Grupo farmacoterapéutico: antivirales para uso sistémico, inhibidores de La neuraminidasa código ATC: J05AH02
oseltamivir fosfato es un profármaco del metabolito activo (oseltamivir carboxilato). El metabolito activo es un inhibidor selectivo de las enzimas neuraminidasas del virus de la gripe, que son glicoproteínas que se encuentran en la superficie del virión., La actividad enzimática de La neuraminidasa Viral es importante tanto para la entrada viral en las células no infectadas como para la liberación de partículas virales recientemente formadas de las células infectadas, y para la propagación posterior del virus infeccioso en el cuerpo.
Oseltamivir carboxilato inhibe las neuraminidasas influenza A y B in vitro. Oseltamivir fosfato inhibe la infección y replicación del virus de la gripe in vitro., Oseltamivir administrado por vía oral inhibe la replicación y patogenicidad del virus influenza A y B in vivo en modelos animales de infección influenza A exposiciones antivirales similares a las alcanzadas en el hombre con 75 mg dos veces al día.
la actividad Antiviral de oseltamivir se respaldó para la gripe A y B mediante estudios experimentales de provocación en voluntarios sanos.
los valores de la enzima neuraminidasa IC50 para oseltamivir para influenza A clínicamente aislada oscilaron entre 0,1 nM y 1,3 nM, y para influenza B fue de 2,6 nM. Valores de CI50 más altos para influenza B, hasta una mediana de 8.,5 nM, se han observado en estudios publicados.
ensayos clínicos
Tratamiento de la infección gripal
la indicación se basa en ensayos clínicos de gripe natural en los que la infección predominante fue la gripe A. Oseltamivir es eficaz únicamente contra las enfermedades causadas por el virus gripal. Por lo tanto, los análisis estadísticos se presentan únicamente para sujetos infectados por la gripe., En la población agrupada del estudio de tratamiento, que incluyó sujetos positivos y negativos para la gripe (ITT), la eficacia primaria se redujo proporcionalmente al número de individuos negativos para la gripe. En la población total tratada, la infección por gripe se confirmó en el 67 % (intervalo 46% a 74 %) de los pacientes reclutados. De los sujetos de edad avanzada, el 64% fueron positivos para la gripe y de aquellos con enfermedad cardíaca y/o respiratoria crónica, el 62% fueron positivos para la gripe., En todos los ensayos de tratamiento de fase III, los pacientes fueron reclutados sólo durante el periodo en el que la gripe estaba circulando en la comunidad local.
adultos y adolescentes de 13 años de edad y mayores: los pacientes fueron elegibles si notificaron dentro de las 36 horas siguientes al inicio de los síntomas, tenían fiebre ≥ 37,8 °C, acompañada de al menos un síntoma respiratorio (tos, síntomas nasales o dolor de garganta) y al menos un síntoma sistémico (mialgia, escalofríos / sudores, malestar general, fatiga o dolor de cabeza)., En un análisis conjunto de todos los adultos y adolescentes positivos para la gripe (N = 2.413) incluidos en los ensayos de tratamiento, oseltamivir 75 mg dos veces al día durante 5 días redujo la mediana de duración de la enfermedad gripal en aproximadamente un día de 5,2 días (IC 95% 4,9-5,5 días) en el grupo placebo a 4,2 días (IC 95% 4,0 – 4,4 días; P ≤ 0,0001).
la proporción de sujetos que desarrollaron complicaciones específicas del tracto respiratorio inferior (principalmente bronquitis) tratados con antibióticos se redujo del 12,7 % (135/1.063) en el grupo placebo a 8.,6 % (116/1. 350) de la población tratada con oseltamivir (p = 0,0012).
Tratamiento de la gripe en poblaciones de alto riesgo: la mediana de duración de la enfermedad gripal en sujetos mayores (≥ 65 años) y en sujetos con enfermedad cardíaca y/o respiratoria crónica que recibieron 75 mg de oseltamivir dos veces al día durante 5 días no se redujo significativamente. La duración total de la fiebre se redujo en un día en los grupos tratados con oseltamivir., En personas mayores positivas para el virus influenza, oseltamivir redujo significativamente la incidencia de complicaciones específicas del tracto respiratorio inferior (principalmente bronquitis) tratadas con antibióticos del 19% (52/268) en el grupo placebo al 12% (29/250) en la población tratada con oseltamivir (p = 0,0156).
en pacientes positivos para la gripe con enfermedad cardiaca y/o respiratoria crónica, la incidencia combinada de complicaciones del tracto respiratorio inferior (principalmente bronquitis) tratados con antibióticos fue del 17 % (22/133) en el grupo placebo y del 14 % (16/118) en la población tratada con oseltamivir (p = 0,5976).,
Tratamiento de la gripe en mujeres embarazadas: No se han realizado ensayos clínicos controlados sobre el uso de oseltamivir en mujeres embarazadas, sin embargo, hay evidencia de estudios post-comercialización y observacionales retrospectivos que muestran el beneficio de la pauta posológica Actual en esta población de pacientes en términos de menor morbimortalidad. Los resultados de los análisis farmacocinéticos indican una menor exposición al metabolito activo, sin embargo, no se recomiendan ajustes de dosis en mujeres embarazadas en el tratamiento o profilaxis de la gripe (ver Sección 5.2, farmacocinética, población especial).,
Tratamiento de la gripe en niños: en un estudio con niños sanos (65% positivos para la gripe) de 1 a 12 años (Edad Media 5,3 años) que tenían fiebre (≥ 37,8 °c) más tos o coriza, el 67% de los pacientes positivos para la gripe estaban infectados con la gripe A y el 33% con la gripe B. El tratamiento con Oseltamivir, iniciado en las 48 horas siguientes a la aparición de los síntomas, redujo significativamente el tiempo hasta la ausencia de la enfermedad (definido como el retorno simultáneo a la salud y actividad normales y el alivio de la fiebre, la tos y coryza) en 1,5 días (IC 95% 0,6-2.,2 días; p < 0,0001) comparado con placebo. Oseltamivir redujo la incidencia de otitis media aguda del 26,5 % (53/200) en el grupo placebo al 16 % (29/183) en los niños tratados con oseltamivir (p = 0,013).
se completó un segundo estudio en 334 niños asmáticos de 6 a 12 años de edad, de los cuales el 53,6% eran positivos para la gripe. En el grupo tratado con oseltamivir, la mediana de la duración de la enfermedad no se redujo significativamente. En el día 6 (El último día de tratamiento) el FEV1 había aumentado en un 10,8% en el grupo tratado con oseltamivir en comparación con el 4,7% en el grupo placebo (p = 0.,0148) en esta población.
La Agencia Europea de Medicamentos ha aplazado la obligación de presentar los resultados de los estudios con Tamiflu en uno o más subgrupos de la población pediátrica en la gripe. Ver sección 4.2 Para consultar la información sobre el uso pediátrico.
la indicación en lactantes menores de 1 año se basa en la extrapolación de los datos de eficacia de niños mayores y la posología recomendada se basa en los datos de modelos farmacocinéticos (ver Sección 5.2).,
Tratamiento de la infección por la gripe B: en general, el 15% de la población positiva para la gripe estaba infectada por la gripe B, proporciones que oscilaron entre el 1 y el 33% en los estudios individuales. La mediana de la duración de la enfermedad en los sujetos infectados por el virus influenza B no difirió significativamente entre los grupos de tratamiento en los estudios individuales. Los datos de 504 sujetos infectados por el virus influenza B se agruparon en todos los estudios para su análisis. Oseltamivir redujo el tiempo hasta el alivio de todos los síntomas en 0,7 días (IC 95% 0,1 – 1,6 días; p = 0,022) y la duración de la fiebre (≥37.,8 °C), tos y coriza en un día (IC 95% 0,4 – 1,7 días; p < 0,001) comparado con placebo.
Tratamiento de la gripe en pacientes inmunocomprometidos: un estudio aleatorizado, doble ciego, para evaluar la seguridad y caracterizar los efectos de oseltamivir en el desarrollo de virus de la gripe resistentes (análisis primario) en pacientes inmunocomprometidos infectados por gripe, incluyó 151 pacientes adultos, 7 adolescentes y 9 niños evaluables para la eficacia de oseltamivir (análisis secundario, no potenciado)., El estudio incluyó pacientes con trasplante de órganos sólidos, pacientes con trasplante de células madre hematopoyéticas, pacientes VIH positivos con un recuento de células CD4+ <500 células/mm3, pacientes en tratamiento inmunosupresor sistémico y aquellos con neoplasias hematológicas malignas. Estos pacientes fueron aleatorizados para ser tratados, dentro de las 96 horas posteriores a la aparición de los síntomas durante 10 días., Los regímenes de tratamiento fueron: dosis estándar (75 mg o dosis ajustada por peso para niños) dos veces al día (73 pacientes adultos, 4 pacientes adolescentes y 4 niños) o dosis doble (150 mg o dosis ajustada por peso para niños) dos veces al día (78 pacientes adultos, 3 pacientes adolescentes y 5 niños) de oseltamivir.
la mediana del tiempo hasta la resolución de los síntomas (TTRS) en adultos y adolescentes fue similar entre el grupo de dosis estándar (103,4 horas ) y el grupo de dosis doble (107,2 horas ). El TTRS para niños fue variable y la interpretación está limitada por el pequeño tamaño de la muestra.,La proporción de pacientes adultos con infecciones secundarias en el grupo de dosis estándar y en el grupo de dosis doble fue comparable (8,2% frente a 5,1%). Para adolescentes y niños, solo un paciente (un adolescente) en el grupo de dosis estándar experimentó una infección secundaria (sinusitis bacteriana).
se realizó un estudio farmacocinético y farmacodinámico en niños gravemente inmunodeprimidos (≤12 años de edad, n=30) que recibieron tratamiento estándar (75 mg o peso ajustado dos veces al día) vs., dosis triple (225 mg o dosis ajustada al peso dos veces al día) de oseltamivir para un periodo de dosificación adaptativa de 5 a 20 días dependiendo de la duración de la excreción viral (duración media del tratamiento: 9 días). Ningún paciente en el grupo de dosis estándar y 2 pacientes en el grupo de dosis triple notificaron infecciones bacterianas secundarias (bronquitis y sinusitis).
prevención de la gripe
la eficacia de oseltamivir en la prevención de la gripe natural se ha demostrado en un estudio de prevención post-exposición en hogares y dos estudios de prevención estacional., El parámetro principal de eficacia de todos estos estudios fue la incidencia de gripe confirmada por laboratorio. La virulencia de las epidemias de gripe no es predecible y varía dentro de una región y de una estación a otra, por lo tanto, el número necesario para tratar (NNT) con el fin de prevenir un caso de enfermedad de gripe varía.
prevención postexposición: en un estudio en contactos (12,6% vacunados contra la gripe) de un caso índice de gripe, se comenzó a administrar 75 mg de oseltamivir una vez al día dentro de los 2 días siguientes a la aparición de los síntomas en el caso índice y se continuó durante siete días., La gripe se confirmó en 163 de los 377 casos índice. Oseltamivir redujo significativamente la incidencia de enfermedad gripal clínica en los contactos de casos de gripe confirmados de 24/200 (12 %) en el grupo placebo a 2/205 (1 %) en el grupo de oseltamivir (reducción del 92%). El número necesario para tratar (NNT) en contactos de casos reales de gripe fue de 10 (IC 95% 9 – 12) y de 16 (IC 95% 15 – 19) en toda la población (ITT) independientemente del Estado de infección en el caso índice.,
la eficacia de oseltamivir en la prevención de la gripe natural se ha demostrado en un estudio de prevención post-exposición en hogares que incluyeron adultos, adolescentes y niños de 1 a 12 años, tanto como casos índice como contactos familiares. El parámetro principal de eficacia de este estudio fue la incidencia de gripe clínica confirmada por laboratorio en los hogares. La profilaxis con Oseltamivir duró 10 días., En la población total, hubo una reducción en la incidencia de gripe clínica confirmada por laboratorio en los hogares del 20 % (27/136) en el grupo que no recibió prevención al 7 % (10/135) en el grupo que recibió prevención (reducción del 62,7%). En los hogares con casos índice de influenza, hubo una reducción en la incidencia de influenza del 26% (23/89) en el grupo que no recibió prevención al 11% (9/84) en el grupo que recibió prevención (reducción del 58,5%).,
de acuerdo con el análisis de subgrupos en niños de 1 a 12 años de edad, la incidencia de gripe clínica confirmada por laboratorio en niños se redujo significativamente del 19 % (21/111) en el grupo que no recibió prevención al 7 % (7/104) en el grupo que recibió prevención (reducción del 64,4%). Entre los niños que no estaban ya transmitiendo el virus al inicio, la incidencia de gripe clínica confirmada por laboratorio se redujo del 21 % (15/70) en el grupo que no recibió prevención al 4% (2/47) en el grupo que recibió prevención (reducción del 80,1%)., El NNT para la población pediátrica total fue de 9 (IC 95% 7 – 24) y 8 (IC 95% 6, límite superior no estimable) en toda la población (ITT) y en contactos pediátricos de casos índice infectados (ITTII), respectivamente.
prevención Post-exposición de la gripe en lactantes menores de 1 año de edad durante una pandemia:
no se ha estudiado la prevención durante una pandemia de gripe en ensayos clínicos controlados en niños de 0 a 12 meses de edad. Ver Sección 5.2 para detalles de simulación de exposición.,
prevención durante una epidemia de gripe en la comunidad: en un análisis conjunto de otros dos estudios realizados en adultos sanos no vacunados, la administración de 75 mg de oseltamivir una vez al día durante 6 semanas redujo significativamente la incidencia de enfermedad gripal clínica de 25/519 (4,8 %) en el grupo placebo a 6/520 (1,2 %) en el grupo de oseltamivir (reducción del 76%) durante un brote de gripe en la comunidad. El NNT en este estudio fue de 28 (IC 95% 24-50).,
en un estudio en personas mayores en asilos de ancianos, en el que el 80% de los participantes recibieron vacuna en la temporada del estudio, 75 mg de oseltamivir administrados una vez al día durante 6 semanas redujo significativamente la incidencia de enfermedad gripal clínica de 12/272 (4,4 %) en el grupo placebo a 1/276 (0,4 %) en el grupo de oseltamivir (reducción del 92%). El NNT en este estudio fue de 25 (IC 95% 23-62).,
profilaxis de la gripe en pacientes inmunocomprometidos: se realizó un estudio doble ciego, controlado con placebo y aleatorizado para la profilaxis estacional de la gripe en 475 pacientes inmunocomprometidos (388 pacientes con trasplante de órganos sólidos , 87 pacientes con trasplante de células madre hemopoéticas , ningún paciente con otras afecciones inmunosupresoras), incluidos 18 niños de 1 a 12 años de edad. La variable principal de este estudio fue la incidencia de gripe clínica confirmada por laboratorio, determinada por cultivo viral y/o un aumento de cuatro veces de los anticuerpos anti-HAI., La incidencia de gripe clínica confirmada por laboratorio fue del 2,9 % (7/238) en el grupo placebo y del 2,1 % (5/237) en el grupo de oseltamivir (IC 95% -2,3%-4,1 %; p = 0,772).
no se han realizado estudios específicos para evaluar la reducción del riesgo de complicaciones.
resistencia a Oseltamivir
ensayos clínicos: durante los ensayos clínicos patrocinados por Roche se ha examinado el riesgo de aparición de virus gripales con sensibilidad reducida o resistencia Franca a oseltamivir., El desarrollo de virus resistentes a oseltamivir durante el tratamiento fue más frecuente en niños que en adultos, oscilando entre menos del 1% en adultos y el 18% en lactantes menores de 1 año. Los niños portadores del virus resistente a oseltamivir en general lo eliminan durante un período prolongado en comparación con los sujetos con virus susceptibles. Sin embargo, la resistencia a oseltamivir surgida durante el tratamiento no afectó a la respuesta al tratamiento y no causó prolongación de los síntomas gripales.,
se observó una mayor incidencia global de resistencia a oseltamivir en pacientes adultos y adolescentes inmunocomprometidos tratados con dosis estándar o dosis doble de oseltamivir durante 10 días , en comparación con los datos de estudios con pacientes adultos y adolescentes sanos tratados con oseltamivir. La mayoría de los pacientes adultos que desarrollaron resistencia fueron receptores de trasplante (8/10 pacientes en el grupo de dosis estándar y 2/2 pacientes en el grupo de dosis doble)., La mayoría de los pacientes con virus resistentes a oseltamivir estaban infectados con gripe tipo A y presentaban una excreción viral prolongada.
la incidencia de resistencia a oseltamivir observada en niños inmunocomprometidos (≤12 años de edad) tratados con Tamiflu en los dos estudios y evaluados para la resistencia fue del 20,7% (6/29). De los seis niños inmunocomprometidos encontrados con resistencia a oseltamivir surgida del tratamiento, 3 pacientes recibieron la dosis estándar y 3 pacientes la dosis alta (dosis doble o triple). La mayoría tenía leucemia linfoide aguda y tenía ≤ 5 años de edad.,
incidencia de resistencia a Oseltamivir en ensayos clínicos
* no se realizó genotipado completo en todos los ensayos.
profilaxis de la gripe
no ha habido evidencia de aparición de resistencia a los medicamentos asociada con el uso de Tamiflu en ensayos clínicos realizados hasta la fecha en pacientes inmunocompetentes después de la exposición (7 días), después de la exposición en grupos domésticos (10 días) y estacional (42 días) prevención de la gripe. No se observó resistencia durante un estudio de profilaxis de 12 semanas en pacientes inmunocomprometidos.,
Datos Clínicos y de vigilancia: se han detectado mutaciones naturales asociadas con una sensibilidad reducida a oseltamivir in vitro en virus influenza A y B aislados de pacientes sin exposición a oseltamivir. Se han aislado cepas resistentes seleccionadas durante el tratamiento con oseltamivir de pacientes inmunocompetentes e inmunocomprometidos. Los pacientes inmunodeprimidos y los niños pequeños tienen un mayor riesgo de desarrollar virus resistentes a oseltamivir durante el tratamiento.,
se ha encontrado que los virus resistentes a Oseltamivir aislados de pacientes tratados con oseltamivir y las cepas de virus de la gripe resistentes a oseltamivir contienen mutaciones en las neuraminidasas N1 y N2. Las mutaciones de resistencia tienden a ser específicas de subtipos virales. Desde 2007 se ha detectado esporádicamente resistencia natural asociada a la mutación H275Y en cepas estacionales de H1N1. La susceptibilidad a oseltamivir y la prevalencia de estos virus parecen variar estacional y geográficamente., En 2008, se encontró H275Y en > el 99% de los aislados de gripe H1N1 circulantes en Europa. La gripe H1N1 de 2009 («gripe porcina») fue casi uniformemente susceptible a oseltamivir, con solo informes esporádicos de resistencia en relación con regímenes terapéuticos y profilácticos.
Leave a Reply