Uma abordagem prática para descontinuar a terapêutica com AINEs Antes de um procedimento

Em 2010, houve um total de 51,4 milhões de procedimentos em internação realizados nos Estados Unidos.1 a gestão perioperatória de medicamentos crônicos é uma consideração importante para os prestadores de cuidados de saúde.2 isto implica avaliar adequadamente todos os sinais vitais, incluindo a dor, e aconselhar o paciente em conformidade.,3,4

para muitos candidatos submetidos a cirurgia eletiva ou procedimentos intervencionais, os anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) estão entre os medicamentos mais comumente usados para uma infinidade de síndromes de dor crônica e aguda. Em 2012, por exemplo, 98 milhões de prescrições para AINEs foram preenchidas nos Estados Unidos. Além disso, 23 milhões de americanos relataram o uso diário de anti-inflamatórios não esteróides.,5

uma directiva para descontinuar os AINEs antes da cirurgia ou procedimento de intervenção é uma preocupação grave, muitas vezes criando angústia significativa para os pacientes de dor crônica que de outra forma dependem destes medicamentos para preservar a função diária, obter sono descansado, e manter o conforto.6 esta revisão irá discutir os riscos históricos relacionados com a utilização dos AINE, o calendário adequado para a interrupção dos AINE e outras orientações práticas.

as recomendações variam

o risco aumentado de hemorragia devido à utilização de AINE no período perioperatório é bem conhecido., No entanto, as recomendações dos médicos relativas ao momento adequado para a descontinuação dos AINEs antes da cirurgia podem estar desactualizadas e desprovidas de provas científicas específicas às semi-vidas e farmacologia únicas dos AINEs. Existem estudos clínicos mínimos disponíveis nesta área, obrigando os médicos a basear as suas decisões na experiência clínica, o que resulta em recomendações inconsistentes aos doentes.quinze médicos responderam a uma pesquisa informal por e-mail que os autores enviaram aos praticantes da dor em todo o país para determinar sua política de descontinuação dos AINEs antes da cirurgia ou intervenção., Os entrevistados representavam uma variedade de especialidades médicas, incluindo Anestesiologia, gestão da dor, neurocirurgia e farmácia. De forma não surpreendente, as respostas sobre a melhor altura para descontinuar os AINEs variaram entre 0 a 10 dias antes da data do procedimento, com 14% a recomendar 0 dias, 14% a recomendar 3 dias, 29% a recomendar 7 dias, e a maioria (43%) dos respondedores a recomendar a descontinuação aos 5 dias.por que é que os médicos recomendam rotineiramente a interrupção do uso de AINEs 5 a 10 dias antes de um procedimento cirúrgico?, Talvez isto seja erroneamente baseado no equívoco de que todos os AINEs afetam plaquetas da mesma forma que a aspirina; que todos têm a mesma afinidade de ligação à cicloxigenase (COX)-1; e que todos têm uma semi-vida idêntica. No entanto, os autores suspeitam que a falta de evidência influenciou a maioria dos médicos a adotar uma abordagem conservadora, enfatizando a segurança do paciente considerando o potencial para hemorragia perioperatória se os AINEs continuarem. Esta política pode levar a que os doentes com dor fiquem sem um controlo adequado da dor antes de um procedimento.,

registo histórico

casca de salgueiro tem sido reconhecido por séculos pelos seus efeitos antipiréticos, anti-inflamatórios e analgésicos.7,8 em 1838, foi purificado em ácido salicílico, o primeiro AINE. Foi fortemente utilizado em distúrbios inflamatórios, limitados apenas pela sua fraca tolerabilidade gastrintestinal. Em 1858, o ácido salicílico foi tamponado com cloreto de sódio e acetilo, criando ácido acetilsalicílico, melhorando significativamente a sua tolerabilidade gastrointestinal., Não foi produzido comercialmente em quantidades significativas, no entanto, até que uma forma mais estável foi produzida em 1899 pela Bayer Company e comercializada como aspirina.7,8 a aspirina rapidamente se tornou o analgésico mais popular em todo o mundo, comumente usado para dores de costas, dor de cabeça e artrite.O grupo acetilo da aspirina confere propriedades de ligação ao receptor únicas entre todos os AINEs porque se liga irreversivelmente ao Ser529 nas plaquetas, o que, em última análise, afecta a COX-1.,Ao contrário das células nucleadas expressas nos tecidos corporais, que podem reciclar e expressar novas enzimas da COX, quando a COX se liga irreversivelmente às plaquetas inibe a agregação plaquetária e a vasoconstrição durante todo o seu ciclo de vida (7-10 dias).O efeito cardioprotector da aspirina e o aumento do risco de hemorragia são resultados deste efeito e estudos demonstraram que é possível com doses tão baixas como 40 mg por dia.Os AINEs tradicionais inibem reversivelmente a enzima COX, mas podem competir com a aspirina para o local de ligação., Por esta razão, os doentes que necessitem de aspirina para a prevenção de doença cardiovascular devem ser aconselhados a tomá – la pelo menos 30 minutos antes dos AINEs que não sejam a aspirina para receberem os efeitos cardioprotectores pretendidos.Existem mais de 6 classes químicas distintas de AINEs com diferenças significativas na farmacologia, farmacocinética e selectividade da COX, todas as quais contribuem para o seu perfil de eficácia e segurança único.,10, 11

ácido araquidónico é hidrolisado a partir da camada intermédia fosfolípida das membranas celulares pelas fosfolipases e convertido em prostaglandinas através das enzimas ciclooxigenase.Existem 2 subtipos principais da enzima ciclo-oxigenase, COX-1 e COX-2. A COX-1 é constitucionalmente expressa na maioria das células e é responsável pela proteção da mucosa GI, homeostase renal e estabilidade hemodinâmica.12-15 as prostaglandinas produzidas pela enzima COX-1 são ainda metabolizadas em tromboxano A2(TXA2) e prostaciclina I2 (PGI2), que são produzidas em quantidades iguais para manter um equilíbrio.,Nas plaquetas, o TXA2 aumenta a agregação plaquetária e a vasoconstrição.14,16 nos tecidos e vasos, o PGI2 inibe a agregação plaquetária e a formação de trombose.Ao contrário da COX-1, a COX-2 é expressa apenas no cérebro, rim, cólon e vasos. No entanto, a sua expressão pode ser induzida pelas citoquinas no local da inflamação.12,13,11,17 COX-2 produz PGI2 e PGE2, mas não TXA2, e acredita-se ser o principal mediador da dor e da inflamação.A PGE2 é a prostaglandina primária produzida na presença de inflamação e tem um efeito interessante dependente da concentração., Em níveis baixos, a PGE2 favorecerá a agregação plaquetária e a vasoconstrição, enquanto que em níveis elevados, a PGE2 inibe a agregação plaquetária e promove a vasodilatação.9, 12, 14

determinando os riscos hemorrágicos

Uma vez que a inibição da COX-1 afecta directamente a agregação plaquetária, o grau de inibição da COX-1 por um AINE desempenha uma parte integrante na determinação do risco de hemorragia do doente.Teoricamente, os AINEs com inibição da COX-2 superior à inibição da COX-1 terão um benefício analgésico aumentado enquanto minimizam o risco de hemorragia., Os AINEs actualmente comercializados variam no seu grau de inibição e selectividade da COX-1 a COX-2; a familiaridade com estas propriedades pode ser útil para determinar o risco de hemorragia. De facto, uma vez que o celecoxib (Celebrex) tem uma semi-vida de 11 horas, é razoável iniciar a terapêutica pelo menos 55 horas antes de um procedimento (5 semi-vidas) para atingir o estado estacionário com antecedência. A dose preventiva final pode ser administrada ao jantar na noite anterior a um procedimento programado, a fim de reduzir a inflamação perioperativamente.a inibição da COX-2 deve ser evitada em doentes com risco cardiovascular conhecido., Dois dos inibidores selectivos mais potentes da COX-2, o rofecoxib (Vioxx) e o valdecoxib (Bextra) foram retirados do mercado devido à sua associação com um risco aumentado de acontecimentos trombóticos cardiovasculares graves e potencialmente fatais.Os salicilatos não-acetilados, tais como o salsalato (Disalcido) e o trisalicilato de magnésio de colina (Trilisato), são alternativas viáveis. Os salicilatos não-acetilados são pró-fármacos para o ácido salicílico; inibem minimamente a COX-1, não inibem o fluxo sanguíneo renal e não afectam negativamente a função plaquetária.,19-22 farmacocinética

farmacocinética

na ausência de ensaios aleatorizados prospectivos, a farmacocinética de cada AINE é o guia mais fiável para a interrupção antes da cirurgia. Na presença de ligação reversível/competitiva, parâmetros farmacocinéticos tais como ligação às proteínas, concentrações no estado estacionário e semi-vida terminal são ferramentas úteis para prever quanto tempo o fármaco permanece no organismo.23-25 a concentração no estado estacionário ocorre quando a taxa de administração do fármaco é igual à eliminação do fármaco e é alcançada após 5 semi-vidas.,A semi-vida de 23, 24 é a quantidade de tempo necessária para diminuir uma dose administrada em 50% no plasma.No entanto, a semi-vida Terminal de 23,24 é a quantidade de tempo necessária para que a concentração plasmática diminua em 50% após a concentração no estado estacionário ter sido estabelecida.A semi-vida Terminal só pode ser calculada quando a diminuição na concentração plasmática do fármaco é igual à da eliminação do fármaco.A equação para a semi-vida terminal tem em consideração o volume de distribuição (Vd) do fármaco e a depuração do plasma (Figura 1).,A DV de um fármaco é uma medida quantitativa teórica da concentração total do fármaco no plasma e nos tecidos.25 existe uma relação inversa entre a DV de uma droga e a sua capacidade de se ligar às proteínas plasmáticas. Os AINEs ligam-se mais de 90% às proteínas plasmáticas, particularmente à albumina.26,27 a DV dos AINEs é mínima porque a elevada percentagem de ligação às proteínas diminui a quantidade de fármaco activo disponível não ligado no soro.26,27 é necessário cerca de 5 semi-vidas de terminação para que um medicamento seja eliminado do plasma (Tabela 1).,Na prática, parece mais lógico que um clínico use 5 semi-vidas para determinar o melhor momento para a interrupção dos AINEs antes da cirurgia ou intervenção para assegurar a eliminação completa do organismo. Uma vez que os AINEs não estão amplamente distribuídos no plasma devido à sua capacidade de se ligarem fortemente à albumina, faz sentido que os médicos baseiem a interrupção dos AINEs em grande parte na semi-vida., Além disso, a semi-vida e a semi-vida terminal podem ser utilizadas alternadamente nestas circunstâncias, com a ressalva de que não é prático em pacientes que têm hipoalbuminemia. Os cálculos baseados em 5 semi-vidas de um AINE são significativamente mais curtos do que a sugestão geralmente recomendada de 7 a 10 dias. A tabela 2, Página 50, fornece as semi-vidas dos AINEs disponíveis e recomendações para a interrupção antes da cirurgia, para ajudar os prescritores a tomar decisões clínicas.,apesar da confusão em torno da descontinuação dos AINEs antes da cirurgia descrita anteriormente, algumas organizações profissionais fornecem orientação de acordo com uma abordagem farmacocinética usando 5 semi-vidas como padrão.28-30 no entanto, estas orientações não explicam as razões para a utilização de princípios farmacocinéticos para ajudar na tomada de decisões clínicas, nem fornecem um recurso rápido para o fácil acesso aos parâmetros farmacocinéticos relevantes., Em geral, para determinar quando descontinuar os AINEs antes da cirurgia, recomendamos cálculos baseados em 5 semi-vidas dos AINEs, mas há algumas exceções potenciais e fatores individuais do paciente que requerem consideração.os inibidores selectivos da COX-2 não estão associados a um aumento do risco de hemorragia no período perioperatório e estes fármacos podem ser considerados para o controlo da dor em doentes que não apresentam um risco aumentado de ocorrência de tromboembólicos. Estão disponíveis dados que sugerem que os inibidores selectivos da COX – 2 são seguros em condições perioperatórias.,Num estudo realizado pelo Noveck et al, o parecoxib sódico, um inibidor específico da COX-2 injectável aprovado apenas na Europa, foi administrado com heparina e comparado com a heparina isolada. O estudo demonstrou um efeito analgésico com a associação sem aumentar o risco de hemorragia cirúrgica em comparação com o controlo.Apesar de não estarem rotulados como inibidores da COX-2, tanto o meloxicam (Mobic) como o etodolac (Lodine) são mais selectivos da COX-2 do que o celecoxib.,A relação de inibição COX-2/COX-1 entre Meloxicam é de aproximadamente 80:25 e não se verificou que tenha efeitos significativos nas plaquetas ou aumento do risco hemorrágico.35-37 a utilização a curto prazo de AINEs tradicionais pode apresentar menor risco, como demonstrado recentemente com ibuprofeno intravenoso, aprovado em 2009. O ibuprofeno IV demonstrou eficácia perioperatória com risco mínimo em 3 ensaios clínicos de Fase 3.,38-40 outras estratégias potencialmente úteis para a continuação do uso de AINE perioperativamente incluem a mudança temporária de um doente para um AINE com uma semi-vida curta para efeitos anti-inflamatórios e analgésicos contínuos mais próximos da sua cirurgia. Teoricamente, os AINEs não acetilados podem ser uma opção analgésica adicional para doentes, mas não foram publicados estudos aleatorizados ou controlados com casos.Para individualizar a terapêutica, os médicos devem considerar a história clínica única de um doente, incluindo doenças que podem alterar a farmacocinética e aumentar o risco de hemorragia., Os clínicos devem examinar esta informação, combinada com o risco de hemorragia inerente associado a cada tipo específico de cirurgia, antes de fazerem recomendações sobre a descontinuação (Tabela 2).a disfunção renal ou hepática pode afectar o risco de hemorragia, o que pode exigir a interrupção dos AINEs devido a efeitos nos parâmetros farmacocinéticos, incluindo ligação às proteínas, volume de distribuição e depuração. Por exemplo, insuficiência renal e síndrome nefrótica podem afetar negativamente a capacidade de um AINE se ligar à albumina.,Isto resulta num aumento da fracção do fármaco não ligado e num aumento do volume de distribuição, o último dos quais provoca um aumento das concentrações do fármaco nos tecidos. Em última análise, os estados da doença que afectam a função renal podem resultar num aumento da semi-vida de eliminação devido ao aumento da quantidade de tempo necessário para metabolizar completamente e excretar os AINEs. A insuficiência hepática crónica pode também resultar num aumento ou diminuição da semi-vida de eliminação atribuível à hipoalbuminemia, cujo resultado pode ser uma diminuição da absorção pelos tecidos ou um aumento do fármaco livre para excreção.,Além disso, a insuficiência hepática crónica pode limitar a capacidade do fígado para eliminar os AINEs, resultando numa diminuição da depuração plasmática e aumentando a semi-vida de eliminação.Como médicos, temos a responsabilidade de prestar cuidados individualizados aos nossos pacientes. A dependência de um doente de um AINE para o controlo contínuo da dor e a capacidade de funcionar deve ser avaliada em relação ao verdadeiro Risco de hemorragia associado a AINEs, com base na singularidade do medicamento, e não em conjecturas., Para equilibrar adequadamente as necessidades de doentes específicos com risco de hemorragia requer uma compreensão da farmacologia, farmacocinética e selectividade dos AINEs e, mais importante ainda, é uma decisão que deve ser cientificamente fundamentada. Uma melhor compreensão destes parâmetros justifica a recomendação de descontinuação de um AINE em 5 semi-vidas antes da cirurgia, uma vez que, como descrito aqui, ao contrário da aspirina, a ligação do AINE é reversível.,

resumo

as datas de descontinuação dos AINEs baseiam-se frequentemente em boatos ou estimativas conservadoras sem apoio científico ou orientações baseadas em provas. Até que os dados estejam disponíveis prospectivamente, estas decisões devem basear-se naquilo que sabemos., Por conseguinte, os clínicos devem considerar a descontinuação dos AINEs com base na farmacocinética, selectividade da COX, disfunção renal ou hepática co-mórbida, nível de dor e tolerabilidade, risco global de hemorragia associado a cirurgias ou tipos de procedimentos específicos e impacto global no bem-estar do doente durante o período perioperatório.

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