Farmakoterapeutisk gruppe: Antivirals for systemisk bruk, neuraminidase-hemmere ATC-kode: J05AH02
Oseltamivir fosfat er en pro-stoff av den aktive metabolitten (oseltamivir kaliumcarboxylaat). Den aktive metabolitten er en selektiv hemmer av influensa-viruset neuraminidase enzymer, som er glycoproteins funnet på virion overflaten., Viral neuraminidase enzym aktivitet er viktig både for viral inntreden i friske celler og for utgivelsen av nylig dannet virus partikler fra infiserte celler, og for videre spredning av smittsomme viruset i kroppen.
Oseltamivir kaliumcarboxylaat hemmer influensa A og B neuraminidases in vitro. Oseltamivir fosfat hemmer influensa virus infeksjon og replikering in vitro., Oseltamivir gitt muntlig hemmer influensa A-og B-virus replikasjon og pathogenicity in vivo i dyremodeller av influensa infeksjon ved antiviral eksponeringer tilsvarende det som oppnås i mann med 75 mg to ganger daglig.
Antiviral aktivitet av oseltamivir ble støttet for influensa A og B av eksperimentelle utfordring studier i friske frivillige.
Neuraminidase enzym IC50 verdier for oseltamivir for klinisk isolert influensa A varierte fra 0,1 nM til 1,3 nM, og for influensa B var 2.6 nM. Høyere IC50 verdier for influensa B, opp til en median i 8.,5 nM, har blitt observert i publiserte studier.
Kliniske studier
Behandling av influensa infeksjon
indikasjon er basert på kliniske studier av naturlig forekommende influensa som den dominerende infeksjon var influensa A. Oseltamivir er bare effektiv mot sykdommer forårsaket av influensa-virus. Statistiske analyser er derfor presentert bare for influensa-infisert fag., I den sammenslåtte behandling studiepopulasjonen, som inkluderte både influensa-positive og negative motiver (ITT), primære effekten ble redusert tilsvarende til antall influensa-negative personer. I den generelle behandling befolkningen, influensa infeksjon ble bekreftet i 67 % (range 46 % til 74 %) av de rekrutterte pasienter. Av de eldre fag, 64 % var influensa-positiv, og av de med kronisk hjerte-og/eller luftveislidelser 62 % var influensa-positive., I alle fase III behandling studier, pasienter ble rekruttert bare i løpet av den periode som influensa var sirkulerer i det lokale samfunnet.
Voksne og ungdom 13 år og eldre: Pasienter var kvalifisert hvis de rapporterte innen 36 timer etter utbruddet av symptomene, hadde feber ≥ 37.8 °C, ledsaget av minst en respiratoriske symptomer (hoste, nasal symptomer eller sår hals) og minst ett av systemiske symptomer (myalgia, frysninger/svette, ubehag, tretthet eller hodepine)., I en samlet analyse av alle influensa-positive voksne og ungdom (N = 2,413) registrert i behandling studier, oseltamivir 75 mg to ganger daglig i 5 dager redusert median varighet av influensa sykdom med ca en dag fra 5.2 dager (95 % CI 4.9 – 5.5 dager) i placebogruppen til 4,2 dager (95 % CI 4.0 – 4.4 dager; p ≤ 0.0001).
Den andelen av pasientene som utviklet angitt nedre luftveier komplikasjoner (hovedsakelig bronkitt) behandles med antibiotika ble redusert fra 12.7 % (135/1,063) i placebogruppen til 8.,6 % (116/1,350) i oseltamivir behandlet befolkningen (p = 0.0012).
Behandling av influensa i høy risiko bestander: median varighet av influensa sykdom i eldre emner (≥ 65 år) og i fag med kronisk hjerte-og/eller luftveislidelser motta oseltamivir 75 mg to ganger daglig i 5 dager ikke var redusert betydelig. Den totale varigheten av feber ble redusert med en dag i gruppene behandlet med oseltamivir., I influensa-positive eldre mennesker, oseltamivir betydelig redusert forekomsten av spesifisert nedre luftveier komplikasjoner (hovedsakelig bronkitt) behandles med antibiotika fra 19 % (52/268) i placebogruppen til 12 % (29/250) i oseltamivir behandlet befolkningen (p = 0.0156).
I influensa-positive pasienter med kronisk hjerte-og/eller luftveislidelser, den kombinerte forekomsten av nedre luftveier komplikasjoner (hovedsakelig bronkitt) behandles med antibiotika var 17 % (22/133) i placebogruppen og 14 % (16/118) i oseltamivir behandlet befolkningen (p = 0.5976).,
Behandling av influensa hos gravide kvinner: Ingen kontrollerte kliniske studier har blitt utført på bruk av oseltamivir hos gravide kvinner, men det er bevis fra post-markedsføring og retrospektiv observasjonelle studier som viser nytte av gjeldende doseringsanvisning i denne pasienten befolkningen i form av lavere sykelighet/dødelighet. Resultater fra farmakokinetiske analyser viser en lavere eksponering til den aktive metabolitten, men dose justeringer er ikke anbefalt for gravide kvinner i behandling og forebygging av influensa (se avsnitt 5.2, Farmakokinetikk, Spesielle Befolkningen).,
Behandling av influensa hos barn: I en studie av ellers friske barn (65 % influensa-positive) i alderen 1 til 12 år (gjennomsnittlig alder 5.3 år) som hadde feber (≥ 37.8 °C) pluss enten hoste eller snue, 67 % av influensa-positive pasientene var smittet med influensa A og 33 % med influensa a og influensa B. Oseltamivir behandling startet innen 48 timer etter symptomdebut, betydelig redusert tid til frihet fra sykdom (definert som samtidig gå tilbake til normal helse og aktivitet og lindre feber, hoste og snue) med 1,5 dager (95 % CI 0.6 – 2.,2 dager; p < 0.0001) sammenlignet med placebo. Oseltamivir redusert forekomst av akutt otitis media fra 26,5 % (53/200) i placebogruppen til 16 % (29/183) i oseltamivir behandlet barn (p = 0.013).
En annen studie ble gjennomført i 334 astmatiske barn i alderen 6 til 12 år som 53.6 % var influensa-positive. I oseltamivir behandlet gruppe, median varighet av sykdom ikke var redusert betydelig. Ved dag 6 (siste dag av behandlingen) FEV1 hadde økt med 10.8 % i oseltamivir behandlet gruppe i forhold til 4,7 % på placebo (p = 0.,0148) i denne populasjonen.
Det Europeiske legemiddelkontoret har utsatt plikten til å sende inn resultatene av studier med Tamiflu i ett eller flere undergrupper av paediatric befolkningen i influensa. Se kapittel 4.2 for informasjon om paediatric bruk.
indikasjon på spedbarn under 1 år gammel er basert på ekstrapolering av effekt data fra eldre barn og anbefalt dosering er basert på farmakokinetiske modellering av data (se Avsnitt 5.2).,
Behandling av influensa B-infeksjon: Totalt 15 % av influensa-positive befolkningen var smittet av influensa B, proporsjoner alt fra 1 til 33 % i enkelte studier. Median varighet av sykdom i influensa B-smittet fag var ikke signifikant mellom behandlingsgruppene i enkelte studier. Data fra 504 influensa B-infiserte pasienter ble samlet på tvers av alle studier for analyse. Oseltamivir redusert tid til å lindre alle symptomer med 0,7 dager (95 % CI 0.1 – 1.6 dager; p = 0.022) og varigheten av feber (≥ 37.,8 °C), hoste og snue av en dag (95 % CI 0.4 – 1.7 dager; p < 0.001) sammenlignet med placebo.
Behandling av influensa hos immunsupprimerte pasienter: En randomisert, dobbelt-blind studie, for å vurdere sikkerhet og karakteriserer effekt av oseltamivir på utvikling av resistente influensa-virus (primær-analyse) i influensa-infisert immunsupprimerte pasienter, inkludert 151 voksne pasienter, 7 ungdom og 9 barn evaluerbare for effekt av oseltamivir (sekundær analyse, ikke drevet)., Studien inkluderte solid organtransplantasjon pasienter, haematopoietic stamcelletransplantasjon pasienter, HIV-positive pasienter med CD4+ celletall <500 celler/mm3, pasienter på systemisk immunsuppressiv terapi, og de med haematological malignitet. Disse pasientene ble randomisert til å bli behandlet, innen 96 timer av symptomer utbruddet for en varighet på 10 dager., Den behandlingsregimer var: standard dose (75mg eller vekt-justert dose for barn) to ganger daglig (73 voksne pasienter, 4 unge pasienter og 4 barn) eller dobbel dose (150mg eller vekt-justert dose for barn) to ganger daglig (78 voksne pasienter, 3 unge pasienter og 5 barn) av oseltamivir.
median tid til oppløsning av symptomer (TTRS) for voksne og ungdom var lik mellom standard dose group (103.4 timer ) og dobbel dose group (107.2 timer ). Den TTRS for barn var variabel, og tolkningen er begrenset av liten utvalgsstørrelse.,Andelen av voksne pasienter med sekundære infeksjoner i standard dose gruppe og dobbel dose gruppen var sammenlignbare (8.2% vs 5.1%). For ungdom og barn, bare én pasient (en ungdom) i standard dose gruppen opplevd en sekundær infeksjon (bakteriell bihulebetennelse).
En farmakokinetikk og pharmacodynamics studien ble utført i alvorlig immunsupprimerte barn (≤12 år, n=30) mottar standard (75mg eller vekt justert to ganger daglig) vs., trippel dose (225mg eller vekt-justert dose to ganger daglig) oseltamivir for en adaptiv dosering periode på 5 til 20 dager, avhengig av varigheten av viral shedding (mean behandling varighet: 9 dager). Ingen pasienter i standard dose gruppe og 2 pasienter i trippel dose gruppen rapporterte sekundære bakterielle infeksjoner (bronkitt og bihulebetennelse).
Forebygging av influensa
effekt av oseltamivir i å forebygge naturlig forekommende influensa sykdom har vært påvist i en post-eksponering forebygging studere i husholdninger og to sesongmessige forebygging studier., Den primære effekten parameter for alle disse studiene var forekomsten av laboratorie-bekreftet influensa. Den virulence av influensa-epidemier er ikke forutsigbar og varierer innenfor en region og fra sesong til sesong, derfor er antallet som trengs for å behandle (NNT) for å forhindre ett tilfelle av influensa sykdom varierer.
Post-eksponering forebygging: i en studie I kontakter (12.6 % vaksinert mot influensa) av en indeks tilfelle av influensa, oseltamivir 75 mg en gang daglig var i gang innen 2 dager etter utbruddet av symptomene i indeksen saken og fortsatte i syv dager., Influensa ble bekreftet i 163 ut av 377 indeks tilfeller. Oseltamivir betydelig redusert forekomsten av klinisk influensa sykdom som oppstår i kontakter med bekreftet influensa tilfeller fra 24/200 (12 %) i placebogruppen å 2/205 (1 %) i oseltamivir gruppe (92 % reduksjon ). Antall som trengs for å behandle (NNT) i kontakt med ekte influensa tilfeller var 10 (95 % CI 9 – 12) og var 16 (95 % CI 15 – 19) i hele befolkningen (ITT), uavhengig av infeksjon status i indeksen tilfelle.,
effekt av oseltamivir i å forebygge naturlig forekommende influensa sykdom har vært påvist i en post-eksponering forebygging studere i husholdninger som inkluderte voksne, ungdom og barn i alderen 1 til 12 år, både som indeks tilfeller, og som familien kontakter. Den primære effekten parameter for denne studien var forekomsten av laboratorie-bekreftet kliniske influensa i husholdningene. Oseltamivir profylakse varte i 10 dager., I den totale befolkningen, var det en reduksjon i forekomsten av laboratorie-bekreftet kliniske influensa i husholdninger fra 20 % (27/136) i gruppen som ikke fikk forebygging til 7 % (10/135) i gruppen som mottar forebygging (62.7 % reduksjon ). I husholdninger med influensa-infisert indeks tilfeller, var det en reduksjon i forekomsten av influensa fra 26 % (23/89) i gruppen som ikke fikk forebygging til 11 % (9/84) i gruppen som mottar forebygging (58.5 % reduksjon ).,
Ifølge for å undergruppe analyse i barn på 1 til 12 års alder, forekomsten av laboratorie-bekreftet kliniske influensa blant barn ble betydelig redusert fra 19 % (21/111) i gruppen som ikke fikk forebygging til 7 % (7/104) i gruppen som mottar forebygging (64.4 % reduksjon ). Blant barn som ikke allerede shedding virus ved baseline, forekomsten av laboratorie-bekreftet kliniske influensa ble redusert fra 21 % (15/70) i gruppen som ikke fikk forebygging til 4 % (2/47) i gruppen som mottar forebygging (80 år.1 % reduksjon )., Den NNT for den totale paediatric befolkningen var 9 (95 % CI 7 – 24) og 8 (95 % CI 6, øvre grense ikke beregnes) i hele befolkningen (ITT) og i paediatric kontakter av infisert indeks tilfeller (ITTII), henholdsvis.
Post-eksponering forebygging av influensa hos spedbarn under 1 år under en pandemi:
Forebygging under en influensapandemi er ikke undersøkt i kontrollerte kliniske studier hos barn 0-12 måneders alder. Se Kapittel 5.2 for eksponering simulering detaljer.,
Forebygging i løpet av en influensa-epidemi i samfunnet: I en samlet analyse av to andre studier gjennomført i uvaksinerte ellers friske voksne, oseltamivir 75 mg en gang daglig gitt for 6 uker betydelig redusert forekomsten av klinisk influensa sykdom fra 25/519 (4.8 %) i placebogruppen å 6/520 (1.2 %) i oseltamivir gruppe (76 % reduksjon ) i løpet av et fellesskap utbrudd av influensa. Den NNT i denne studien var 28 (95 % CI 24 – 50).,
En studie i eldre mennesker på sykehjem, hvor 80 % av deltakerne fikk vaksine i sesongen av studien, oseltamivir 75 mg en gang daglig gitt for 6 uker betydelig redusert forekomsten av klinisk influensa sykdom fra 12/272 (4.4 %) i placebogruppen å 1/276 (0.4 %) i oseltamivir gruppe (92 % reduksjon ). Den NNT i denne studien var 25 (95 % CI 23 – 62).,
Forebygging av influensa hos immunsupprimerte pasienter: En dobbelt-blind, placebo-kontrollert, randomisert studie ble gjennomført for sesongens forebygging av influensa i 475 immunsupprimerte pasienter (388 pasienter med solid organtransplantasjon , 87 pasienter med haemopoetic stilk cellen transplantasjon , ingen pasient med andre immunsuppressive forhold), inkludert 18 barn 1 til 12 års alder. Det primære endepunktet i studien var forekomsten av laboratorie-bekreftet kliniske influensa som bestemmes av viral kultur og/eller four-fold økning i HAI-antistoffer., Forekomsten av laboratorie-bekreftet kliniske influensa var 2,9 % (7/238) i placebogruppen og 2,1 % (5/237) i oseltamivir gruppe (95 % CI -2.3 % – 4.1 %; p = 0.772).
Spesifikke studier har vært utført for å vurdere reduksjon i risiko for komplikasjoner.
Oseltamivir motstand
Kliniske studier: risikoen for fremveksten av influensavirus med redusert følsomhet eller frank resistens mot oseltamivir har blitt undersøkt i Roche-sponset kliniske studier., Utvikling av oseltamivir-resistente virus under behandling var hyppigere hos barn enn voksne, alt fra mindre enn 1% hos voksne til 18% i spedbarn i alderen under 1 år. Barn som ble funnet å bære oseltamivir-resistente virus generelt kaste virus for en lengre periode sammenlignet med personer med mottakelige for viruset. Imidlertid behandling-emergent resistens mot oseltamivir ikke påvirke behandling respons og forårsaket ingen forlengelse av influensa symptomer.,
En samlet høyere forekomst av oseltamivir motstand ble observert hos voksne og ungdom immunsupprimerte pasienter behandlet med standard dose eller dobbel dose av oseltamivir for en varighet på 10 dager , sammenlignet med data fra studier med oseltamivir-behandlet ellers friske voksne og unge pasienter. Flertallet av voksne pasienter som utviklet resistens var transplantasjon mottakere (8/10 pasienter i standard dose gruppe og 2/2 pasienter i dobbel dose gruppe)., De fleste av pasientene med oseltamivir-resistente virus ble smittet med influensa type A og hadde lengre viral shedding.
forekomsten av oseltamivir-motstand observert hos immunsupprimerte barn (≤12 år) behandlet med Tamiflu over to studier og evaluert for motstand var 20.7% (6/29). Av de seks immunsupprimerte barn funnet med behandling eksisterende resistens mot oseltamivir, 3 pasienter fikk standard dose og 3 pasienter høy dose (dobbel eller trippel dose). De fleste hadde akutt lymfoide leukemi og var ≤ 5 år.,
Forekomsten av Oseltamivir Motstand i Kliniske Studier
* Full genotyping ble ikke utført i alle studier.
Forebygging av Influensa
Det er ikke noe bevis for fremveksten av resistens forbundet med bruk av Tamiflu i kliniske studier som er gjennomført hittil i post-eksponering (7 dager), post-eksponering innen husholdning grupper (10 dager) og sesongbasert (42 dager) forebygging av influensa i immunocompetent pasienter. Det var ingen motstand observert i løpet av en 12-ukers profylakse studere hos immunsupprimerte pasienter.,
Kliniske og overvåking data: Naturlige mutasjoner assosiert med redusert risiko for oseltamivir in vitro har blitt påvist influensa A-og B-virus isolert fra pasienter uten eksponering for oseltamivir. Resistente stammer valgt i løpet av oseltamivir behandling har blitt isolert fra både immunocompetent og immunsupprimerte pasienter. Immunsupprimerte pasienter og unge barn er på et høyere risiko for å utvikle oseltamivir-resistente virus under behandling.,
Oseltamivir-resistente virus isolert fra oseltamivir pasienter behandlet med oseltamivir og motstandsdyktig mot laboratorium stammer av influensavirus har blitt funnet å inneholde mutasjoner i N1 og N2 neuraminidases. Motstand mutasjoner har en tendens til å bli viral sub-type bestemt. Siden 2007 naturlig forekommende motstand forbundet med H275Y mutasjon i sesongens H1N1 stammer har vært sporadisk registrert. Mottakelighet for oseltamivir og utbredelsen av slike virus synes å variere fra sesong til sesong og geografisk., I 2008, H275Y ble funnet i > 99 % av sirkulerende H1N1 influensa isolater i Europa. 2009 H1N1 influensa («svineinfluensa») var nesten jevnt utsatt for oseltamivir, med bare sporadiske rapporter om motstand i forbindelse med både terapeutisk og forebyggende regimer.
Leave a Reply