grupo Farmacoterapêutico: medicamentos Antivirais para uso sistémico, inibidores da neuraminidase código ATC: J05AH02
o fosfato de Oseltamivir é uma pró-droga do metabólito ativo (oseltamivir carboxilato de etilo). O metabolito activo é um inibidor selectivo das enzimas neuraminidase do vírus influenza, que são glicoproteínas encontradas na superfície do virião., A actividade enzimática da neuraminidase Viral é importante tanto para a entrada viral em células não infectadas como para a libertação de partículas virais recentemente formadas a partir de células infectadas, e para a propagação de vírus infecciosos no organismo.o carboxilato de Oseltamivir inibe as neuraminidases influenza A E B in vitro. O fosfato de Oseltamivir inibe a infecção pelo vírus influenza e a replicação in vitro., O Oseltamivir, administrado por via oral, inibe a replicação e patogenicidade dos vírus influenza A e B in vivo em modelos animais da infecção por influenza, com exposições antivíricas semelhantes às obtidas no homem com 75 mg, duas vezes por dia.a actividade antivírica do oseltamivir foi apoiada para o vírus influenza A e B por estudos experimentais em voluntários saudáveis. os valores de IC50 da enzima Neuraminidase para oseltamivir para o influenza A clinicamente isolado variaram entre 0, 1 nM e 1, 3 nM, e para o influenza B foi de 2, 6 nM. Valores de CI50 mais elevados para a gripe B,até uma média de 8.,5 nM, foram observados em estudos publicados.a indicação baseia-se em estudos clínicos sobre a gripe que ocorre naturalmente, nos quais a infecção predominante foi a gripe A. Oseltamivir é eficaz apenas contra doenças causadas pelo vírus influenza. Assim, as análises estatísticas são apresentadas apenas para indivíduos infectados por influenza., Na população do estudo de tratamento conjunto, que incluiu indivíduos influenza positivos e negativos (ITT), a eficácia primária foi reduzida proporcionalmente ao número de indivíduos influenza negativos. Na população total do tratamento, a infecção por influenza foi confirmada em 67% (intervalo 46% a 74%) dos doentes recrutados. Dos indivíduos mais antigos, 64 % eram influenza positivos e dos que tinham doença cardíaca e/ou respiratória crónicas, 62% eram influenza positivos., Em todos os estudos de fase III de tratamento, os doentes foram recrutados apenas durante o período em que a gripe estava a circular na comunidade local.
Adultos e adolescentes de 13 anos de idade e mais velhos: os Pacientes foram elegíveis se tiverem comunicado dentro de 36 horas do início dos sintomas, teve febre ≥ 37,8 °C, acompanhada de pelo menos um dos sintomas respiratórios (tosse, sintomas nasais ou garganta) e pelo menos um sintoma sistêmico (mialgia, calafrios/suores, mal-estar, fadiga ou dores de cabeça)., Em uma análise conjunta de todos os gripe-positivo adultos e adolescentes (N = 2,413) matriculados em estudos de tratamento, oseltamivir 75 mg, duas vezes ao dia, durante 5 dias, reduziu a duração mediana da gripe doença em aproximadamente um dia de 5,2 dias (IC de 95% 4.9 – 5.5 dias) no grupo placebo para 4,2 dias (IC de 95% 4.0 – 4.4 dias; p ≤ 0.0001). a proporção de indivíduos que desenvolveram complicações especificadas do tracto respiratório inferior (principalmente bronquite) tratados com antibióticos diminuiu de 12,7 % (135 / 1.063) no grupo placebo para 8.,6 % (116 / 1.350) na população tratada com oseltamivir (p = 0,0012). tratamento da gripe em populações de alto risco: a duração mediana da doença influenza em indivíduos mais velhos (≥ 65 anos) e em indivíduos com doença cardíaca e/ou respiratória crónica tratados com oseltamivir 75 mg, duas vezes por dia, durante 5 dias, não diminuiu significativamente. A duração total da febre diminuiu um dia nos grupos tratados com oseltamivir., Na influenza-positivo pessoas mais velhas, o oseltamivir reduziu significativamente a incidência de determinadas trato respiratório inferior complicações (principalmente bronquite) tratada com antibióticos a partir de 19 % (52/268) no grupo placebo para 12 % (29/250) o oseltamivir população tratada (p = 0.0156).
Na influenza-positivos em pacientes com doença cardíaca e/ou respiratória doença, a incidência combinada de trato respiratório inferior complicações (principalmente bronquite) tratada com antibióticos foi de 17 % (22/133) no grupo do placebo e 14 % (16/118) o oseltamivir população tratada (p = 0.5976)., tratamento da gripe em mulheres grávidas: não foram realizados estudos clínicos controlados sobre a utilização de oseltamivir em mulheres grávidas, No entanto, existem evidências de estudos de observação pós-comercialização e retrospectiva que mostram benefício do regime posológico actual nesta população de doentes em termos de morbilidade/mortalidade mais baixa. Os resultados de análises farmacocinéticas indicam uma menor exposição ao metabolito activo, no entanto, não são recomendados ajustes de dose para mulheres grávidas no tratamento ou profilaxia da gripe (ver secção 5.2, farmacocinética, população especial).,
o Tratamento da gripe em crianças: um estudo de caso contrário, as crianças saudáveis (65 % da influenza positivos) com idade de 1 a 12 anos (idade média de 5,3 anos), que teve febre (≥ 37,8 °C), além de qualquer tosse ou coryza, 67 % da influenza positivos pacientes foram infectados com a gripe A e 33% com o influenza B. Oseltamivir tratamento, iniciado no prazo de 48 horas do início dos sintomas, reduziu significativamente o tempo para a liberdade de doença (definido como a simultânea retornar ao estado normal de saúde e de atividade, e o alívio da febre, tosse e coryza) por 1,5 dias (IC de 95% de 0,6 – 2.,2 dias; p < 0, 0001) em comparação com o placebo. Oseltamivir reduziu a incidência de otite média aguda, de 26,5 % (53/200) no grupo placebo para 16 % (29/183) o oseltamivir tratados crianças (p = 0,013).um segundo estudo foi completado em 334 crianças asmáticas de 6 a 12 anos, das quais 53, 6% eram influenza positivas. No grupo tratado com oseltamivir, a duração mediana da doença não diminuiu significativamente. No dia 6 (o último dia de tratamento), o FEV1 tinha aumentado 10, 8% no grupo tratado com oseltamivir, em comparação com 4, 7% no grupo tratado com placebo (p = 0.,0148) nesta população.a Agência Europeia de medicamentos adiou a obrigação de apresentar os resultados dos estudos com Tamiflu num ou mais subconjuntos da população pediátrica em influenza. Ver secção 4.2 para informação sobre o uso pediátrico.
a indicação em lactentes com idade inferior a 1 anos baseia-se na extrapolação dos dados de eficácia de crianças mais velhas e a posologia recomendada baseia-se nos dados de modelização farmacocinética (ver secção 5.2).,tratamento da infecção por influenza B: globalmente, 15 % da população influenza positiva foi infectada por influenza B, proporções que variaram entre 1 e 33% em estudos individuais. A duração mediana da doença em indivíduos infectados por influenza B não diferiu significativamente entre os grupos de tratamento em estudos individuais. Os dados de 504 indivíduos infectados por influenza B foram agrupados em todos os estudos para análise. Oseltamivir reduziu o tempo para o alívio de todos os sintomas de 0,7 dias (IC de 95% 0.1 – 1.6 dias; p = 0,022) e a duração da febre (≥ 37.,8 °C), tosse e coryza por um dia (IC 95% 0.4 – 1.7 dias; p < 0,001), comparados com placebo.
o Tratamento de influenza em pacientes imunocomprometidos: Um estudo randomizado, duplo-cego, estudo, para avaliar a segurança e a caracterizar os efeitos do oseltamivir no desenvolvimento de resistente ao vírus da gripe (análise preliminar) na influenza-infectados pacientes imunocomprometidos, incluído 151 pacientes adultos, 7 adolescentes e 9 crianças avaliáveis para a eficácia do oseltamivir (análise secundária, não ligado)., O estudo incluiu doentes transplantados de órgãos sólidos, doentes transplantados de células estaminais hematopoiéticas, doentes VIH positivos com uma contagem de células CD4+
500 células/mm3, doentes em terapêutica imunossupressora sistémica e doentes com malignidade hematológica. Estes doentes foram aleatorizados para serem tratados, no período de 96 horas após o início dos sintomas, durante 10 dias., Os regimes de tratamento foram: dose padrão (75mg ou peso-dose ajustada para crianças), duas vezes ao dia (73 pacientes adultos, 4 pacientes adolescentes e 4 filhos) ou dose dupla (150mg ou peso-dose ajustada para crianças), duas vezes ao dia (78 pacientes adultos, 3 pacientes adolescentes e 5 crianças) do oseltamivir.
a mediana do tempo até resolução dos sintomas (TTRS) para adultos e adolescentes foi semelhante entre o grupo de dose padrão (103, 4 horas ) e o grupo de dose dupla (107, 2 horas ). O TTRS para crianças era variável e a interpretação é limitada pelo pequeno tamanho da amostra.,A proporção de doentes adultos com infecções secundárias no grupo de dose padrão e no grupo de dose dupla foi comparável (8, 2% vs 5, 1%). Para adolescentes e crianças, apenas um doente (um adolescente) do grupo de dose padrão experimentou uma infecção secundária (sinusite bacteriana).
foi realizado um estudo farmacocinético e farmacodinâmico em crianças gravemente imunocomprometidas (≤12 anos de idade, n=30) que receberam o padrão (75 mg ou peso ajustado duas vezes por dia) vs., dose tripla (225 mg ou dose ajustada ao peso duas vezes por dia) oseltamivir durante um período de administração adaptável de 5 a 20 dias, dependendo da duração da redução viral (duração média do tratamento: 9 dias). Nenhum doente no grupo de dose padrão e 2 doentes no grupo de dose tripla notificaram infecções bacterianas secundárias (bronquite e sinusite).a eficácia do oseltamivir na prevenção da gripe de ocorrência natural foi demonstrada num estudo de prevenção pós-exposição em famílias e em dois estudos de prevenção sazonais., O parâmetro primário de eficácia para todos estes estudos foi a incidência de gripe confirmada laboratorialmente. A virulência de epidemias de gripe não é previsível e varia dentro de uma região e de estação em Estação, pelo que o número necessário para tratar (NNT) a fim de prevenir um caso de gripe varia.prevenção pós-exposição: num estudo em Contactos (12, 6% vacinados contra a gripe) de um caso de gripe de índice, o oseltamivir 75 mg uma vez por dia foi iniciado 2 dias após o início dos sintomas no caso de índice e continuado durante 7 dias., A gripe foi confirmada em 163 dos 377 casos de índice. Oseltamivir reduziu significativamente a incidência de clínicas de gripe, doença que ocorrem nos contatos de influenza confirmada casos de 24/200 (12 %) no grupo placebo para 2/205 (1 %) o oseltamivir (grupo de redução de 92%). O número necessário para tratar (NNT) em contactos de casos de gripe verdadeira foi de 10 (IC 95% 9 – 12) e foi de 16 (IC 95% 15 – 19) em toda a população (ITT), independentemente do Estado de infecção no caso índice.,
a eficácia do oseltamivir na prevenção da gripe de ocorrência natural foi demonstrada num estudo de prevenção pós-exposição em famílias que incluiu adultos, adolescentes e crianças com idades entre 1 e 12 anos, tanto como casos de índice como como como contactos familiares. O principal parâmetro de eficácia para este estudo foi a incidência de gripe em ambiente familiar confirmada laboratorialmente. A profilaxia com Oseltamivir durou 10 dias., Na população total, houve uma redução na incidência de laboratório clínico confirmado de influenza em famílias de 20 % (27/136) no grupo de não recebimento de prevenção para 7 % (10/135) no grupo que recebeu a prevenção (62.7 % de redução ). Nos agregados familiares de casos infectados pelo vírus influenza, verificou-se uma redução da incidência de gripe de 26 % (23/89) no grupo que não estava a ser prevenido para 11 % (9/84) no grupo que estava a ser prevenido (redução de 58, 5%).,de acordo com a análise de subgrupo em crianças dos 1 aos 12 anos de idade, a incidência de gripe confirmada laboratorialmente entre as crianças foi significativamente reduzida de 19 % (21 / 111) no grupo que não recebeu prevenção para 7 % (7 / 104) no grupo que recebeu prevenção (redução de 64, 4%). Entre as crianças que ainda não tinham descarregado o vírus no início, a incidência de gripe confirmada laboratorialmente foi reduzida de 21 % (15/70) no grupo que não recebeu prevenção para 4 % (2 / 47) no grupo que recebeu prevenção (redução de 80, 1%)., O NNT para a população pediátrica total foi de 9 (IC 95 % 7-24) e 8 (IC 95% 6, limite superior não estimado) em toda a população (ITT) e em Contactos Pediátricos de casos infectados com índice (ITTII), respectivamente.a prevenção da gripe em lactentes com menos de 1 ano de idade durante uma pandemia não foi estudada em estudos clínicos controlados em crianças entre os 0 e os 12 meses de idade. Ver secção 5.2 para pormenores sobre a simulação da exposição.,
de Prevenção durante uma epidemia de gripe na comunidade: Em uma análise conjunta de dois outros estudos realizados em não vacinados adultos saudáveis, oseltamivir 75 mg uma vez ao dia determinado para 6 semanas, reduziu significativamente a incidência de clínicas de gripe doença de 25/519 (4.8 %) no grupo placebo para 6/520 (1.2 %) o oseltamivir (grupo de redução de 76%) durante uma comunidade surto de gripe. O NNT neste estudo foi de 28 (IC 95% 24 – 50).,
Um estudo em idosos em casas de repouso, onde 80% dos participantes receberam a vacina na época do estudo, o oseltamivir 75 mg uma vez ao dia determinado para 6 semanas, reduziu significativamente a incidência de clínicas de gripe doença de 12/272 (4.4 %) no grupo placebo para 1/276 (0.4 %) o oseltamivir (grupo de redução de 92%). O NNT neste estudo foi de 25 (IC 95% 23 – 62)., profilaxia da gripe em doentes imunocomprometidos: foi realizado um estudo aleatorizado, em dupla ocultação, controlado por placebo , para profilaxia sazonal da gripe em 475 doentes imunocomprometidos (388 doentes com transplante de órgãos sólidos , 87 doentes com transplante de células estaminais hematopoiéticas, nenhum doente com outras condições imunossupressoras), incluindo 18 crianças dos 1 aos 12 anos de idade. O objectivo primário neste estudo foi a incidência de gripe confirmada laboratorialmente, determinada por cultura viral e/ou um aumento de quatro vezes nos anticorpos HAI., A incidência de laboratório clínico confirmado de influenza foi de 2,9 % (7/238) no grupo placebo e de 2,1 % (5/237) o oseltamivir grupo (95 % CI -2.3 % – 4.1 %; p = 0.772).não foram realizados estudos específicos para avaliar a redução do risco de complicações.estudos clínicos com resistência ao Oseltamivir
: o risco de aparecimento de vírus influenza com susceptibilidade reduzida ou resistência franca ao oseltamivir foi examinado durante estudos clínicos patrocinados pela Roche., O desenvolvimento de vírus resistentes ao oseltamivir durante o tratamento foi mais frequente em crianças do que em adultos, variando entre menos de 1% em adultos e 18% em crianças com idade inferior a 1 ano. As crianças que se verificou serem portadoras de vírus resistentes ao oseltamivir, em geral, libertaram o vírus durante um período prolongado em comparação com indivíduos com vírus susceptíveis. No entanto, a resistência emergente do tratamento ao oseltamivir não afectou a resposta ao tratamento e não provocou prolongamento dos sintomas de gripe.,
foi observada uma incidência superior global de resistência ao oseltamivir em doentes adultos e adolescentes imunocomprometidos tratados com dose padrão ou dose dupla de oseltamivir durante um período de 10 dias , comparativamente com dados de estudos com doentes adultos e adolescentes saudáveis tratados de outro modo com oseltamivir. A maioria dos doentes adultos que desenvolveram resistência foram receptores de transplante (8 / 10 doentes no grupo de dose padrão e 2 / 2 doentes no grupo de dose dupla)., A maioria dos doentes com vírus resistentes ao oseltamivir estavam infectados com vírus influenza tipo A E tinham desfasamento viral prolongado.
a incidência de resistência ao oseltamivir observada em crianças imunocomprometidas (≤12 anos de idade) tratadas com Tamiflu nos dois estudos e avaliadas quanto à resistência foi de 20, 7% (6/29). Das seis crianças imunocomprometidas encontradas com resistência emergente do tratamento ao oseltamivir, 3 doentes receberam uma dose padrão e 3 doentes receberam uma dose elevada (dose dupla ou tripla). A maioria tinha leucemia linfóide aguda e tinha ≤ 5 anos de idade.,a incidência total de resistência ao Oseltamivir em estudos clínicos não foi realizada em todos os estudos.profilaxia da gripe
não houve evidência de emergência de resistência ao fármaco associada à utilização de Tamiflu em estudos clínicos realizados até à data na pós-exposição (7 dias), pós-exposição em grupos domésticos (10 dias) e prevenção sazonal (42 dias) da gripe em doentes imunocompetentes. Não se observou resistência durante um estudo de profilaxia de 12 semanas em doentes imunocomprometidos., dados clínicos e de vigilância
: foram detectadas mutações naturais associadas à reduzida susceptibilidade in vitro ao oseltamivir nos vírus influenza A e B isolados de doentes sem exposição ao oseltamivir. As estirpes resistentes seleccionadas durante o tratamento com oseltamivir foram isoladas de doentes imunocompetentes e imunocomprometidos. Os doentes imunocomprometidos e as crianças pequenas apresentam um risco mais elevado de desenvolverem vírus resistentes ao oseltamivir durante o tratamento.,verificou-se que os vírus resistentes ao Oseltamivir isolados de doentes tratados com oseltamivir e estirpes laboratoriais resistentes ao oseltamivir dos vírus influenza contêm mutações nas neuraminidases N1 e N2. As mutações de resistência tendem a ser específicas do subtipo viral. Desde 2007, a resistência natural associada à mutação H275Y nas estirpes sazonais de H1N1 foi esporadicamente detectada. A susceptibilidade ao oseltamivir e a prevalência destes vírus parecem variar sazonalmente e geograficamente., In 2008, H275Y was found in > 99% of circulating H1N1 influenza isolates in Europe. A gripe H1N1 de 2009 (“gripe suína”) foi quase uniformemente suscetível ao oseltamivir, com apenas notificações esporádicas de resistência relacionadas com regimes terapêuticos e profilácticos.
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