farmacotherapeutische categorie: antivirale middelen voor systemisch gebruik, neuraminidaseremmers ATC-code: J05AH02
Oseltamivirfosfaat is een prodrug van de actieve metaboliet (oseltamivircarboxylaat). De actieve metaboliet is een selectieve remmer van neuraminidase-enzymen van het influenzavirus, glycoproteïnen die op het virion-oppervlak worden aangetroffen., Virale neuraminidase enzymactiviteit is belangrijk voor zowel de virale binnenkomst in niet-geïnfecteerde cellen als voor de afgifte van recent gevormde virusdeeltjes uit geïnfecteerde cellen, en voor de verdere verspreiding van infectieus virus in het lichaam.
Oseltamivircarboxylaat remt influenza A en B neuraminidasen in vitro. Oseltamivirfosfaat remt influenza virus infectie en replicatie in vitro., Oraal toegediend oseltamivir remt influenza A en B virusreplicatie en pathogeniteit in vivo in diermodellen van influenza infectie bij antivirale blootstellingen vergelijkbaar met die bereikt bij de mens met 75 mg tweemaal daags.
antivirale activiteit van oseltamivir werd ondersteund voor influenza A en B door experimentele challenge studies bij gezonde vrijwilligers.
Neuraminidase enzym IC50 waarden voor oseltamivir voor klinisch geïsoleerd influenza A varieerden van 0,1 nM tot 1,3 nM, en voor influenza B was 2,6 nM. Hogere IC50-waarden voor influenza B, tot een mediaan van 8.,5 nM, zijn waargenomen in gepubliceerde studies.
klinische studies
behandeling van influenza-infectie
de indicatie is gebaseerd op klinische studies met natuurlijk voorkomende influenza, waarbij de overheersende infectie influenza A. was.Oseltamivir is alleen effectief tegen ziekten veroorzaakt door het influenzavirus. Statistische analyses worden daarom alleen gepresenteerd voor met influenza geïnfecteerde personen., In de gepoolde behandelingspopulatie, die zowel influenzapositieve als-negatieve proefpersonen (ITT) omvatte, was de primaire werkzaamheid verminderd evenredig met het aantal influenzanegatieve personen. In de totale behandelingspopulatie werd influenza-infectie bevestigd bij 67 % (spreiding 46% tot 74 %) van de aangeworven patiënten. Van de oudere patiënten was 64% influenzapositief en van degenen met een chronische cardiale en/of respiratoire aandoening was 62% influenzapositief., In alle fase III behandelingsstudies werden patiënten alleen gerekruteerd gedurende de periode waarin influenza circuleerde in de lokale gemeenschap.
volwassenen en adolescenten van 13 jaar en ouder: patiënten kwamen in aanmerking als zij binnen 36 uur na aanvang van de symptomen meldden, koorts ≥ 37,8 °C hadden, vergezeld van ten minste één respiratoir symptoom (hoesten, nasale symptomen of keelpijn) en ten minste één systemisch symptoom (myalgie, rillingen/zweten, malaise, vermoeidheid of hoofdpijn)., In een gepoolde analyse van alle influenzapositieve volwassenen en adolescenten (N = 2.413) die deelnamen aan de behandelingsstudies, verminderde oseltamivir 75 mg tweemaal daags gedurende 5 dagen de mediane duur van de influenza ziekte met ongeveer één dag van 5,2 dagen (95% BI 4,9-5,5 dagen) in de placebogroep tot 4,2 dagen (95% BI 4,0 – 4,4 dagen; p ≤ 0,0001).
het aantal proefpersonen dat specifieke complicaties van de lagere luchtwegen ontwikkelde (voornamelijk bronchitis) behandeld met antibiotica was verminderd van 12,7% (135/1.063) in de placebogroep tot 8.,6 % (116/1.350) in de met oseltamivir behandelde populatie (p = 0,0012).
behandeling van influenza in populaties met een hoog risico: de mediane duur van influenza-ziekte bij oudere patiënten (≥ 65 jaar) en bij patiënten met een chronische cardiale en/of respiratoire aandoening die tweemaal daags 75 mg oseltamivir kregen gedurende 5 dagen was niet significant verminderd. De totale koortsduur was verminderd met één dag in de groepen die behandeld werden met oseltamivir., Bij influenzapositieve ouderen verminderde oseltamivir significant de incidentie van gespecificeerde complicaties van de onderste luchtwegen (voornamelijk bronchitis) behandeld met antibiotica van 19 % (52/268) in de placebogroep tot 12 % (29/250) in de met oseltamivir behandelde populatie (p = 0,0156).
bij influenzapositieve patiënten met chronische cardiale en/of respiratoire aandoening was de gecombineerde incidentie van complicaties van de onderste luchtwegen (voornamelijk bronchitis) behandeld met antibiotica 17 % (22/133) in de placebogroep en 14 % (16/118) in de met oseltamivir behandelde populatie (p = 0,5976).,
behandeling van influenza bij zwangere vrouwen: er zijn geen gecontroleerde klinische studies uitgevoerd naar het gebruik van oseltamivir bij zwangere vrouwen, er zijn echter aanwijzingen uit postmarketing-en retrospectieve observationele studies die voordeel tonen van het huidige doseringsschema in deze patiëntenpopulatie in termen van lagere morbiditeit/mortaliteit. Resultaten van farmacokinetische analyses wijzen op een lagere blootstelling aan de actieve metaboliet, maar dosisaanpassingen worden niet aanbevolen voor zwangere vrouwen bij de behandeling of profylaxe van influenza (zie rubriek 5.2, farmacokinetiek, speciale populatie).,
de Behandeling van influenza bij kinderen: in een studie bij anderszins gezonde kinderen (65 % influenza-positief) in de leeftijd van 1 tot 12 jaar (gemiddelde leeftijd 5,3 jaar) die koorts (≥ 37,8 °C) en een hoest of coryza, 67 % van de influenza-positieve patiënten waren geïnfecteerd met influenza A en 33 % met influenza B. Oseltamivir behandeling gestart binnen 48 uur na aanvang van de symptomen, aanzienlijk minder tijd aan het vrij zijn van ziekte (gedefinieerd als de gelijktijdige terugkeer naar de normale gezondheid en activiteit en verlichting van koorts, hoesten en coryza) en 1,5 dagen (95 % CI 0.6 – 2.,2 dagen; p < 0,0001) vergeleken met placebo. Oseltamivir verminderde de incidentie van acute otitis media van 26,5 % (53/200) in de placebogroep tot 16 % (29/183) bij de met oseltamivir behandelde kinderen (p = 0,013).
een tweede onderzoek werd voltooid bij 334 astmatische kinderen in de leeftijd van 6 tot 12 jaar, waarvan 53,6% influenzapositief was. In de met oseltamivir behandelde groep was de mediane duur van de ziekte niet significant verminderd. Op dag 6 (de laatste dag van de behandeling) was de FEV1 verhoogd met 10,8% in de met oseltamivir behandelde groep vergeleken met 4,7% in de placebogroep (p = 0.,0148) in deze populatie.
het Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten tot uitstel van de verplichting voor de fabrikant om de resultaten in te dienen van onderzoek met Tamiflu in een of meer subgroepen van pediatrische patiënten met influenza. Zie rubriek 4.2 voor informatie over pediatrisch gebruik.
de indicatie bij zuigelingen jonger dan 1 jaar is gebaseerd op extrapolatie van werkzaamheidsgegevens van oudere kinderen en de aanbevolen dosering is gebaseerd op farmacokinetische modelleringsgegevens (zie rubriek 5.2).,
behandeling van influenza B-infectie: in totaal was 15% van de influenzapositieve populatie geïnfecteerd met influenza B, met percentages variërend van 1 tot 33% in individuele studies. De mediane duur van de ziekte bij met influenza B geïnfecteerde personen verschilde niet significant tussen de behandelingsgroepen in de individuele onderzoeken. Gegevens van 504 met influenza B geïnfecteerde personen werden voor analyse over alle studies samengevoegd. Oseltamivir verminderde de tijd tot verlichting van alle symptomen met 0,7 dagen (95% BI 0,1 – 1,6 dagen; p = 0,022) en de koortsduur (≥ 37.,8 ° C), hoesten en coryza per dag (95% BI 0,4 – 1,7 dagen; p < 0,001) vergeleken met placebo.
behandeling van influenza bij immunogecompromitteerde patiënten: een gerandomiseerde, dubbelblinde studie, om de veiligheid te evalueren en de effecten van oseltamivir op de ontwikkeling van resistent influenzavirus te karakteriseren (primaire analyse) bij met influenza geïnfecteerde immunogecompromitteerde patiënten, omvatte 151 volwassen patiënten, 7 adolescenten en 9 kinderen die evalueerbaar waren voor de werkzaamheid van oseltamivir (secundaire analyse, niet aangedreven)., Het onderzoek omvatte patiënten met een solide orgaantransplantatie, hematopoëtische stamceltransplantatie, HIV-positieve patiënten met een CD4+ – celtelling <500 cellen/mm3, patiënten die systemische immunosuppressieve therapie kregen en patiënten met hematologische maligniteit. Deze patiënten werden gerandomiseerd om te worden behandeld, binnen 96 uur na aanvang van de symptomen gedurende 10 dagen., De behandelingsschema ‘ s waren: standaarddosis (75 mg of gewichtsgecorrigeerde dosis voor kinderen) tweemaal daags (73 volwassen patiënten, 4 adolescente patiënten en 4 kinderen) of dubbele dosis (150 mg of gewichtsgecorrigeerde dosis voor kinderen) tweemaal daags (78 volwassen patiënten, 3 adolescente patiënten en 5 kinderen) oseltamivir.
de mediane tijd tot het verdwijnen van symptomen (TTRS) voor volwassenen en adolescenten was vergelijkbaar in de groep met de standaarddosis (103,4 uur ) en de groep met de dubbele dosis (107,2 uur ). De TTRS voor kinderen was variabel en de interpretatie wordt beperkt door de kleine steekproefgrootte.,Het percentage volwassen patiënten met secundaire infecties in de standaard-en de dubbele dosisgroep was vergelijkbaar (8,2% Versus 5,1%). Bij adolescenten en kinderen ervoer slechts één patiënt (een adolescent) in de standaarddosisgroep een secundaire infectie (bacteriële sinusitis).
een farmacokinetisch en farmacodynamisch onderzoek werd uitgevoerd bij ernstig immuungecompromitteerde kinderen (≤12 jaar, N=30) die standaard (tweemaal daags 75 mg of gewicht aangepast) vs., drievoudige dosis (225 mg of gewicht-aangepaste dosis tweemaal daags) oseltamivir voor een adaptieve doseringsperiode van 5 tot 20 dagen afhankelijk van de duur van virale uitscheiding (gemiddelde behandelingsduur: 9 dagen). Geen van de patiënten in de standaarddosisgroep en 2 patiënten in de tripledosisgroep meldden secundaire bacteriële infecties (bronchitis en sinusitis).
preventie van influenza
De werkzaamheid van oseltamivir bij het voorkomen van natuurlijk voorkomende influenza ziekte is aangetoond in een post-exposure preventie studie in huishoudens en twee seizoensgebonden preventie studies., De primaire werkzaamheidsparameter voor al deze studies was de incidentie van door laboratoriumonderzoek bevestigde influenza. De virulentie van influenzaepidemieën is niet voorspelbaar en varieert binnen een regio en van seizoen tot seizoen, daarom varieert het aantal dat moet worden behandeld (NNT) om één geval van influenza te voorkomen.
preventie na blootstelling: in een studie bij contacten (12,6% gevaccineerd tegen influenza) van een indexgeval van influenza werd oseltamivir 75 mg eenmaal daags gestart binnen 2 dagen na aanvang van de symptomen in het indexgeval en voortgezet gedurende zeven dagen., Influenza werd bevestigd in 163 van de 377 indexgevallen. Oseltamivir verminderde significant de incidentie van klinische influenza die optrad bij de contacten van bevestigde influenzagevallen van 24/200 (12 %) in de placebogroep tot 2/205 (1 %) in de oseltamivirgroep (92% reductie ). Het number needed to treat (NNT) in contacten met echte influenzagevallen was 10 (95% BI 9 – 12) en was 16 (95% BI 15 – 19) in de gehele populatie (ITT), ongeacht de infectiestatus in het indexgeval.,
De werkzaamheid van oseltamivir bij het voorkomen van natuurlijk voorkomende influenza ziekte is aangetoond in een post-exposure preventie studie in huishoudens met volwassenen, adolescenten en kinderen in de leeftijd van 1 tot 12 jaar, zowel als indexgevallen als als familiecontacten. De primaire werkzaamheidsparameter voor deze studie was de incidentie van laboratorium bevestigde klinische influenza in de huishoudens. Profylaxe met Oseltamivir duurde 10 dagen., In de totale populatie was er een afname in de incidentie van laboratorium bevestigde klinische influenza in huishoudens van 20 % (27/136) in de groep die geen preventie ontvingen tot 7 % (10/135) in de groep die wel preventie ontvingen (62,7% reductie ). In huishoudens met met influenza geïnfecteerde indexgevallen was er een vermindering van de incidentie van influenza van 26 % (23/89) in de groep die geen preventie ontvingen tot 11 % (9/84) in de groep die wel preventie ontvingen (58,5% reductie ).,
volgens subgroepanalyse bij kinderen in de leeftijd van 1 tot 12 jaar was de incidentie van laboratorium bevestigde klinische influenza bij kinderen significant verminderd van 19 % (21/111) in de groep die geen preventie ontvingen tot 7 % (7/104) in de groep die wel preventie ontvingen (64,4% reductie ). Bij kinderen die bij aanvang nog geen virus uitscheiding hadden, was de incidentie van laboratorium bevestigde klinische influenza verminderd van 21 % (15/70) in de groep die geen preventie ontvingen tot 4 % (2/47) in de groep die wel preventie ontvingen (80,1% reductie )., De NNT voor de totale pediatrische populatie was respectievelijk 9 (95% BI 7-24) en 8 (95% BI 6, bovengrens niet schatbaar) in de gehele populatie (ITT) en in pediatrische contacten van geïnfecteerde indexgevallen (ITTII).
preventie na blootstelling van influenza bij zuigelingen jonger dan 1 jaar tijdens een pandemie:
preventie tijdens een influenzapandemie is niet onderzocht in gecontroleerde klinische studies bij kinderen van 0-12 maanden oud. Zie rubriek 5.2 voor details over de blootstellingssimulatie.,
preventie tijdens een influenza-epidemie onder de bevolking: in een gepoolde analyse van twee andere studies uitgevoerd bij niet-gevaccineerde, anderszins gezonde volwassenen, verminderde oseltamivir 75 mg eenmaal daags gedurende 6 weken significant de incidentie van klinische influenza van 25/519 (4,8 %) in de placebogroep tot 6/520 (1,2 %) in de oseltamivirgroep (76% reductie ) tijdens een influenza-uitbraak onder de bevolking. De NNT in deze studie was 28 (95% BI 24 – 50).,
een studie bij ouderen in verpleeghuizen, waar 80 % van de deelnemers in het seizoen van de studie een vaccin kregen, verminderde oseltamivir 75 mg eenmaal daags toegediend gedurende 6 weken significant de incidentie van klinische influenza ziekte van 12/272 (4,4 %) in de placebogroep tot 1/276 (0,4 %) in de oseltamivir groep (92% reductie ). De NNT in deze studie was 25 (95% BI 23 – 62).,
profylaxe van influenza bij immuungecompromitteerde patiënten: een dubbelblinde, placebogecontroleerde, gerandomiseerde studie werd uitgevoerd voor seizoensgebonden profylaxe van influenza bij 475 immuungecompromitteerde patiënten (388 patiënten met vaste orgaantransplantatie , 87 patiënten met hematopoëtische stamceltransplantatie , geen patiënt met andere immunosuppressieve aandoeningen), waaronder 18 kinderen van 1 tot 12 jaar. Het primaire eindpunt in deze studie was de incidentie van laboratorium bevestigde klinische influenza zoals bepaald door viruscultuur en/of een viervoudige toename van HAI-antilichamen., De incidentie van laboratorium bevestigde klinische influenza was 2,9 % (7/238) in de placebogroep en 2,1 % (5/237) in de oseltamivirgroep (95% BI -2,3%-4,1 %; p = 0,772).
specifieke studies zijn niet uitgevoerd om de vermindering van het risico op complicaties te beoordelen.
oseltamivir resistentie
klinische studies: het risico op het ontstaan van influenzavirussen met verminderde gevoeligheid of uitgesproken resistentie tegen oseltamivir is onderzocht tijdens Roche-gesponsorde klinische studies., Het ontwikkelen van oseltamivir-resistent virus tijdens de behandeling kwam vaker voor bij kinderen dan bij volwassenen, variërend van minder dan 1% bij volwassenen tot 18% bij zuigelingen jonger dan 1 jaar. Bij kinderen die drager bleken te zijn van oseltamivir-resistent virus, werd het virus over het algemeen gedurende een langere periode overgedragen in vergelijking met personen met een gevoelig virus. Tijdens de behandeling optredende resistentie tegen oseltamivir had echter geen invloed op de respons op de behandeling en veroorzaakte geen verlenging van de griepsymptomen.,
een over het algemeen hogere incidentie van oseltamivirresistentie werd waargenomen bij volwassen en adolescente immuungecompromitteerde patiënten die behandeld werden met standaard of dubbele dosis oseltamivir gedurende 10 dagen , vergeleken met gegevens uit onderzoeken met oseltamivir-behandelde, anderszins gezonde volwassen en adolescente patiënten. De meerderheid van de volwassen patiënten die resistentie ontwikkelden, waren transplantaatontvangers (8/10 patiënten in de groep met standaarddosis en 2/2 patiënten in de groep met dubbele dosis)., De meeste patiënten met oseltamivir-resistent virus waren geïnfecteerd met influenza type A en hadden langdurige virale uitscheiding.
de incidentie van oseltamivirresistentie waargenomen bij immunogecompromitteerde kinderen (≤12 jaar) behandeld met Tamiflu in de twee studies en geëvalueerd op resistentie was 20,7% (6/29). Van de zes immunogecompromitteerde kinderen die tijdens de behandeling resistentie tegen oseltamivir vertoonden, kregen 3 patiënten een standaarddosis en 3 patiënten een hoge dosis (dubbele of drievoudige dosis). De meerderheid had acute lymfoïde leukemie en was ≤ 5 jaar oud.,
incidentie van resistentie tegen Oseltamivir in klinische Studies
* volledige genotypering werd niet in alle studies uitgevoerd.
profylaxe van Influenza
Er is geen bewijs voor het ontstaan van geneesmiddelresistentie geassocieerd met het gebruik van Tamiflu in klinische studies die tot op heden zijn uitgevoerd bij post-blootstelling (7 dagen), post-blootstelling binnen groepen huishoudens (10 dagen) en seizoensgebonden (42 dagen) preventie van influenza bij immunocompetente patiënten. Er werd geen resistentie waargenomen tijdens een profylaxeonderzoek van 12 weken bij immunogecompromitteerde patiënten.,
klinische en surveillancegegevens: natuurlijke mutaties geassocieerd met verminderde gevoeligheid voor oseltamivir in vitro zijn gedetecteerd in influenza A-en B-virussen geïsoleerd van patiënten zonder blootstelling aan oseltamivir. Resistente stammen geselecteerd tijdens behandeling met oseltamivir zijn geïsoleerd uit zowel immunocompetente als immuungecompromitteerde patiënten. Immuungecompromitteerde patiënten en jonge kinderen hebben een hoger risico op het ontwikkelen van oseltamivir-resistent virus tijdens de behandeling.,
oseltamivir-resistente virussen geïsoleerd uit met oseltamivir behandelde patiënten en oseltamivir-resistente laboratoriumstammen van influenzavirussen bevatten mutaties in N1 en N2 neuraminidasen. Resistentiemutaties hebben de neiging viraal subtype specifiek te zijn. Sinds 2007 is de natuurlijk voorkomende resistentie geassocieerd met de h275y mutatie in seizoensgebonden H1N1 stammen sporadisch gedetecteerd. De gevoeligheid voor oseltamivir en de prevalentie van dergelijke virussen lijken seizoensgebonden en geografisch te variëren., In 2008 werd h275y gevonden in > 99 % van circulerende H1N1-influenzaisolaten in Europa. De 2009 H1N1 influenza (“varkensgriep”) was bijna uniform gevoelig voor oseltamivir, met slechts sporadische meldingen van resistentie in verband met zowel therapeutische als profylactische regimes.
Leave a Reply