Farmakoterápiás csoport: szisztémás vírusellenes szerek, neuraminidáz inhibitorok ATC kód: J05AH02
oszeltamivir-foszfát az aktív metabolit (oszeltamivir-karboxilát) Pro-gyógyszere. Az aktív metabolit az influenzavírus neuraminidáz enzimjeinek szelektív inhibitora, amelyek a virion felületén található glikoproteinek., A vírus neuraminidáz enzimaktivitása fontos mind a vírusnak a nem fertőzött sejtekbe való bejutásához, mind a nemrégiben kialakult vírusrészecskék felszabadításához a fertőzött sejtekből, valamint a fertőző vírus további terjedéséhez a szervezetben.
az oszeltamivir-karboxilát in vitro gátolja az influenza A és B neuraminidázokat. Az oszeltamivir-foszfát in vitro gátolja az influenzavírus-fertőzést és a replikációt., Az oszeltamivir adni szájon át gátolja az influenza A, illetve B vírus replikáció, valamint patogenitási in vivo állati modellek influenza fertőzés vírusellenes kitettségek hasonló elért ember, 75 mg naponta kétszer.
az oszeltamivir antivirális aktivitását egészséges önkénteseken végzett kísérleti challenge vizsgálatok támogatták az A és B influenza esetén.
neuraminidáz enzim IC50 értékek oszeltamivir klinikailag izolált influenza a között mozgott 0,1 nM-1,3 nM, influenza B volt 2,6 nM. Magasabb IC50 értékek az influenza B, legfeljebb medián 8.,5 nM-t figyeltek meg a közzétett vizsgálatokban.
klinikai vizsgálatok
influenzafertőzés kezelése
az indikáció a természetben előforduló influenzával kapcsolatos klinikai vizsgálatokon alapul, amelyekben az elsődleges fertőzés az influenza A. Oseltamivir volt, csak az influenzavírus által okozott betegségek ellen hatásos. Ezért statisztikai elemzéseket csak influenza-fertőzött alanyok esetében mutatnak be., Az egyesített kezelési vizsgálati populációban, amely magában foglalta mind az influenza-pozitív, mind a negatív alanyokat (ITT), az elsődleges hatásosság az influenza-negatív egyének számával arányosan csökkent. A teljes kezelési populációban az influenza fertőzést a beszervezett betegek 67% – ánál (46% – 74 %) igazolták. Az idősebb betegek 64%-A influenza-pozitív, a krónikus szív-és/vagy légzőszervi betegségben szenvedők 62% – A influenza-pozitív volt., Minden III. fázisú kezelési vizsgálatban a betegeket csak abban az időszakban vették fel, amikor az influenza a helyi közösségben terjedt.
a Felnőtteknek, kamaszoknak 13 éves kortól: Beteg jogosult, ha jelentették, hogy 36 órán belül a tünetek, láz volt ≥ 37.8 °C kíséretében legalább egy légúti tünet (köhögés, orrtünetek vagy torokfájás), valamint legalább egy szisztémás tünet (izomfájdalom, hidegrázás/izzadás, rossz közérzet, fáradtság vagy fejfájás)., A kezelési vizsgálatokba bevont összes influenza-pozitív felnőtt és serdülők (N = 2413) összesített elemzésében az oszeltamivir 75 mg naponta kétszer 5 napon keresztül körülbelül egy nappal csökkentette az influenza betegség medián időtartamát a placebo – csoport 5,2 napjáról (95% CI 4,9-5,5 nap) 4,2 napra (95% CI 4,0 – 4,4 nap; p ≤ 0,0001).
Az azon betegek aránya, akik fejlett meghatározott alsó légúti szövődmények (főleg bronchitis) antibiotikumokkal kezelik csökkent 12,7% – os (135/1,063) a placebo-csoport, 8.,6 % (116/1350) az oszeltamivirrel kezelt populációban (p = 0, 0012).
influenza kezelése nagy kockázatú populációkban: az influenza betegség medián időtartama idősebb (≥ 65 év) és krónikus szív-és/vagy légzőszervi betegségben szenvedő, 5 napon át naponta kétszer 75 mg oszeltamivir-t kapó betegeknél nem csökkent szignifikánsan. Az oszeltamivirrel kezelt csoportokban a láz teljes időtartama egy nappal csökkent., Influenza-pozitív idős embereknél az oszeltamivir szignifikánsan csökkentette az antibiotikumokkal kezelt meghatározott alsó légúti szövődmények (főként bronchitis) előfordulási gyakoriságát a placebo csoportban 19% – ról (52/268) 12% – ra (29/250) az oszeltamivirrel kezelt populációban (p = 0,0156).
Az influenza-pozitív betegek, krónikus szív-és/vagy légúti betegség, az együttes előfordulásának alsó légúti szövődmények (főleg bronchitis) antibiotikumokkal kezelik 17% – kal (22/133) a placebo-csoportban 14% – a (16/118) az oszeltamivir kezelt lakosság (p = 0.5976).,
az influenza Kezelésére várandós nők: Nem kontrollált klinikai vizsgálatot végeztek a használja az oszeltamivir-a terhes nők, azonban nincs bizonyíték, a forgalomba hozatalt, valamint visszamenőleges megfigyeléses vizsgálatok azt mutatják, előnye, hogy a jelenlegi adagolási ebben a betegcsoportban szempontjából alacsonyabb, morbiditás/mortalitás. A farmakokinetikai elemzések eredményei azt mutatják, hogy az aktív metabolitnak kisebb az expozíciója, azonban az influenza kezelésében vagy profilaxisában terhes nők esetében nem javasolt a dózis módosítása (lásd 5.2 pont, farmakokinetika, speciális populáció).,
az influenza Kezelése, a gyermekek: egy vizsgálatban az egyébként egészséges gyermekek (65 % – influenza-pozitív) 1 éves 12 év (átlag életkor 5.3 év), aki láz (≥ 37.8 °C), plusz vagy köhögés vagy coryza, 67% – a influenza-pozitív betegek voltak fertőzött influenza A, 33% – a az influenza B. Oszeltamivir-kezelés, elkezdett számított 48 órán belül a tünetek, jelentősen csökkent az idő, hogy a szabadság a betegség (meghatározott egyidejű visszatér a normális egészségügyi tevékenységet, illetve enyhítése, a láz, a köhögés, coryza) 1,5 nap (95 % CI 0.6 – 2.,2 nap; p < 0, 0001) a placebóhoz képest. Az oszeltamivir a placebo-csoportban 26,5% – ról (53/200) 16% – ra (29/183) csökkentette az akut otitis media előfordulási gyakoriságát az oszeltamivirrel kezelt gyermekeknél (p = 0,013).
egy második vizsgálatot 334, 6-12 éves asztmás gyermeken végeztek, amelyek 53, 6%-A influenza-pozitív volt. Az oszeltamivirrel kezelt csoportban a betegség medián időtartama nem csökkent szignifikánsan. A 6.napra (a kezelés utolsó napjára) a FEV1 10,8% – kal nőtt az oszeltamivirrel kezelt csoportban, szemben a placebóval kezelt betegek 4,7% – ával (p = 0.,0148) ebben a populációban.
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekpopuláció egy vagy több alcsoportjában elhalasztotta a Tamiflu vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét influenza esetén. A gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információkat lásd a 4.2 pontban.
az 1 évesnél fiatalabb csecsemők esetében a javallat az idősebb gyermekek hatásossági adatainak extrapolációján alapul, és az ajánlott adagolás farmakokinetikai modellezési adatokon alapul (lásd 5.2 pont).,
influenza B fertőzés kezelése: összességében az influenza-pozitív populáció 15% – a fertőzött B influenzával, az arányok 1-től 33% – ig terjedtek az egyes vizsgálatokban. Az influenza B fertőzött alanyokban a betegség medián időtartama nem különbözött szignifikánsan a kezelési csoportok között az egyes vizsgálatokban. 504 influenza B fertőzött személy adatait összesítették az összes vizsgálat során elemzésre. Az oszeltamivir 0,7 nappal (95% CI 0,1 – 1,6 nap; p = 0,022) és a láz időtartamával (≥ 37.,8 °C), köhögés és coryza egy nappal (95 % CI 0, 4 – 1, 7 nap; p < 0, 001) a placebóhoz képest.
az influenza Kezelése az immunhiányos betegek: Egy randomizált, kettős-vak tanulmány, értékelni biztonsági jellemzik a hatások az oszeltamivir-a fejlesztési ellenálló influenza vírus (elsődleges elemzés) az influenzával fertőzött immunhiányos betegek, tartalmazza 151 felnőtt betegeknél, 7 serdülők, valamint 9 gyerekek értékelhető, hogy az oszeltamivir (másodlagos elemzés nem üzemel)., A vizsgálatban szilárd szervátültetésen átesett betegek, haemopoetikus őssejt-transzplantált betegek, HIV-pozitív betegek CD4+ sejtszám <500 sejt/mm3, beteg szisztémás immunszuppresszív terápia, valamint a rosszindulatú hematológiai. Ezeket a betegeket randomizálták kezelésre, a tünetek megjelenésétől számított 96 órán belül, 10 napig., A kezelési voltak: normál adag (75mg vagy súlyozott adagja gyermekeknek) naponta kétszer (73 felnőtt betegeknél, 4 serdülő betegek 4 gyermek), vagy dupla adag (150mg vagy súlyozott adagja gyermekeknek) naponta kétszer (78 felnőtt betegeknél, 3 serdülő betegek 5 gyermek) az oszeltamivir.
a felnőttek és serdülők esetében a tünetek megszűnéséig eltelt medián idő (ttrs) hasonló volt a standard dóziscsoport (103, 4 óra ) és a kettős dóziscsoport (107, 2 óra) között. A ttrs a gyermekek számára változó volt, az értelmezést a kis mintaméret korlátozza.,A másodlagos fertőzésben szenvedő felnőtt betegek aránya a standard és a kettős dózisú csoportban hasonló volt (8,2% vs 5,1%). Serdülők és gyermekek esetében a standard dóziscsoportban csak egy beteg (egy serdülő) tapasztalt másodlagos fertőzést (bakteriális sinusitis).
farmakokinetikai és farmakodinamikai vizsgálatot végeztek súlyos immunhiányos (≤12 éves, n=30) gyermekeknél, akik standard (75 mg vagy naponta kétszer korrigált testtömeg) vs., háromszoros adag (225 mg vagy testtömeg-kiigazított adag naponta kétszer) oszeltamivir 5-20 napos adaptív adagolási időszakra, a vírusürítés időtartamától függően (átlagos kezelés időtartama: 9 nap). A standard dóziscsoportba tartozó betegek és a hármas dózisba tartozó csoportba tartozó 2 beteg nem jelentett másodlagos bakteriális fertőzéseket (bronchitis és sinusitis).
influenza megelőzése
az oszeltamivir hatásosságát a természetben előforduló influenza betegség megelőzésében egy háztartásokban végzett expozíciós prevenciós vizsgálatban és két szezonális prevenciós vizsgálatban igazolták., Mindezen vizsgálatok elsődleges hatásossági paramétere a laboratóriumban igazolt influenza előfordulási gyakorisága volt. Az influenzajárványok virulenciája nem kiszámítható, és régión belül és évszakonként változik, ezért az influenzajárvány egy esetének megelőzése érdekében a kezeléshez szükséges szám (NNT) változik.
a Poszt-expozíció megelőzése: A tanulmány kapcsolatok (12.6 % influenza elleni védőoltást) index az esetben az influenza, az oszeltamivir 75 mg naponta egyszer indult meg 2 napon belül a tünetek az index az esetben továbbra is hét napig., Az influenzát a 377 indexes esetből 163-ban igazolták. Az oszeltamivir szignifikánsan csökkentette a klinikai influenza betegség előfordulási gyakoriságát a megerősített influenza esetek kapcsolataiban a placebo-csoportban 24/200-ról (12 %) 2/205-re (1 %) az oszeltamivir-csoportban (92% – os csökkenés ). A valódi influenza esetekkel való érintkezésben a (NNT) kezeléshez szükséges szám 10 (95% CI 9 – 12) és 16 (95% CI 15 – 19) volt az egész populációban (ITT), függetlenül a fertőzés státusától az index esetében.,
az oszeltamivir hatásosságát a természetben előforduló influenzajárványok megelőzésében egy olyan háztartásokban végzett expozíció utáni prevenciós vizsgálatban igazolták, amelyekben felnőttek, serdülők és 1-12 éves gyermekek szerepeltek, mind indexes esetként, mind családi kapcsolatként. A vizsgálat elsődleges hatásossági paramétere a laboratóriumilag igazolt klinikai influenza incidenciája volt a háztartásokban. Az oszeltamivir profilaxis 10 napig tartott., A teljes populációban a laboratóriumilag igazolt klinikai influenza előfordulási gyakorisága a háztartásokban a prevenciót nem kapó csoportban mért 20%-ról (27/136) 7% – ra (10/135) csökkent a prevenciót kapó csoportban (62,7% – os csökkenés ). Az influenza-fertőzött indexes esetek háztartásaiban az influenza incidenciája a megelőzést nem kapó csoportban 26% – ról (23/89) 11% – ra csökkent (9/84) a megelőzést kapó csoportban (58,5% – os csökkenés ).,
az 1-12 éves korú gyermekek alcsoportjának elemzése szerint a laboratóriumilag igazolt klinikai influenza incidenciája a prevenciót nem kapó csoportban a prevenciót kapó csoportban 19%-ról (21/111) 7% – ra (7/104) csökkent a prevenciót kapó csoportban (64,4% – os csökkenés ). Azoknál a gyermekeknél, akik a vizsgálat megkezdésekor még nem mutatták ki a vírust, a laboratóriumilag igazolt klinikai influenza előfordulási gyakorisága a prevenciót nem kapó csoportban 21%-ról (15/70) 4% – ra (2/47) csökkent a prevenciót kapó csoportban (80,1% – os csökkenés )., Az NNT a teljes gyermekpopuláció esetében 9 (95% CI 7 – 24) és 8 (95% CI 6, a felső határ nem becsülhető) volt az egész populációban (ITT), illetve a fertőzött indexes esetek (ITTII) gyermekgyógyászati kapcsolataiban.
az influenza expozíció utáni prevencióját 1 évesnél fiatalabb csecsemőknél pandémia idején:
az influenzajárvány idején történő prevenciót nem vizsgálták kontrollos klinikai vizsgálatokban 0-12 hónapos korú gyermekeknél. Az expozíciós szimuláció részleteit lásd az 5.2 pontban.,
megelőzés influenzajárvány idején a közösségben: a vakcinázatlan, egyébként egészséges felnőtteken végzett két másik vizsgálat összevont elemzésében a 6 héten át naponta egyszer adott 75 mg oszeltamivir szignifikánsan csökkentette a klinikai influenzajárvány előfordulását a placebo csoportban mért 25/519-ről (4,8 %) 6/520-ra (1,2 %) az oszeltamivir csoportban (76% – os csökkenés ) az influenza közösségi kitörése során. Ebben a vizsgálatban az NNT 28 (95% CI 24 – 50) volt.,
idősek otthonában végzett vizsgálatban, ahol a vizsgálatban résztvevők 80% – a kapott vakcinát a vizsgálat szezonjában, a 6 héten át naponta egyszer adott 75 mg oseltamivir jelentősen csökkentette a klinikai influenza betegség előfordulási gyakoriságát a placebo csoportban mért 12/272-ről (4, 4%) 1/276-ra (0, 4%) az oszeltamivir csoportban (92% – os csökkenés ). Ebben a vizsgálatban az NNT 25 (95% CI 23 – 62) volt.,
Profilaxisa, influenza csökkent immunitású betegek: Egy kettős-vak, placebo-kontrollált, randomizált vizsgálat történt a szezonális influenza profilaxisa a 475 immunhiányos betegek (388 betegek szolid szervátültetés , 87 betegek haemopoetic őssejt-transzplantáció , nem beteg más immunszupresszív feltételek), beleértve a 18-gyermekek 1-től 12 éves korig. A vizsgálat elsődleges végpontja a virális tenyészet és/vagy a HAI antitestek négyszeres emelkedése által meghatározott, laboratóriumilag igazolt klinikai influenza incidenciája volt., A laboratóriumilag igazolt klinikai influenza incidenciája 2,9 % (7/238) volt a placebo csoportban és 2,1 % (5/237) az oszeltamivir csoportban (95% CI -2,3 % – 4,1 %; p = 0,772).
specifikus vizsgálatokat nem végeztek a szövődmények kockázatának csökkentésére.
oszeltamivir rezisztencia
klinikai vizsgálatok: a Roche által szponzorált klinikai vizsgálatok során megvizsgálták a csökkent érzékenységű vagy az oszeltamivirrel szembeni őszinte rezisztenciával rendelkező influenzavírusok kialakulásának kockázatát., Az oszeltamivir-rezisztens vírus kialakulása a kezelés alatt gyakoribb volt gyermekeknél, mint felnőtteknél, a felnőtteknél kevesebb mint 1% – tól 18% – ig az 1 év alatti csecsemőknél. Azok a gyermekek, akikről megállapították, hogy oszeltamivir-rezisztens vírust hordoznak, általában hosszabb ideig hordozzák a vírust, összehasonlítva a fogékony vírussal. Az oszeltamivirrel szembeni, a kezelés során kialakuló rezisztencia azonban nem befolyásolta a kezelésre adott választ, és nem okozta az influenza tüneteinek megnyúlását.,
az oszeltamivir rezisztenciának összességében nagyobb incidenciáját figyelték meg olyan felnőtt és serdülő immunkompromittált betegeknél, akiket standard adaggal vagy kétszeri oszeltamivir adaggal kezeltek 10 napig, összehasonlítva az oszeltamivirrel kezelt, egyébként egészséges felnőtt és serdülő betegekkel végzett vizsgálatokból származó adatokkal. A rezisztenciát mutató felnőtt betegek többsége transzplantált recipiens volt (a standard dózisú csoportban 8/10, a kettős dózisú csoportban 2/2 beteg)., Az oszeltamivir-rezisztens vírussal rendelkező betegek többsége a típusú influenzával fertőzött volt, és hosszan tartó vírusürítés következett be.
az oszeltamivir-rezisztencia incidenciája a Tamiflu-val kezelt, immunhiányos (≤12 éves) gyermekeknél a két vizsgálatban 20, 7% volt (6 / 29). Az oszeltamivir-rel szemben a kezelés során kialakuló rezisztenciával rendelkező hat immunhiányos gyermek közül 3 beteg kapott standard adagot és 3 beteg magas dózist (kettős vagy hármas adag). Többségük akut limfoid leukémiában szenvedett, és ≤ 5 évesek voltak.,
az oszeltamivir-rezisztencia incidenciája klinikai vizsgálatokban
* a teljes genotipizálást nem minden vizsgálatban végezték.
influenza profilaxisa
a Tamiflu alkalmazásával összefüggő gyógyszerrezisztencia kialakulására nem találtak bizonyítékot a poszt-expozíció (7 nap), a háztartási csoportokon belüli expozíció (10 nap) és az influenza szezonális (42 nap) prevenciója során immunhiányos betegeknél. Immunhiányos betegeken végzett 12 hetes profilaxisos vizsgálat során nem figyeltek meg rezisztenciát.,
klinikai és felügyeleti adatok: az oszeltamivir iránti csökkent érzékenységgel járó természetes mutációkat in vitro olyan betegektől izolált influenza A és B vírusokban mutatták ki, akik nem kaptak oszeltamivir-expozíciót. Az oszeltamivir-kezelés során kiválasztott rezisztens törzseket mind immunkompetensű, mind immunhiányos betegektől izolálták. Az immunhiányos betegeknél és kisgyermekeknél nagyobb a kockázata az oszeltamivir-rezisztens vírus kialakulásának a kezelés alatt.,
az oszeltamivirrel kezelt betegektől izolált oszeltamivir-rezisztens vírusokat és az oszeltamivir-rezisztens laboratóriumi influenzavírustörzseket kimutatták, hogy az N1 és N2 neuraminidázokban mutációkat tartalmaznak. A rezisztencia mutációk általában vírus-altípus specifikusak. 2007 óta a szezonális H1N1 törzsek h275y mutációjával összefüggő természetben előforduló rezisztenciát szórványosan észlelték. Az oszeltamivirre való fogékonyság és az ilyen vírusok előfordulási gyakorisága szezonálisan és földrajzilag eltérőnek tűnik., 2008-ban a h275y-t a > a keringő H1N1 influenza izolátumok 99% – ában találták Európában. A 2009-es H1N1 influenza (“sertésinfluenza”) szinte egyenletesen érzékeny volt az oszeltamivirre, csak szórványos rezisztencia-jelentések mind a terápiás, mind a profilaktikus kezelési rendekkel kapcsolatban.
Leave a Reply