Classe pharmacothérapeutique: antiviraux à usage systémique, inhibiteurs de la neuraminidase code ATC: J05AH02
Le phosphate D’Oseltamivir est un pro-médicament du métabolite actif (carboxylate d’oseltamivir). Le métabolite actif est un inhibiteur sélectif des enzymes neuraminidase du virus de la grippe, qui sont des glycoprotéines présentes à la surface du virion., L’activité enzymatique de la neuraminidase virale est importante à la fois pour l’entrée virale dans les cellules non infectées et pour la libération de particules virales récemment formées à partir de cellules infectées, et pour la propagation ultérieure du virus infectieux dans le corps.
L’Oseltamivir carboxylate inhibe les neuraminidases grippales A et B in vitro. Le phosphate d’Oseltamivir inhibe l’infection par le virus de la grippe et la réplication in vitro., L’Oseltamivir administré par voie orale inhibe la réplication et la pathogénicité des virus grippaux A et B in vivo dans des modèles animaux d’infection grippale à des expositions antivirales similaires à celles obtenues chez l’homme avec 75 mg deux fois par jour.
l’activité antivirale de l’oseltamivir a été corroborée pour les grippes A et B par des études expérimentales chez des volontaires sains.
Les valeurs CI50 de L’enzyme Neuraminidase pour l’oseltamivir pour la grippe A isolée cliniquement variaient de 0,1 nM à 1,3 nM, et pour la grippe B était de 2,6 nM. Des valeurs CI50 plus élevées pour l’influenza B, jusqu’à une médiane de 8.,5 nM, ont été observés dans des études publiées.
études cliniques
Traitement de l’infection grippale
l’indication est basée sur des études cliniques de grippe naturelle dans lesquelles l’infection prédominante était la grippe A. L’Oseltamivir n’est efficace que contre les maladies causées par le virus grippal. Les analyses statistiques ne sont donc présentées que pour les sujets infectés par la grippe., Dans la population de l’étude de traitement regroupée, qui comprenait à la fois des sujets grippaux positifs et négatifs (ITT), l’efficacité primaire était réduite proportionnellement au nombre d’individus grippaux négatifs. Dans l’ensemble de la population traitée, l’infection grippale a été confirmée chez 67 % (fourchette de 46% à 74 %) des patients recrutés. Parmi les sujets plus âgés, 64% étaient positifs à l’influenza et parmi ceux souffrant d’une maladie cardiaque ou respiratoire chronique, 62% étaient positifs à l’influenza., Dans toutes les études de traitement de phase III, les patients n’ont été recrutés que pendant la période au cours de laquelle la grippe circulait dans la communauté locale.
adultes et adolescents de 13 ans et plus: les Patients étaient admissibles s’ils avaient déclaré dans les 36 heures suivant l’apparition des symptômes, avaient une fièvre ≥ 37,8 °C, accompagnée d’au moins un symptôme respiratoire (toux, symptômes nasaux ou mal de gorge) et d’au moins un symptôme systémique (myalgie, frissons / sueurs, malaise, fatigue ou maux de tête)., Dans une analyse groupée de tous les adultes et adolescents grippaux positifs (N = 2 413) inscrits dans des études de traitement, l’oseltamivir 75 mg deux fois par jour pendant 5 jours a réduit la durée médiane de la maladie grippale d’environ un jour, passant de 5,2 jours (IC à 95% 4,9 – 5,5 jours) dans le groupe placebo à 4,2 jours (IC à 95% 4,0 – 4,4 jours; p ≤ 0,0001).
la proportion de sujets ayant développé des complications spécifiques des voies respiratoires inférieures (principalement une bronchite) traités avec des antibiotiques a été réduite de 12,7 % (135/1 063) dans le groupe placebo à 8.,6% (116/1 350) dans la population traitée par l’oseltamivir (p = 0,0012).
Traitement de la grippe dans les populations à haut risque: la durée médiane de la maladie grippale chez les sujets plus âgés (≥ 65 ans) et chez les sujets atteints de maladies cardiaques et/ou respiratoires chroniques recevant de l’oseltamivir 75 mg deux fois par jour pendant 5 jours n’a pas été réduite de manière significative. La durée totale de la fièvre a été réduite d’un jour dans les groupes traités par l’oseltamivir., Chez les personnes âgées grippales positives, l’oseltamivir a réduit significativement l’incidence de complications spécifiques des voies respiratoires inférieures (principalement la bronchite) traitées par antibiotiques, passant de 19 % (52/268) dans le groupe placebo à 12 % (29/250) dans la population traitée par l’oseltamivir (p = 0,0156).
chez les patients grippaux positifs atteints d’une maladie cardiaque et/ou respiratoire chronique, l’incidence combinée des complications des voies respiratoires inférieures (principalement la bronchite) traitées par antibiotiques était de 17 % (22/133) dans le groupe placebo et de 14 % (16/118) dans la population traitée par l’oseltamivir (p = 0,5976).,
Traitement de la grippe chez la femme enceinte: aucune étude clinique contrôlée n’a été menée sur l’utilisation de l’oseltamivir chez la femme enceinte, cependant, des études observationnelles post-commercialisation et rétrospectives montrent que le schéma posologique actuel présente des avantages en termes de morbidité/mortalité plus faibles chez cette population de patients. Les résultats des analyses pharmacocinétiques indiquent une exposition plus faible au métabolite actif, cependant des ajustements posologiques ne sont pas recommandés pour les femmes enceintes dans le traitement ou la prophylaxie de la grippe (voir rubrique 5.2, pharmacocinétique, Population particulière).,
Traitement de la grippe chez les enfants: dans une étude portant sur des enfants par ailleurs en bonne santé (65% positifs pour la grippe) âgés de 1 à 12 ans (âge moyen 5,3 ans) qui avaient de la fièvre (≥ 37,8 °C) plus de toux ou de coryza, 67% des patients positifs pour la grippe ont été infectés par la grippe A et 33% par la grippe B. Le traitement par L’Oseltamivir, commencé dans les 48 heures suivant l’apparition des symptômes, a considérablement réduit le temps de sortie de la maladie (défini comme le retour simultané à une santé et à une activité normales et l’atténuation de la fièvre, toux et coryza) de 1,5 jour (IC à 95% 0,6-2.,2 jours; p < 0,0001) par rapport au placebo. L’Oseltamivir a réduit l’incidence de l’otite moyenne aiguë de 26,5 % (53/200) dans le groupe placebo à 16 % (29/183) chez les enfants traités par l’oseltamivir (p = 0,013).
Une deuxième étude a été réalisée chez 334 enfants asthmatiques âgés de 6 à 12 ans, dont 53,6% étaient positifs à la grippe. Dans le groupe traité par l’oseltamivir, la durée médiane de la maladie n’a pas été réduite de manière significative. Au jour 6 (dernier jour de traitement), le VEF1 avait augmenté de 10,8% dans le groupe traité par l’oseltamivir contre 4,7% sous placebo (p = 0.,0148) dans cette population.
l’Agence européenne des médicaments a reporté l’obligation de soumettre les résultats des études menées avec Tamiflu dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le cas de la grippe. Voir rubrique 4.2 Pour plus d’informations sur l’utilisation pédiatrique.
l’indication chez les nourrissons de moins de 1 an est basée sur l’extrapolation des données d’efficacité des enfants plus âgés et la posologie recommandée est basée sur des données de modélisation pharmacocinétique (voir rubrique 5.2).,
Traitement de l’infection grippale B: dans L’ensemble, 15% de la population grippale positive a été infectée par la grippe B, des proportions allant de 1 à 33% dans les études individuelles. La durée médiane de la maladie chez les sujets infectés par la grippe B ne différait pas significativement entre les groupes de traitement dans les études individuelles. Les données de 504 sujets infectés par la grippe B ont été regroupées dans toutes les études pour analyse. L’Oseltamivir a réduit le temps d’atténuation de tous les symptômes de 0,7 jour (IC à 95% 0,1 – 1,6 jour; p = 0,022) et la durée de la fièvre (≥37.,8 °C), toux et coryza par jour (IC à 95% 0,4 – 1,7 jours; p < 0,001) par rapport au placebo.
Traitement de la grippe chez les patients immunodéprimés: une étude randomisée en double aveugle, visant à évaluer l’innocuité et à caractériser les effets de l’oseltamivir sur le développement d’un virus grippal résistant (analyse primaire) chez des patients immunodéprimés infectés par la grippe, a inclus 151 patients adultes, 7 adolescents et 9 enfants évaluables pour l’efficacité de l’oseltamivir (analyse secondaire, non alimentée)., L’étude a inclus des patients transplantés d’organes solides, des patients transplantés de cellules souches hématopoïétiques, des patients séropositifs avec un nombre de cellules CD4+ <500 cellules/mm3, des patients sous traitement immunosuppresseur systémique et des patients atteints de malignité hématologique. Ces patients ont été randomisés pour être traités, dans les 96 heures suivant l’apparition des symptômes pendant une durée de 10 jours., Les schémas thérapeutiques étaient les suivants: dose standard (75 mg Ou dose ajustée en fonction du poids pour les enfants) deux fois par jour (73 patients adultes, 4 patients adolescents et 4 enfants) ou double dose (150 mg Ou dose ajustée en fonction du poids pour les enfants) deux fois par jour (78 patients adultes, 3 patients adolescents et 5 enfants) d’oseltamivir.
le temps médian de résolution des symptômes (TTRS) pour les adultes et les adolescents était similaire entre le groupe dose standard (103,4 heures ) et le groupe double dose (107,2 heures ). Les TTR pour les enfants étaient variables et l’interprétation est limitée par la petite taille de l’échantillon.,La proportion de patients adultes atteints d’infections secondaires dans le groupe dose standard et le groupe dose double était comparable (8,2% vs 5,1%). Chez les adolescents et les enfants, un seul patient (un adolescent) du groupe dose standard a présenté une infection secondaire (sinusite bactérienne).
Une étude de pharmacocinétique et de pharmacodynamique a été menée chez des enfants gravement immunodéprimés (≤12 ans, n=30) recevant une dose standard (75 mg ou un poids ajusté deux fois par jour) vs., triple dose (225 mg Ou dose ajustée en fonction du poids deux fois par jour) d’oseltamivir pour une période de dosage adaptative de 5 à 20 jours en fonction de la durée de l’excrétion virale (durée moyenne du traitement: 9 jours). Aucun patient du groupe dose standard et 2 patients du groupe triple dose n’ont rapporté d’infections bactériennes secondaires (bronchite et sinusite).
prévention de la grippe
l’efficacité de l’oseltamivir dans la prévention de la grippe naturelle a été démontrée dans une étude de prévention post-exposition dans les ménages et deux études de prévention saisonnière., Le principal paramètre d’efficacité de toutes ces études était l’incidence de la grippe confirmée en laboratoire. La virulence des épidémies de grippe n’est pas prévisible et varie au sein d’une région et d’une saison à l’autre, par conséquent le nombre nécessaire pour traiter (NNT) afin de prévenir un cas de maladie grippale varie.
prévention Post-exposition: dans une étude chez des contacts (12,6% vaccinés contre la grippe) d’un cas index de grippe, oseltamivir 75 mg une fois par jour a été commencé dans les 2 jours suivant l’apparition des symptômes dans le cas index et a continué pendant sept jours., La grippe a été confirmée dans 163 des 377 cas index. L’Oseltamivir a réduit de manière significative l’incidence de la maladie grippale clinique survenant dans les contacts de cas de grippe confirmés de 24/200 (12 %) dans le groupe placebo à 2/205 (1 %) dans le groupe oseltamivir (réduction de 92%). Le nombre nécessaire pour traiter (NNT) chez les contacts de cas de grippe réels était de 10 (IC à 95% 9 – 12) et de 16 (IC à 95% 15 – 19) dans l’ensemble de la population (ITT), quel que soit le statut d’infection dans le cas index.,
l’efficacité de l’oseltamivir dans la prévention de la grippe naturelle a été démontrée dans une étude de prévention post-exposition dans des ménages comprenant des adultes, des adolescents et des enfants âgés de 1 à 12 ans, à la fois en tant que Cas index et en tant que contacts familiaux. Le principal paramètre d’efficacité de cette étude était l’incidence de la grippe clinique confirmée en laboratoire dans les ménages. La prophylaxie de l’Oseltamivir a duré 10 jours., Dans la population totale, on a observé une réduction de l’incidence de la grippe clinique confirmée en laboratoire dans les ménages de 20 % (27/136) dans le groupe ne recevant pas de prévention à 7 % (10/135) dans le groupe recevant la prévention (réduction de 62,7%). Dans les ménages de cas index infectés par la grippe, l’incidence de la grippe est passée de 26 % (23/89) dans le groupe ne recevant pas de prévention à 11 % (9/84) dans le groupe recevant une prévention (réduction de 58,5%).,
selon l’analyse des sous-groupes chez les enfants de 1 à 12 ans, l’incidence de la grippe clinique confirmée en laboratoire chez les enfants a été significativement réduite, passant de 19 % (21/111) dans le groupe ne recevant pas de prévention à 7 % (7/104) dans le groupe recevant une prévention (réduction de 64,4%). Chez les enfants qui n’étaient pas déjà en train de se débarrasser du virus à l’inclusion, l’incidence de la grippe clinique confirmée en laboratoire a été réduite de 21 % (15/70) dans le groupe ne recevant pas de prévention à 4 % (2/47) dans le groupe recevant la prévention (réduction de 80,1%)., Le NNT pour la population pédiatrique totale était de 9 (IC à 95% 7 – 24) et de 8 (IC à 95% 6, Limite Supérieure Non estimable) dans l’ensemble de la population (ITT) et chez les contacts pédiatriques de cas index infectés (ITTII), respectivement.
prévention post-exposition de la grippe chez les nourrissons de moins de 1 an pendant une pandémie:
la prévention pendant une pandémie de grippe n’a pas été étudiée dans les études cliniques contrôlées chez les enfants de 0 à 12 mois. Voir la Section 5.2 Pour plus de détails sur la simulation d’exposition.,
prévention lors d’une épidémie de grippe dans la collectivité: dans une analyse groupée de deux autres études menées chez des adultes non vaccinés par ailleurs en bonne santé, l’oseltamivir 75 mg une fois par jour administré pendant 6 semaines a réduit de façon significative l’incidence de la grippe clinique de 25/519 (4,8 %) dans le groupe placebo à 6/520 (1,2 %) dans le groupe oseltamivir (réduction de 76%) lors d’une éclosion de grippe dans la collectivité. Le NNT dans cette étude était de 28 (IC à 95% 24 – 50).,
Une étude chez des personnes âgées dans des maisons de soins infirmiers, où 80% des participants ont reçu le vaccin au cours de la saison de l’étude, l’oseltamivir 75 mg une fois par jour administré pendant 6 semaines a considérablement réduit l’incidence de la maladie grippale clinique de 12/272 (4,4 %) dans le groupe placebo à 1/276 (0,4 %) dans le groupe oseltamivir (réduction de 92%). Le NNT dans cette étude était de 25 (IC à 95% 23 – 62).,
prophylaxie de la grippe chez les patients immunodéprimés: une étude randomisée en double aveugle, contrôlée versus placebo, a été menée pour la prophylaxie saisonnière de la grippe chez 475 patients immunodéprimés (388 patients ayant subi une transplantation d’organes solides , 87 patients ayant subi une transplantation de cellules souches hémopoétiques , aucun patient présentant d’autres affections immunosuppressives), dont 18 enfants âgés de 1 à 12 ans. Le critère d’évaluation principal dans cette étude était l’incidence de la grippe clinique confirmée en laboratoire, déterminée par la culture virale et/ou une augmentation quadruple des anticorps HAI., L’incidence de la grippe clinique confirmée en laboratoire était de 2,9 % (7/238) dans le groupe placebo et de 2,1% (5/237) dans le groupe oseltamivir (IC à 95% -2,3% – 4,1%; p = 0,772).
aucune étude spécifique n’a été menée pour évaluer la réduction du risque de complications.
résistance à L’Oseltamivir
études cliniques: le risque d’émergence de virus grippaux présentant une sensibilité réduite ou une résistance Franche à l’oseltamivir a été examiné au cours d’études cliniques commanditées par Roche., Le développement d’un virus résistant à l’oseltamivir pendant le traitement était plus fréquent chez les enfants que chez les adultes, allant de moins de 1% chez les adultes à 18% chez les nourrissons âgés de moins de 1 an. Les enfants porteurs du virus résistant à l’oseltamivir ont généralement perdu le virus pendant une période prolongée par rapport aux sujets porteurs du virus sensible. Cependant, la résistance au traitement à l’oseltamivir n’a pas modifié la réponse au traitement et n’a pas entraîné de prolongation des symptômes grippaux.,
une incidence globale plus élevée de résistance à l’oseltamivir a été observée chez les patients immunodéprimés adultes et adolescents traités par dose standard ou double dose d’oseltamivir pendant une durée de 10 jours , par rapport aux données des études menées avec des patients adultes et adolescents autrement sains traités par oseltamivir. La majorité des patients adultes qui ont développé une résistance étaient des receveurs de greffe (8/10 patients dans le groupe à dose standard et 2/2 patients dans le groupe à double dose)., La plupart des patients atteints du virus résistant à l’oseltamivir étaient infectés par la grippe de type A et présentaient une perte virale prolongée.
l’incidence de la résistance à l’oseltamivir observée chez les enfants immunodéprimés (≤12 ans) traités par Tamiflu dans les deux études et évalués pour la résistance était de 20,7% (6/29). Sur les six enfants immunodéprimés présentant une résistance au traitement à l’oseltamivir, 3 patients ont reçu une dose standard et 3 patients une dose élevée (double ou triple dose). La majorité d’entre eux avaient une leucémie lymphoïde aiguë et étaient âgés de ≤ 5 ans.,
Incidence de la résistance à L’Oseltamivir dans les études cliniques
* le génotypage complet n’a pas été effectué dans toutes les études.
prophylaxie de la grippe
Il n’y a pas eu de preuve d’émergence d’une résistance aux médicaments associée à L’utilisation de Tamiflu dans les études cliniques menées à ce jour dans la prévention de la grippe post-exposition (7 jours), post-exposition au sein des groupes familiaux (10 jours) et saisonnière (42 jours) chez les patients immunocompétents. Aucune résistance n’a été observée au cours d’une étude prophylactique de 12 semaines chez des patients immunodéprimés.,
données cliniques et de surveillance: des mutations naturelles associées à une sensibilité réduite à l’oseltamivir in vitro ont été détectées chez des virus grippaux A et B isolés chez des patients non exposés à l’oseltamivir. Des souches résistantes sélectionnées au cours du traitement par l’oseltamivir ont été isolées chez des patients immunocompétents et immunodéprimés. Les patients immunodéprimés et les jeunes enfants courent un risque plus élevé de développer un virus résistant à l’oseltamivir pendant le traitement.,
des virus résistants à L’Oseltamivir isolés chez des patients traités à l’oseltamivir et des souches de virus grippaux résistantes en laboratoire à l’oseltamivir contiennent des mutations dans les neuraminidases N1 et N2. Les mutations de résistance ont tendance à être spécifiques au sous-type viral. Depuis 2007, la résistance naturelle associée à la mutation H275Y dans les souches saisonnières H1N1 a été détectée sporadiquement. La sensibilité à l’oseltamivir et la prévalence de ces virus semblent varier selon les saisons et les régions., En 2008, H275Y a été trouvé dans > 99% des isolats de grippe H1N1 circulants en Europe. La grippe H1N1 de 2009 (”grippe porcine ») était presque uniformément sensible à l’oseltamivir, avec seulement des rapports sporadiques de résistance en relation avec les régimes thérapeutiques et prophylactiques.
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