grupa Farmacoterapeutică: Antivirale pentru uz sistemic, inhibitori de neuraminidază codul ATC: J05AH02
fosfat de Oseltamivir este un pro-medicament al metabolitului activ (oseltamivir carboxilat). Metabolitul activ este un inhibitor selectiv al enzimelor neuraminidazei virusului gripal, care sunt glicoproteine găsite pe suprafața virionului., Activitatea enzimatică a neuraminidazei virale este importantă atât pentru intrarea virală în celulele neinfectate, cât și pentru eliberarea particulelor virale recent formate din celulele infectate și pentru răspândirea în continuare a virusului infecțios în organism.oseltamivir carboxilat inhibă neuraminidazele gripale A și B in vitro. Fosfatul de Oseltamivir inhibă infecția cu virusul gripal și replicarea in vitro., Oseltamivirul administrat oral inhibă replicarea și patogenitatea virusului gripal A și B in vivo pe modele animale de infecție gripală la expuneri antivirale similare cu cele obținute la om cu 75 mg de două ori pe zi.activitatea antivirală a oseltamivirului a fost susținută pentru gripa A și B prin studii experimentale de provocare la voluntari sănătoși. valorile CI50 ale enzimei neuraminidazei pentru oseltamivir pentru gripa a izolată clinic au variat între 0, 1 nM și 1, 3 nM, iar pentru gripa B a fost de 2, 6 nM. Valori mai mari ale CI50 pentru gripa B, până la o valoare mediană de 8.,5 nM, au fost observate în studiile publicate.
studiile Clinice
Tratamentul infecției gripale
indicație se bazează pe studii clinice care apar în mod natural de gripă în care predomină infecția a fost gripa A. Oseltamivirul este eficace numai împotriva bolilor cauzate de virusul gripal. Prin urmare, analizele statistice sunt prezentate numai pentru subiecții infectați cu virusul gripal., În populația totală a studiului de tratament, care a inclus atât subiecți pozitivi la gripă, cât și subiecți negativi (ITT), eficacitatea primară a fost redusă proporțional cu numărul de indivizi negativi la gripă. În populația totală tratată, infecția gripală a fost confirmată la 67% (între 46% și 74%) dintre pacienții recrutați. Dintre subiecții vârstnici, 64% au fost pozitivi la gripă, iar dintre cei cu afecțiuni cardiace și/sau respiratorii cronice, 62% au fost pozitivi la gripă., În toate studiile de fază III, pacienții au fost recrutați numai în perioada în care gripa circula în comunitatea locală. adulți și adolescenți cu vârsta de 13 ani și peste: pacienții au fost eligibili dacă au raportat în decurs de 36 ore de la debutul simptomelor, au avut febră ≥ 37, 8 °C, însoțită de cel puțin un simptom respirator (tuse, simptome nazale sau durere în gât) și cel puțin un simptom sistemic (mialgie, frisoane/transpirații, stare generală de rău, oboseală sau cefalee)., Într-o analiză cumulată a tuturor pozitivi adulți și adolescenți (N = 2,413, în războiul cu) înrolați în tratamentul de studii, oseltamivir 75 mg de două ori pe zi timp de 5 zile a redus durata medie a gripei de aproximativ o zi de la 5,2 zile (IÎ 95% 4.9 – 5.5 zile) în grupul placebo la 4,2 zile (IÎ 95% 4.0 – 4.4 zile; p ≤ 0,0001). proporția subiecților care au dezvoltat complicații specificate ale tractului respirator inferior (în principal bronșită) tratați cu antibiotice a fost redusă de la 12,7% (135/1063) în grupul placebo la 8.,6 % (116 / 1350) din populația tratată cu oseltamivir (p = 0, 0012).
Tratamentul gripei în populațiile de risc ridicat: durata mediană a gripei la subiecții vârstnici (≥ 65 ani) și la subiecții cu afecțiuni cronice cardiace și/sau respiratorii, boli care au primit oseltamivir 75 mg de două ori pe zi timp de 5 zile nu a fost redusă în mod semnificativ. Durata totală a febrei a fost redusă cu o zi în grupurile tratate cu oseltamivir., În pozitivi persoanele în vârstă, oseltamivir a redus semnificativ incidența specificate ale tractului respirator inferior complicații (în principal bronșite) tratate cu antibiotice de la 19 % (52/268) în grupul placebo la 12 % (29/250) în tratați cu oseltamivir (p = 0.0156).
În pozitivi pacienții cu afecțiuni cronice cardiace și/sau respiratorii boala, incidența combinată de tract respirator inferior complicații (în principal bronșite) tratate cu antibiotice a fost de 17 % (22/133) în grupul placebo și 14 % (16/118) în tratați cu oseltamivir (p = 0.5976)., tratamentul gripei la femeile gravide: nu s-au efectuat studii clinice controlate cu privire la utilizarea oseltamivir la femeile gravide, cu toate acestea, există dovezi din studiile observaționale după punerea pe piață și retrospective care arată beneficiul regimului actual de dozare la această populație de pacienți în termeni de morbiditate/mortalitate mai scăzută. 5. 2, farmacocinetică, populație specială).,
Tratamentul gripei la copii: Într-un studiu de copiii sănătoși (65 % pozitivi) cu vârste de la 1 la 12 ani (vârsta medie de 5,3 ani), care a avut febră (≥ de 37,8 °C) în plus, fie tuse sau coriza, 67 % din pozitivi pacienții au fost infectați cu virusul gripal a și 33 % cu virus gripal B. Oseltamivir tratament, a început în termen de 48 de ore de la debutul simptomelor, a redus semnificativ timpul la libertatea de boală (definită ca simultană a reveni la starea normală de sănătate și de activitate și reducerea febrei, tusei și coriza) de 1,5 zile (IÎ 95% 0.6 – 2.,2 zile; p < 0, 0001) comparativ cu placebo. Oseltamivir a redus incidența otitei medii acute la 26,5 % (53/200) în grupul placebo la 16 % (29/183) la copiii tratați cu oseltamivir (p = 0,013).un al doilea studiu a fost finalizat la 334 de copii astmatici cu vârsta cuprinsă între 6 și 12 ani, dintre care 53, 6% au fost pozitivi la gripă. În grupul tratat cu oseltamivir, durata mediană a bolii nu a fost redusă semnificativ. Până în ziua 6 (ultima zi de tratament), FEV1 a crescut cu 10,8% în grupul tratat cu oseltamivir, comparativ cu 4,7% în cazul placebo (p = 0.,0148) în această populație.Agenția Europeană a medicamentului a amânat obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Tamiflu la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți cu gripă. 4.2 Pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți.indicația la sugarii cu vârsta sub 1 ani se bazează pe extrapolarea datelor de eficacitate de la copiii mai mari, iar dozele recomandate se bazează pe date de modelare farmacocinetică (vezi pct.,tratamentul infecției cu virusul gripal B: în total, 15% din populația pozitivă la virusul gripal A fost infectată cu virusul gripal B, proporții cuprinse între 1 și 33% în studiile individuale. Durata mediană a bolii la subiecții infectați cu virusul gripal B nu a diferit semnificativ între grupurile de tratament în studiile individuale. Datele de la 504 subiecți infectați cu virusul gripal B au fost grupate în toate studiile pentru analiză. Oseltamivirul a redus timpul până la ameliorarea tuturor simptomelor cu 0, 7 zile (IÎ 95% 0, 1 – 1, 6 zile; p = 0, 022) și durata febrei (≥ 37.,8 °C), tuse și coriză cu o zi (IÎ 95% 0, 4 – 1, 7 zile; p < 0, 001) comparativ cu placebo. tratamentul gripei la pacienții imunocompromiși: un studiu randomizat, dublu orb, pentru evaluarea siguranței și caracterizarea efectelor oseltamivirului asupra dezvoltării virusului gripal rezistent (analiză primară) la pacienții imunocompromiși infectați cu virusul gripal, a inclus 151 pacienți adulți, 7 adolescenți și 9 copii evaluabili pentru eficacitatea oseltamivirului (analiză secundară, fără alimentare)., Studiul a inclus solid pacienții cu transplant de organe, transplant de celule stem hematopoietice de pacienți, pacienții HIV pozitivi cu un număr celule CD4+ <500 celule/mm3, pacienții tratați cu terapie imunosupresoare sistemice, și cei cu afecțiuni hematologice maligne. Acești pacienți au fost randomizați pentru a fi tratați, în interval de 96 ore de la debutul simptomelor, pe o durată de 10 zile., În schemele de tratament au fost: doza standard (75mg sau ajustate în funcție de greutate doza pentru copii) de două ori pe zi (73 de pacienți adulți, 4 adolescenți și 4 copii) sau doză dublă (150mg sau ajustate în funcție de greutate doza pentru copii) de două ori pe zi (78 pacienți adulți, 3 adolescenți și 5 copii) de oseltamivir.
valoarea mediană A timpului până la rezoluția simptomelor (TTRS) pentru adulți și adolescenți a fost similar între doza standard de grup (103.4 ore ) și doză dublă de grup (107.2 ore ). TTRS pentru copii a fost variabilă, iar interpretarea este limitată de dimensiunea mică a eșantionului.,Proporția pacienților adulți cu infecții secundare în grupul cu doză standard și grupul cu doză dublă a fost comparabilă (8,2% față de 5,1%). Pentru adolescenți și copii, un singur pacient (un adolescent) din grupul cu doză standard a prezentat o infecție secundară (sinuzită bacteriană).
Un farmacocinetica și farmacodinamia studiul a fost realizat în sever imunocompromiși copii (≤12 ani, n=30) primirea standard (75mg sau ajustat în funcție de greutate de două ori pe zi) vs, doză triplă (225mg sau ajustate în funcție de greutate doză de două ori pe zi) oseltamivir pentru o adaptare dozare perioadă de 5 până la 20 de zile dependentă de durata de difuziunea virală (medie a tratamentului durata: 9 zile). Niciun pacient din grupul cu doză standard și 2 pacienți din grupul cu doză triplă nu au raportat infecții bacteriene secundare (bronșită și sinuzită).eficacitatea oseltamivirului în prevenirea gripei a fost demonstrată într-un studiu de prevenție post-expunere în gospodării și în două studii de prevenție sezonieră., Parametrul principal de eficacitate pentru toate aceste studii a fost incidența gripei confirmate de laborator. Virulența epidemiilor de gripă nu este previzibilă și variază într-o regiune și de la sezon la sezon, prin urmare numărul necesar pentru a trata (NNT) pentru a preveni un caz de boală gripală variază.
prevenția Post-expunere: Într-un studiu în contact (12.6 % vaccinate împotriva gripei) de un prim caz de gripă, oseltamivir 75 mg o dată pe zi a fost început în termen de 2 zile de la debutul simptomelor, în cazul indicelui și a continuat timp de șapte zile., Gripa a fost confirmată în 163 din 377 de cazuri indexate. Oseltamivir a redus semnificativ incidența clinice de gripă, care au loc în contact de-a confirmat cazuri de gripa din 24/200 (12 %) în grupul placebo la 2/205 (1 %) în grupul oseltamivir (92 % reducere ). Numărul necesar pentru tratarea (NNT) în contactele cazurilor reale de gripă a fost de 10 (IÎ 95% 9 – 12) și a fost de 16 (IÎ 95% 15 – 19) în întreaga populație (ITT), indiferent de statusul infecției în cazul index.,
eficacitatea oseltamivirului în prevenirea natural gripei a fost demonstrată într-un post-expunere studiu de prevenire în gospodăriile populației, care a inclus adulți, adolescenți și copii cu vârsta de la 1 la 12 ani, atât ca indice de cazuri și ca familie de contact. Parametrul principal de eficacitate pentru acest studiu a fost incidența gripei clinice confirmate de laborator în gospodării. Profilaxia cu Oseltamivir a durat 10 zile., În totalul populației, a existat o reducere a incidenței de laborator clinic confirmat de gripă în gospodăriile de la 20 % (27/136) în grupul care nu a primit de prevenire la 7 % (10/135) în grupul care a primit de prevenire (62.7 % reducere ). În gospodăriile de infectați cu virusul gripal indicele de cazuri, a existat o reducere a incidenței gripei de la 26 % (23/89) în grupul care nu a primit de prevenire la 11 % (9/84) în grupul care a primit de prevenire (58.5 % reducere ).,
în Conformitate cu analiza de subgrup la copii de la 1 la vârsta de 12 ani, incidența de laborator clinic confirmat de gripă în rândul copiilor a fost semnificativ redusă de la 19 % (21/111) în grupul care nu a primit de prevenire la 7 % (7/104) în grupul care a primit de prevenire (64.4 % reducere ). Printre copiii care nu au fost deja purtători de virus inițial, incidența de laborator clinic confirmat de gripa a fost redus de la 21 % (15/70) în grupul care nu a primit de prevenire la 4 % (2/47) în grupul care a primit de prevenire (80.1 % reducere )., NNT pentru populația pediatrică totală a fost de 9% (95% CI 7 – 24) și 8 (IÎ 95% 6, limita superioară nu se poate estima) în populația totală (ITT) și la copii contacte de infectat indicele de cazuri (ITTII), respectiv.prevenția post-expunere a gripei la sugari cu vârsta sub 1 an în timpul unei pandemii:
prevenția în timpul unei pandemii de gripă nu a fost studiată în studii clinice controlate la copii cu vârsta cuprinsă între 0 și 12 luni. 5. 2 Pentru detalii privind simularea expunerii.,
Prevenția în timpul unei epidemii de gripă în comunitate: Într-o analiză cumulată a două alte studii efectuate în nevaccinate adultii sanatosi, oseltamivir 75 mg o dată pe zi administrat timp de 6 săptămâni a redus semnificativ incidența clinice de gripă, din 25/519 (4.8 %) în grupul placebo la 6/520 (1.2 %) în grupul oseltamivir (76 % reducere ) în timpul unei comunități epidemie de gripă. NNT în acest studiu a fost de 28 (IÎ 95% 24 – 50).,
Un studiu la persoanele în vârstă în casele de ingrijire medicala, unde 80 % dintre participanți au primit vaccinul în sezonul de studiu, oseltamivir 75 mg o dată pe zi administrat timp de 6 săptămâni a redus semnificativ incidența clinice de gripă, din 12/272 (4.4 %) în grupul placebo la 1/276 (0.4 %) în grupul oseltamivir (92 % reducere ). NNT în acest studiu a fost de 25 (IÎ 95% 23 – 62).,
Profilaxia gripei la pacienții imunocompromiși: Un studiu dublu-orb, placebo-controlat, randomizat studiu a fost efectuat pentru sezon profilaxia gripei la 475 pacienți imunocompromiși (388 pacienți cu transplant de organ solid , 87 de pacienți cu haemopoetic transplantul de celule stem , nici un pacient cu alte imunosupresoare condiții), inclusiv 18 copii de la 1 la vârsta de 12 ani. Obiectivul final principal în acest studiu a fost incidența gripei clinice confirmate de laborator, determinată de cultura virală și/sau de o creștere de patru ori a anticorpilor HAI., Incidența confirmată de laborator clinic gripal a fost de 2,9 % (7/238) în grupul placebo și 2,1 % (5/237) în grupul oseltamivir (IÎ 95% -2.3 % – cu 4,1 %; p = 0.772).nu s-au efectuat studii specifice pentru a evalua reducerea riscului de complicații.studii clinice: riscul de apariție a virusurilor gripale cu sensibilitate redusă sau rezistență sinceră la oseltamivir a fost examinat în timpul studiilor clinice sponsorizate de Roche., Dezvoltarea virusului rezistent la oseltamivir în timpul tratamentului a fost mai frecventă la copii decât la adulți, variind de la mai puțin de 1% la adulți până la 18% la sugarii cu vârsta sub 1 an. Copiii care s-au dovedit a fi purtători ai virusului rezistent la oseltamivir, în general, elimină virusul pentru o perioadă prelungită, comparativ cu subiecții cu virus susceptibil. Cu toate acestea, rezistența la oseltamivir apărută în urma tratamentului nu a afectat răspunsul la tratament și nu a determinat prelungirea simptomelor gripei.,o incidență globală mai mare a rezistenței la oseltamivir a fost observată la pacienții adulți și adolescenți imunocompromiși tratați cu doză standard sau doză dublă de oseltamivir pe o durată de 10 zile , comparativ cu datele din studiile cu pacienți adulți și adolescenți sănătoși tratați cu oseltamivir. Majoritatea pacienților adulți care au dezvoltat rezistență au fost beneficiari de transplant (8/10 pacienți din grupul cu doză standard și 2/2 pacienți din grupul cu doză dublă)., Majoritatea pacienților cu virus rezistent la oseltamivir au fost infectați cu virus gripal de tip A și au avut vărsare virală prelungită.incidența rezistenței la oseltamivir observată la copiii imunocompromiși (cu vârsta≤12 ani) tratați cu Tamiflu în cele două studii și evaluați pentru rezistență a fost de 20, 7% (6/29). Dintre cei șase copii imunocompromiși care au prezentat rezistență la oseltamivir, 3 pacienți au primit doza standard și 3 pacienți doză mare (doză dublă sau triplă). Majoritatea aveau leucemie limfoidă acută și aveau vârsta ≤ 5 ani.,incidența rezistenței la Oseltamivir în studiile clinice
* genotiparea completă nu a fost efectuată în toate studiile.nu au existat dovezi privind apariția rezistenței la medicament asociată cu utilizarea Tamiflu în studiile clinice efectuate până în prezent la pacienții imunocompetenți după expunere (7 zile), după expunere în cadrul grupurilor de uz casnic (10 zile) și sezonier (42 zile) la pacienții imunocompetenți. Nu s-a observat rezistență în timpul unui studiu de profilaxie cu durata de 12 săptămâni la pacienți imunocompromiși., date clinice și de supraveghere: în virusurile gripale A și B izolate de la pacienți fără expunere la oseltamivir au fost detectate mutații naturale asociate cu o sensibilitate redusă la oseltamivir in vitro. Tulpinile rezistente selectate în timpul tratamentului cu oseltamivir au fost izolate atât de la pacienții imunocompetenți, cât și de la cei imunocompromiși. Pacienții imunocompromiși și copiii mici prezintă un risc mai mare de a dezvolta virus rezistent la oseltamivir în timpul tratamentului.,s-a constatat că virusurile rezistente la Oseltamivir izolate de la pacienții tratați cu oseltamivir și tulpinile de laborator rezistente la oseltamivir ale virusurilor gripale conțin mutații ale neuraminidazelor N1 și N2. Mutațiile de rezistență tind să fie specifice subtipului viral. Din 2007, rezistența naturală asociată mutației h275y la tulpinile sezoniere H1N1 a fost detectată sporadic. Sensibilitatea la oseltamivir și prevalența acestor virusuri par să varieze sezonier și geografic., În 2008, H275Y a fost găsit în > 99% din tulpinile gripale H1N1 circulante din Europa. Gripa H1N1 din 2009 („gripa porcină”) a fost aproape uniform susceptibilă la oseltamivir, cu doar raportări sporadice de rezistență în legătură atât cu regimurile terapeutice, cât și profilactice.
Leave a Reply