薬物療法グループ：全身使用のための抗ウイルス薬、ノイラミニダーゼ阻害剤ATCコード：J05AH02
オセルタミビルリン酸塩は、活性代謝物（オセルタミビルカルボン酸塩）のプロ薬物である。 活性代謝産物は、ビリオン表面に見出される糖タンパク質であるインフルエンザウイルスノイラミニダーゼ酵素の選択的阻害剤である。, ウイルスノイラミニダーゼ酵素活性は、感染していない細胞へのウイルス侵入および感染した細胞からの最近形成されたウイルス粒子の放出、ならびに体内での感染ウイルスのさらなる拡散のために重要である。
オセルタミビルカルボキシレートは、in vitroでインフルエンザAおよびBノイラミニダーゼを阻害する。 Oseltamivirの隣酸塩はインフルエンザウイルスの伝染および複製を生体外で禁じます。, 口頭で与えられるOseltamivirは75mgを持つ人で二度達成されるそれに類似した抗ウイルス性の露出でインフルエンザの伝染の動物モデルのインフルエンザAおよびBのウイルスの写しおよび病原性を生体内で禁じます。
オセルタミビルの抗ウイルス活性は、健康なボランティアにおける実験的挑戦研究によってインフルエンザAおよびBに対して支持された。
臨床的に単離されたインフルエンザAのオセルタミビルのノイラミニダーゼ酵素IC50値は0.1nMから1.3nMの範囲であり、インフルエンザBの2.6nM インフルエンザBのためのより高いIC50価値、8の中央値まで。,5nMは、出版された調査で観察されました。
臨床研究
インフルエンザ感染の治療
適応は、インフルエンザA.オセルタミビルがインフルエンザウイルスによって引き起こされる病気に対してのみ有効であることを示している天然に存在するインフルエンザの臨床試験に基づいています。 統計分析のためするためのインフルエンザに感染します。, インフルエンザ陽性被験者と陰性被験者（ITT）の両方を含むプールされた治療研究集団では、一次効果はインフルエンザ陰性個人の数に比例して減少した。 全体的な治療集団では、募集された患者の67％（範囲46％から74％）でインフルエンザ感染が確認された。 高齢の被験者のうち、64％がインフルエンザ陽性であり、慢性心臓および/または呼吸器疾患を有するものの62％がインフルエンザ陽性であった。, すべての第III相治療研究において、患者は、インフルエンザが地域社会で循環していた期間中にのみ募集された。
成人および青年13歳以上：症状の発症から36時間以内に報告され、発熱≥37.8℃であり、少なくとも一つの呼吸器症状（咳、鼻症状または咽頭痛）および少なくとも一つの全身症状（筋肉痛、悪寒/汗、倦怠感、疲労または頭痛）を伴う場合、患者は適格であった。, 治療研究に登録されたすべてのインフルエンザ陽性成人および青年（N=2,413）のプール分析では、オセルタミビル75mgは5日間毎日二回、インフルエンザ病の持続期間の中央値をプラセボ群の5.2日（95％CI4.9-5.5日）から4.2日（95％CI4.0–4.4日、p≦0.0001）に減少させた。
抗生物質で治療された特定の下気道合併症（主に気管支炎）を発症した被験者の割合は、プラセボ群の12.7％（135/1,063）から8に減少した。,オセルタミビル処理集団における6％（116/1,350）（p=0.0012）。
ハイリスク集団におけるインフルエンザの治療：高齢被験者（≥65歳）および慢性心臓および/または呼吸器疾患を有する被験者におけるインフルエンザの期間の中央値は、オセルタミビル75mgを5日間毎日二回受け取ることは有意に減少しなかった。 総発熱期間はオセルタミビル投与群で一日減少した。, インフルエンザ陽性高齢者では、オセルタミビルは、抗生物質で治療された特定の下気道合併症（主に気管支炎）の発生率を、プラセボ群の19％（52/268）からオセルタミビル治療集団の12％（29/250）に有意に減少させた（p=0.0156）。
慢性心臓および/または呼吸器疾患を有するインフルエンザ陽性患者では、抗生物質で治療された下気道合併症（主に気管支炎）の複合発生率は、プラセボ群で17％（22/133）、オセルタミビル治療集団で14％（16/118）であった（p=0.5976）。,
妊婦におけるインフルエンザの治療：妊婦におけるオセルタミビルの使用に関する対照臨床試験は実施されていないが、市販後およびレトロスペクティブ観察研究から、この患者集団における現在の投薬レジメンの利益をより低い罹患率/死亡率の点で示す証拠がある。 薬物動態分析の結果は、活性代謝物への曝露が低いことを示しているが、インフルエンザの治療または予防における妊婦に対しては用量調整は推奨されない（第5.2項、薬物動態、特別集団を参照）。,
小児におけるインフルエンザの治療：そうでなければ健康な子供（65％インフルエンザ陽性）1-12歳（平均年齢5.3歳）の研究では、発熱（≥37.8℃）プラス咳またはコリザのいずれかを持っていた、インフルエンザ陽性患者の67％がインフルエンザAに感染し、33％がインフルエンザBに感染したオセルタミビル治療は、症状の発症から48時間以内に開始され、1.5日によって病気からの解放までの時間を大幅に短縮した（正常な健康と活動への同時復帰と発熱、咳およびコリザの緩和として定義される）。95%ci0.6-2.,2日;p<0.0001)プラセボと比較した。 オセルタミビルは、プラセボ群の急性中耳炎の発生率を26.5％（53/200）からオセルタミビル治療児の16％（29/183）に減少させた（p=0.013）。
第二の研究は、334歳の喘息児6-12歳の53.6％がインフルエンザ陽性であったで完了しました。 オセルタミビル投与群では、疾患期間の中央値は有意に減少しなかった。 6日目（治療の最後の日）までに、FEV1はオセルタミビル投与群で10.8％増加し、プラセボでは4.7％増加した（p=0。,0148)この人口で。
欧州医薬品庁は、インフルエンザの小児集団の一つ以上のサブセットにおけるタミフルによる研究の結果を提出する義務を延期しました。 小児科の使用の情報についてはセクション4.2を見なさい。
1歳未満の乳児の適応は、年長の小児からの有効性データの外挿に基づいており、推奨ポゾロジーは薬物動態モデリングデータに基づいている（5.2項参照）。,
インフルエンザB感染の治療：全体として、インフルエンザ陽性集団の15％がインフルエンザBに感染しており、個々の研究では1-33％の割合であった。 インフルエンザＢ感染者における疾患期間の中央値は、個々の研究における治療群間で有意に異ならなかった。 データから504インフルエンザ流行シーズン中に感染した金全ての研究を分析しています。 オセルタミビルは、すべての症状が緩和されるまでの時間を0.7日（95％CI0.1–1.6日、p=0.022）および発熱期間（≥37）に短縮した。,プラセボと比較して8℃、咳およびコリザを一日（95％CI0.4–1.7日；p<0.001）で投与した。
免疫不全患者におけるインフルエンザの治療：安全性を評価し、耐性インフルエンザウイルスの開発にオセルタミビルの効果を特徴付けるための無作為化、二重盲検試験（一次分析）インフルエンザ感染した免疫不全患者における、151人の成人患者、7人の青年および9人の子供が含まれていた（二次分析、動力を与えられていない）オセルタミビルの有効性について評価可能である（二次分析、動力を与えられていない）。, この研究には、固形臓器移植患者、造血幹細胞移植患者、CD4+細胞数<500細胞/mm3を有するHIV陽性患者、全身性免疫抑制療法の患者、および血液学的悪 これらの患者は、症状が発症してから96時間以内に10日間治療されるように無作為化された。, 治療レジメンは、オセルタミビルの標準用量（75mgまたは体重調整用量）毎日二回（成人患者73人、青年患者4人および子供4人）または二重用量（150mgまたは体重調整用量）毎日二回（成人患者78人、青年患者3人および子供5人）であった。
成人および青年の症状の解決までの時間（TTRS）の中央値は、標準投与群（103.4時間）および二重投与群（107.2時間）の間で類似していた。 子供のためのTTRSは可変であり、解釈は小さいサンプルサイズによって制限される。,標準用量群および二重用量群における二次感染を有する成人患者の割合は同等であった（8.2％対5.1％）。 青年および小児については、標準用量群の唯一の患者（青年）が二次感染（細菌性副鼻腔炎）を経験した。
薬物動態および薬力学の調査は厳しくimmunocompromised子供で行われました(≥12年齢、n=30)標準を受け取りました(75mgまたは重量は毎日二回調節しました)対, 三重の線量（225mgか重量調節された線量は毎日二度）ウイルスの取除くことの持続期間に依存した5から20日の適応性がある投薬の期間のoseltamivir（平均の処 標準投与群の患者および三重投与群の2人の患者は、二次的細菌感染（気管支炎および副鼻腔炎）を報告しなかった。
インフルエンザの防止
自然発生するインフルエンザの病気を防ぐことのoseltamivirの効力は世帯のポスト露出の防止の調査および二つの季節的な防止の, これらの調査すべてのための第一次有効性変数は実験室で確認されたインフルエンザの発生だった。 インフルエンザの流行の病原性は予測可能ではなく、地域内および季節ごとに異なるため、インフルエンザの病気の一つのケースを防ぐために治療するために必要な数（NNT）は異なります。
暴露後予防：インフルエンザのインデックスケースの接触（インフルエンザワクチン接種12.6％）の研究では、オセルタミビル75mgは、インデックスケースの症状の発症日から2日以内に開始され、七日間続けられた。, インフルエンザは163の377の索引のケースで確認されました。 オセルタミビルは、プラセボ群の24/200（12％）からオセルタミビル群の2/205（1％）（92％減少）まで、確認されたインフルエンザ症例の接触で発生する臨床インフルエンザ 真のインフルエンザ症例の接触における治療に必要な数（NNT）は、インデックス症例の感染状態に関係なく、全集団（ITT）で10（95％CI9–12）であり、16（95％CI15–19）であった。,
自然発生するインフルエンザの病気を防ぐことのoseltamivirの効力は索引の場合としてそして家族の接触として1から12歳の大人、青年および子供を、含んでいた世帯のポスト露出の防止の調査で示されました。 この研究の主な有効性パラメータは、家庭における実験室で確認された臨床インフルエンザの発生率であった。 オセルタミビルの予防は10日間続いた。, 総人口において、予防を受けていないグループの20％（27/136）から予防を受けているグループの7％（10/135）（62.7％減少）まで、世帯における実験室確認臨床インフルエンザの発 インフルエンザ感染指標症例の世帯では、インフルエンザの発生率が予防を受けていない群の26％（23/89）から予防を受けている群の11％（9/84）（58.5％減少）に減少した。,
1歳から12歳の小児におけるサブグループ分析によると、小児における実験室確認された臨床インフルエンザの発生率は、予防を受けていないグループの19％（21/111）から予防を受けているグループの7％（7/104）（64.4％減少）に有意に減少した。 ベースライン時にまだウイルスを流していない子供のうち、検査室で確認された臨床インフルエンザの発生率は、予防を受けていないグループの21％（15/70）から予防を受けているグループの4％（2/47）（80.1％減少）に減少した。, 全小児集団のNNTは、全集団（ITT）および感染指標症例（ITTII）の小児contactsにおいて、それぞれ9（95％CI7-24）および8（95％CI6、上限は推定できない）であった。
パンデミック中の1歳未満の乳児におけるインフルエンザの曝露後予防：
インフルエンザパンデミック中の予防は、生後0-12ヶ月の小児における対照臨床試験では研究されていない。 参照5.2露光シス。,
地域社会におけるインフルエンザ流行中の予防：ワクチン接種されていない健康な成人で行われた他の二つの研究のプール分析では、オセルタミビル75mgを毎日6週間投与したところ、臨床インフルエンザ疾患の発生率は、プラセボ群の25/519（4.8％）からオセルタミビル群の6/520（1.2％）（76％減少）に有意に減少した。 この研究のNNTは28であった（95％CI24–50）。,
参加者の80％が研究の季節にワクチンを受け取った特別養護老人ホームの高齢者を対象とした研究では、オセルタミビル75mgを毎日6週間投与すると、臨床インフルエンザ疾患の発生率がプラセボ群の12/272（4.4％）からオセルタミビル群の1/276（0.4％）に有意に減少した（92％減少）。 この研究のNNTは25（95％CI23–62）であった。,
免疫不全の患者におけるインフルエンザの予防：二重盲検、プラセボ対照、無作為化研究は、475免疫不全の患者（固形臓器移植を有する388患者、造血幹細胞移植を有する87患者、他の免疫抑制剤条件を有する患者なし）におけるインフルエンザの季節予防のために行われた、18歳の1-12歳の子供を含む。 この研究の主なエンドポイントは、ウイルス培養および/またはHAI抗体の四倍の上昇によって決定される実験室確認された臨床インフルエンザの発, 検査室で確認された臨床インフルエンザの発生率は、プラセボ群で2.9％（7/238）、オセルタミビル群で2.1％（5/237）であった（95％CI-2.3％-4.1％、p=0.772）。
合併症のリスクの低下を評価するための特定の研究は行われていない。
Oseltamivirの抵抗
臨床調査:oseltamivirへの減らされた感受性または率直な抵抗のインフルエンザウイルスの出現の危険はRoche後援された臨床調査の間に検査されました。, 治療中にオセルタミビル耐性ウイルスを発症することは、成人よりも小児でより頻繁であり、成人の1％未満から18歳未満の乳児の1％に至るまでであった。 一般的にオセルタミビル耐性ウイルスを運ぶことが判明した子供は、感受性ウイルスを有する被験者と比較して長期間にわたってウイルスを流した。 但しoseltamivirへの処置緊急の抵抗は処置の応答に影響を与えなかったし、インフルエンザの徴候の延長を引き起こさなかった。,
オセルタミビル耐性の全体的な高い発生率は、オセルタミビル治療そうでなければ健康な成人および青年患者の研究からのデータと比較して、10日間標準用量またはオセルタミビルの二重用量で治療された成人および青年免疫不全患者において観察された。 抵抗性を発症した成人患者の大部分は移植レシピエント（標準投与群の8/10患者および二重投与群の2/2患者）であった。, オセルタミビル耐性ウイルス患者のほとんどはインフルエンザＡ型に感染しており，ウイルス放出が長期化していた。
二つの研究でタミフルで治療され、抵抗性を評価された免疫不全の子供（≥12歳）で観察されたオセルタミビル抵抗性の発生率は20.7％（6/29）であった。 オセルタミビルに対する治療-緊急抵抗性で見つかった六つの免疫不全の子供のうち、3人の患者は標準用量と3人の患者の高用量（二重または三重用 大多数は急性リンパ性白血病であり、5歳以上であった。,
臨床試験におけるオセルタミビル耐性の発生率
*完全なジェノタイピングは、すべての研究で行われなかった。
インフルエンザの予防
免疫担当患者におけるインフルエンザの曝露後（7日）、世帯群内の曝露後（10日）および季節性（42日）予防において、これまでに行われた臨床試験において、タミフルの使用に関連する薬剤耐性の出現の証拠はなかった。 免疫不全の患者における12週間の予防研究中に観察された抵抗はなかった。,
臨床およびサーベイランスデータ：in vitroでオセルタミビルに対する感受性の低下に関連する自然な突然変異が、オセルタミビルに曝されていない患者から単離されたインフルエンザAおよびBウイルスにおいて検出されている。 Oseltamivirの処置の間に選ばれる抵抗力がある緊張は免疫担当者およびimmunocompromised患者から隔離されました。 Immunocompromised患者および幼児は処置の間にoseltamivir抵抗力があるウイルスを開発する高いリスクにあります。,
インフルエンザウイルスのoseltamivir扱われた患者およびoseltamivir抵抗力がある実験室の緊張から隔離されるOseltamivir抵抗力があるウイルスはN1およびN2のノイラミニダーゼの突然変異を含んでいるために見つけられました。 耐性突然変異はウイルスサブタイプ特異的である傾向がある。 2007年以来、季節性H1N1株におけるH275Y変異に関連する自然発生する抵抗性が散発的に検出されている。 Oseltamivirへの感受性およびそのようなウイルスの流行は季節的にそして地理的に変わるようです。, 2008年に、H275Yは>ヨーロッパの循環H1N1インフルエンザ分離株の99％で発見されました。 2009年のH1N1インフルエンザ(“ブタインフルエンザ”)は治療上および予防する養生法に関連して抵抗の散発的なレポートだけがoseltamivirにほとんど均一に敏感、だった。
Leave a Reply