aspirina; que todos tienen la misma afinidad de unión a la ciclooxigenasa (COX)-1; y que todos tienen una semivida idéntica. Sin embargo, los autores sospechan que la falta de evidencia ha influenciado a la mayoría de los clínicos a adoptar un enfoque conservador, enfatizando la seguridad del paciente considerando el potencial de sangrado perioperatorio si se continúa con los AINEs. Esta política puede llevar a que los pacientes con dolor se queden sin un control adecuado del dolor antes de un procedimiento.,

registro histórico

La Corteza de sauce ha sido reconocida durante siglos por sus efectos antipiréticos, antiinflamatorios y analgésicos.7,8 en 1838, fue purificado a ácido salicílico, el primer AINE. Fue muy utilizado en trastornos inflamatorios, limitado solo por su pobre tolerabilidad gastrointestinal. En 1858, el ácido salicílico fue tamponado con sodio y cloruro de acetil, creando ácido acetil salicílico, mejorando significativamente su tolerabilidad gastrointestinal., No fue producido comercialmente en cantidades significativas, sin embargo, hasta que una forma más estable fue producida en 1899 por la compañía Bayer y comercializada como aspirina.7,8 la aspirina se convirtió rápidamente en el analgésico más popular en todo el mundo, comúnmente utilizado para el dolor de espalda, dolor de cabeza y artritis.8

mecanismos de acción

El grupo acetilo de la aspirina confiere propiedades de unión al receptor únicas entre todos los AINE porque se une irreversiblemente al Ser529 en las plaquetas, lo que finalmente afecta a la COX-1.,9 a diferencia de las células nucleadas expresadas en los tejidos corporales, que pueden reciclar y expresar nuevas enzimas COX, cuando COX se une irreversiblemente a las plaquetas inhibe la agregación plaquetaria y la vasoconstricción durante todo su ciclo de vida (7-10 días).9 El efecto cardioprotector de la aspirina y el aumento del riesgo de sangrado son resultados de este efecto y los estudios han demostrado que es alcanzable con dosis tan bajas como 40 mg por día.9

Los AINE tradicionales inhiben reversiblemente la enzima COX, pero pueden competir con la aspirina por el sitio de unión., Por esta razón, se debe aconsejar a los pacientes que requieren aspirina para la prevención de enfermedades cardiovasculares que la tomen al menos 30 minutos antes de los AINE sin aspirina para recibir los efectos cardioprotectores previstos.9 Hay más de 6 clases químicas distintas de AINES con diferencias significativas en farmacología, farmacocinética y selectividad de COX, todas las cuales contribuyen a su perfil único de eficacia y seguridad.,10,11

El ácido araquidónico se hidroliza a partir de la bicapa fosfolípida de las membranas celulares por fosfolipasas y se convierte en prostaglandinas a través de enzimas ciclooxigenasas.9 hay 2 subtipos principales de la enzima ciclooxigenasa, COX-1 y COX-2. La COX-1 se expresa constitutivamente en la mayoría de las células y es responsable de la protección de la mucosa gastrointestinal, la homeostasis renal y la estabilidad hemodinámica.12-15 las prostaglandinas producidas por la enzima COX-1 se metabolizan posteriormente en tromboxano A2(TXA2) y prostaciclina I2 (PGI2), que se producen en cantidades iguales para mantener el equilibrio.,9 en plaquetas, TXA2 aumenta la agregación plaquetaria y la vasoconstricción.14,16 en tejidos y vasos, la PGI2 inhibe la agregación plaquetaria y la formación de trombosis.9,14

A diferencia de la COX-1, La COX-2 se expresa solo en el cerebro, los riñones, el colon y los vasos sanguíneos. Sin embargo, su expresión puede ser inducida por citoquinas en el sitio de la inflamación.12,13,11,17 COX-2 produce PGI2 y PGE2, pero no TXA2, y se cree que es el principal mediador del dolor y la inflamación.11 PGE2 es la prostaglandina primaria producida en presencia de inflamación y tiene un interesante efecto dependiente de la concentración., En niveles bajos, PGE2 favorecerá la agregación plaquetaria y la vasoconstricción, mientras que en niveles altos, PGE2 inhibe la agregación plaquetaria y promueve la vasodilatación.9,12,14

determinación de los riesgos hemorrágicos

debido a que la inhibición de la COX-1 afecta directamente a la agregación plaquetaria, el grado de inhibición de la COX-1 por un AINE juega un papel integral en la determinación del riesgo hemorrágico de un paciente.9,12

teóricamente, los AINEs con inhibición de la COX-2 mayor que la COX-1 tendrán un mayor beneficio analgésico al tiempo que minimizan el riesgo de sangrado., Los AINE comercializados actualmente varían en su grado de inhibición y selectividad de COX-1 a COX-2; y la familiaridad con estas propiedades puede ser útil para determinar el riesgo de sangrado. De hecho, dado que celecoxib (Celebrex) tiene una semivida de 11 horas, es razonable comenzar el tratamiento al menos 55 horas antes de un procedimiento (5 semividas) para alcanzar el estado estacionario por adelantado. La dosis preventiva final podría administrarse con la cena la noche anterior a un procedimiento programado para reducir la inflamación perioperatoria.

se debe evitar la inhibición de COX-2 en pacientes con riesgo cardiovascular conocido., Dos de los inhibidores selectivos de la COX-2 más potentes, rofecoxib (Vioxx) y valdecoxib (Bextra) se retiraron del mercado por su asociación con un mayor riesgo de episodios trombóticos cardiovasculares graves y potencialmente mortales.18 los salicilatos no acetilados, como el salsalato (Disalcid) y el trisalicilato de colina y magnesio (Trilisado), son alternativas viables. Los salicilatos no acetilados son profármacos del ácido salicílico; inhiben mínimamente la COX-1, se cree que no inhiben el flujo sanguíneo renal y no afectan negativamente la función plaquetaria.,19-22

farmacocinética

En ausencia de ensayos aleatorizados prospectivos, la farmacocinética de cada AINE es la guía más fiable para la interrupción antes de la cirugía. En presencia de unión reversible/competitiva, los parámetros farmacocinéticos como la unión a proteínas, las concentraciones en estado estacionario y la semivida terminal son herramientas útiles para predecir cuánto tiempo permanece el fármaco en el cuerpo.23-25 la concentración en estado estacionario se produce cuando la tasa de administración del medicamento es igual a la eliminación del medicamento y se alcanza después de 5 semividas.,23,24 la semivida es el tiempo necesario para reducir una dosis administrada en un 50% en plasma.23,24 sin embargo, la semivida Terminal es la cantidad de tiempo necesario para que la concentración plasmática disminuya en un 50% después de haberse establecido la concentración en estado estacionario.25 la semivida Terminal solo puede calcularse cuando la disminución de la concentración plasmática del fármaco es igual a la de la eliminación del fármaco.25 La ecuación para la semivida terminal toma en consideración el volumen de distribución (Vd) del fármaco y el aclaramiento plasmático (Figura 1).,25

La Vd de un fármaco es una medida cuantitativa teórica de la concentración total del fármaco en el plasma y el tejido.25 existe una relación inversa entre la Vd de un fármaco y su capacidad para unirse a proteínas plasmáticas. Los AINEs se unen en más del 90% a las proteínas plasmáticas, especialmente a la albúmina.26,27 la Vd de los AINE es mínima porque el alto porcentaje de unión a proteínas disminuye la cantidad de fármaco activo libre disponible en el suero.26,27 se requieren aproximadamente 5 semividas de terminación para que un fármaco sea eliminado del plasma (Tabla 1).,23

prácticamente entonces, parece más lógico que un médico use 5 semividas de terminación para determinar el mejor momento para la interrupción de los AINE antes de la cirugía o intervención para asegurar la eliminación completa del cuerpo. Dado que los AINEs no están ampliamente distribuidos en el plasma debido a su capacidad para unirse fuertemente a la albúmina, tiene sentido que los médicos basen la interrupción de los AINES en gran parte en la semivida., Además, la semivida y la semivida terminal podrían utilizarse indistintamente en estas circunstancias, con la salvedad de que no es práctica en pacientes con hipoalbuminemia. Los cálculos basados en 5 semividas de un AINE son significativamente más cortos que la sugerencia generalmente recomendada de 7 a 10 días. La tabla 2, página 50, proporciona las semividas de los AINEs disponibles y las recomendaciones para la interrupción antes de la cirugía, para ayudar a los prescriptores a tomar decisiones clínicas.,

posibles excepciones a las Directrices

a pesar de la confusión que rodea la interrupción de los AINE antes de la cirugía descrita anteriormente, algunas organizaciones profesionales proporcionan orientación de acuerdo con un enfoque farmacocinético que utiliza 5 semividas como estándar.28-30 sin embargo, estas guías no explican las razones para utilizar los principios farmacocinéticos para ayudar en la toma de decisiones clínicas, ni proporcionan un recurso rápido para un fácil acceso a los parámetros farmacocinéticos relevantes., En general, para determinar cuándo suspender el AINE antes de la cirugía, recomendamos cálculos basados en 5 semividas del AINE, pero hay algunas excepciones potenciales y factores individuales del paciente que requieren consideración.

Los inhibidores selectivos de la COX-2 no se asocian con un aumento del riesgo hemorrágico en el entorno perioperatorio y estos fármacos pueden considerarse para el control del dolor en pacientes que no tienen un aumento del riesgo de un evento tromboembólico. Se dispone de datos que sugieren que los inhibidores selectivos de la COX-2 son seguros en el entorno perioperatorio.,31-33 en un estudio de Noveck et al, parecoxib sódico, un inhibidor específico de la COX-2 inyectable aprobado solo en Europa, se administró con heparina y se comparó con heparina sola. El estudio demostró un efecto analgésico con la combinación sin aumentar el riesgo de sangrado quirúrgico en comparación con el control.

aunque no están etiquetados como inhibidores de la COX-2, tanto el meloxicam (Mobic) como el etodolaco (Lodina) son más selectivos de la COX-2 que el celecoxib.,La relación de inhibición de la COX-2/COX-1 del Meloxicam es aproximadamente de 80:25, y no se ha encontrado que tenga efectos significativos sobre las plaquetas o un aumento del riesgo de sangrado.35-37 el uso a corto plazo de los AINE tradicionales puede presentar menos riesgo, como se demostró recientemente con el ibuprofeno intravenoso, aprobado en 2009. El ibuprofeno IV demostró eficacia perioperatoria con riesgo mínimo en 3 ensayos clínicos de fase 3.,38-40 otras estrategias potencialmente útiles para continuar el uso perioperatorio de AINE incluyen cambiar temporalmente a un paciente a un AINE con una semivida corta para continuar con los efectos antiinflamatorios y analgésicos más cerca de su cirugía. Teóricamente, los AINE no acetilados pueden ser una opción analgésica adicional para los pacientes, pero no se han publicado estudios aleatorizados o de casos controlados.19-22

individualizar la atención

para individualizar la terapia, los médicos deben considerar la historia clínica única del paciente, incluidas las enfermedades que pueden alterar la farmacocinética y aumentar el riesgo de sangrado., Los médicos deben examinar esta información, combinada con el riesgo de hemorragia inherente asociado a cada tipo específico de cirugía, antes de hacer recomendaciones sobre la interrupción (Tabla 2).

la disfunción Renal o hepática puede afectar al riesgo de hemorragia, que puede requerir la interrupción de los AINEs debido a los efectos sobre los parámetros farmacocinéticos, incluyendo la unión a proteínas, el volumen de distribución y el aclaramiento. Por ejemplo, la insuficiencia renal y el síndrome nefrótico pueden afectar negativamente la capacidad de un AINE para unirse a la albúmina.,26 Esto resulta en un aumento de la fracción del fármaco no Unido y un aumento del volumen de distribución, lo que provoca un aumento de las concentraciones del fármaco dentro del tejido. En última instancia, los estados de enfermedad que afectan a la función renal pueden dar lugar a un aumento de la semivida de eliminación debido a la mayor cantidad de tiempo necesario para metabolizar y excretar completamente el AINE. La insuficiencia hepática crónica también puede producir un aumento o una disminución de la semivida de eliminación atribuible a la hipoalbuminemia, cuyo resultado podría ser una disminución de la captación tisular o un aumento de la excreción del fármaco libre.,26 Además, la insuficiencia hepática crónica puede limitar la capacidad del hígado para eliminar los AINE, lo que resulta en una disminución del aclaramiento plasmático y en un aumento de la semivida de eliminación.25

como médicos, tenemos la responsabilidad de proporcionar atención individualizada a nuestros pacientes. La dependencia de un paciente de un AINE para el control continuo del dolor y la capacidad de funcionar debe sopesarse contra el verdadero riesgo de sangrado asociado a los AINE basado en la singularidad del medicamento, no en conjeturas., Para equilibrar adecuadamente las necesidades de pacientes específicos con el riesgo de sangrado se requiere una comprensión de la farmacología de los AINE, la farmacocinética y la selectividad de COX, y lo más importante es una decisión que debe tener una base científica. Una mejor comprensión de estos parámetros justifica la recomendación para la interrupción de un AINE a las 5 semividas antes de la cirugía, ya que como se describe aquí, a diferencia de la aspirina, la Unión de AINE es reversible.,

resumen

las fechas de interrupción de los AINEs se basan con frecuencia en rumores o estimaciones conservadoras sin apoyo científico ni directrices basadas en la evidencia. Hasta el momento en que los datos estén disponibles prospectivamente, estas decisiones deben basarse en lo que sabemos., Por lo tanto, los médicos deben considerar la interrupción de los AINEs en función de la farmacocinética, la selectividad de COX, la comorbilidad de la disfunción renal o hepática, el nivel de dolor y la tolerabilidad, el riesgo global de sangrado asociado con cirugías específicas o tipos de procedimientos, y el impacto global en el bienestar del paciente durante el período perioperatorio.

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