Farmakoterapeutisk grupp: antivirala medel för systemiskt bruk, neuraminidashämmare ATC-kod: J05AH02
oseltamivirfosfat är ett pro-läkemedel av den aktiva metaboliten (oseltamivirkarboxylat). Den aktiva metaboliten är en selektiv hämmare av influensavirus neuraminidasenzymer, vilka är glykoproteiner som finns på virionytan., Viral neuraminidas enzymaktivitet är viktig både för viral inträde i oinfekterade celler och för frisättning av nyligen bildade viruspartiklar från infekterade celler och för ytterligare spridning av infektiöst virus i kroppen.
Oseltamivirkarboxylat hämmar influensa A och B neuraminidaser in vitro. Oseltamivirfosfat hämmar influensavirusinfektion och replikering in vitro., Oseltamivir som ges oralt hämmar virusreplikation av influensa A och B och patogenicitet in vivo i djurmodeller av influensainfektion vid antivirala exponeringar liknande dem som uppnås hos människa med 75 mg två gånger dagligen.
oseltamivirs antivirala aktivitet stöddes för influensa A och B genom experimentella utmaningsstudier på friska frivilliga.
Neuraminidasenzymet IC50 värden för oseltamivir för kliniskt isolerad influensa A varierade från 0, 1 nM till 1, 3 nM, och för influensa B var 2, 6 nM. Högre IC50-värden för influensa B, upp till en median på 8.,5 nM har observerats i publicerade studier.
kliniska studier
behandling av influensainfektion
indikationen är baserad på kliniska studier av naturligt förekommande influensa där den dominerande infektionen var influensa A. Oseltamivir är effektiv endast mot sjukdomar orsakade av influensavirus. Statistiska analyser presenteras därför endast för influensainfekterade patienter., I den poolade behandlingsstudiepopulationen, som inkluderade både influensapositiva och negativa försökspersoner (ITT), reducerades primär effekt proportionellt mot antalet influensanegativa individer. I den totala behandlingspopulationen bekräftades influensainfektion hos 67 % (intervall 46% till 74 %) av de rekryterade patienterna. Av de äldre personerna var 64% influensapositiva och av dem med kronisk hjärt-och/eller respiratorisk sjukdom var 62% influensapositiva., I alla fas III-behandlingsstudier rekryterades patienterna endast under den period då influensa cirkulerade i det lokala samhället.
vuxna och ungdomar 13 år och äldre: patienterna var berättigade om de rapporterade inom 36 timmar efter symtomdebut, hade feber ≥ 37, 8 °C, tillsammans med minst ett respiratoriskt symptom (hosta, nasala symptom eller ont i halsen) och minst ett systemiskt symptom (myalgi, frossa/svettningar, sjukdomskänsla, trötthet eller huvudvärk)., I en poolad analys av alla influensapositiva vuxna och ungdomar (N = 2 413) som inkluderades i behandlingsstudier minskade oseltamivir 75 mg två gånger dagligen i 5 dagar mediandurationen av influensasjukdom med ungefär en dag från 5, 2 dagar (95% ki 4, 9-5, 5 dagar) i placebogruppen till 4, 2 dagar (95% ki 4, 0 – 4, 4 dagar; p ≤ 0, 0001).
andelen patienter som utvecklade specificerade komplikationer i nedre luftvägarna (främst bronkit) som behandlades med antibiotika reducerades från 12,7 % (135/1, 063) i placebogruppen till 8.,6 % (116 / 1,350) i den oseltamivirbehandlade populationen (p = 0, 0012). mediandurationen av influensasjukdom hos äldre försökspersoner (≥ 65 år) och hos patienter med kronisk hjärt-och/eller respiratorisk sjukdom som fick oseltamivir 75 mg två gånger dagligen i 5 dagar minskade inte signifikant. Den totala durationen av feber minskade med en dag i de grupper som behandlades med oseltamivir., Hos influensapositiva äldre personer minskade oseltamivir signifikant incidensen av specificerade komplikationer i nedre luftvägarna (främst bronkit) som behandlades med antibiotika från 19% (52 / 268) i placebogruppen till 12% (29 / 250) i den oseltamivirbehandlade populationen (p = 0, 0156).
hos influensapositiva patienter med kronisk hjärt-och / eller respiratorisk sjukdom var den kombinerade incidensen av komplikationer i nedre luftvägarna (främst bronkit) som behandlades med antibiotika 17% (22 / 133) i placebogruppen och 14% (16 / 118) i den oseltamivirbehandlade populationen (p = 0, 5976).,
behandling av influensa hos gravida kvinnor: inga kontrollerade kliniska studier har utförts på användning av oseltamivir hos gravida kvinnor, men det finns belägg från observationsstudier efter marknadsintroduktion och retrospektiv som visar nyttan av den nuvarande doseringsregimen hos denna patientpopulation när det gäller lägre morbiditet/mortalitet. Resultat från farmakokinetiska analyser tyder på en lägre exponering för den aktiva metaboliten, men dosjusteringar rekommenderas inte till gravida kvinnor vid behandling eller profylax av influensa (se avsnitt 5.2, farmakokinetik, särskild Population).,
behandling av influensa hos barn: i en studie av i övrigt friska barn (65% influensapositiva) i åldern 1 till 12 år (medelålder 5, 3 år) som hade feber (≥ 37, 8 °c) plus antingen hosta eller coryza, var 67% av influensapositiva patienter infekterade med influensa A och 33% med influensa B. Oseltamivir behandling, inleddes inom 48 timmar efter symtomdebut, signifikant minskad tid till sjukdomsfrihet (definierad som samtidig återgång till normal hälsa och aktivitet och lindring av feber, hosta och coryza) med 1, 5 (95% ki 0, 6-2.,2 dagar; p < 0, 0001) jämfört med placebo. Oseltamivir minskade incidensen av akut otitis media från 26, 5% (53 / 200) i placebogruppen till 16% (29 / 183) hos oseltamivirbehandlade barn (p = 0, 013).
en andra studie slutfördes på 334 astmatiska barn i åldern 6 till 12 år, varav 53, 6% var influensapositiva. I den oseltamivirbehandlade gruppen minskade inte sjukdomens medianduration signifikant. Vid Dag 6 (sista behandlingsdagen) hade FEV1 ökat med 10, 8% i den oseltamivirbehandlade gruppen jämfört med 4, 7% för placebo (p = 0.,0148) i denna population.
Europeiska läkemedelsmyndigheten har uppskjutit skyldigheten att lämna in resultaten av studier med Tamiflu i en eller flera delmängder av den pediatriska populationen i influensa. Se avsnitt 4.2 för information om pediatrisk användning.
indikationen hos spädbarn under 1 år baseras på extrapolering av effektdata från äldre barn och den rekommenderade doseringen baseras på farmakokinetiska modelleringsdata (se avsnitt 5.2).,
behandling av influensa B-infektion: totalt var 15% av den influensapositiva populationen infekterad av influensa B, proportionerna varierade från 1 till 33% i enskilda studier. Mediandurationen av sjukdom hos patienter med influensa B-infektion skilde sig inte signifikant mellan behandlingsgrupperna i enskilda studier. Data från 504 influensainfekterade patienter poolades i alla studier för analys. Oseltamivir reducerade tiden till lindring av alla symtom med 0, 7 dagar (95% ki 0, 1 – 1, 6 dagar; p = 0, 022) och durationen av feber (≥ 37.,En dag (95% CI 0, 4 – 1, 7 dagar; p < 0, 001) jämfört med placebo.
behandling av influensa hos patienter med nedsatt immunförsvar: en randomiserad, dubbelblind studie, för att utvärdera säkerheten och karakterisera oseltamivirs effekter på utvecklingen av resistenta influensavirus (primär analys) hos patienter med influensainfektion med nedsatt immunförsvar, inkluderade 151 vuxna patienter, 7 Ungdomar och 9 barn som kan utvärderas för effekt av oseltamivir (sekundär analys, ej driven)., I studien ingick patienter med fast organtransplantation, hematopoetiska stamcellstransplanterade patienter, HIV-positiva patienter med CD4+ cellantal <500 celler/mm3, patienter med systemisk immunosuppressiv behandling och patienter med hematologisk malignitet. Dessa patienter randomiserades till att behandlas inom 96 timmar efter symtomdebut under 10 dagar., Behandlingsregimer: standarddos (75 mg eller viktanpassad dos för barn) två gånger dagligen (73 vuxna patienter, 4 Ungdomar och 4 barn) eller dubbel dos (150 mg eller viktanpassad dos för barn) två gånger dagligen (78 vuxna patienter, 3 Ungdomar och 5 barn) oseltamivir. mediantiden till symtomupplösning (TTRS) för vuxna och ungdomar var likartad mellan standarddosgruppen (103, 4 timmar ) och dubbeldosgruppen (107, 2 timmar ). TTRS för barn var variabel och tolkningen begränsas av den lilla provstorleken.,Andelen vuxna patienter med sekundära infektioner i standarddosgruppen och dubbeldosgruppen var jämförbar (8, 2% mot 5, 1%). För Ungdomar och barn upplevde endast en patient (en tonåring) i standarddosgruppen en sekundär infektion (bakteriell bihåleinflammation).
en farmakokinetik – och farmakodynamikstudie genomfördes på allvarligt immunkompromiserade barn (≤12 år, n = 30) som fick standard (75 mg eller vikt justerat två gånger dagligen) vs., oseltamivir för en adaptiv dosperiod på 5 till 20 dagar beroende på durationen av viral shedding (Genomsnittlig behandlingstid: 9 dagar). Inga patienter i standarddosgruppen och 2 patienter i trippeldosgruppen rapporterade sekundära bakterieinfektioner (bronkit och bihåleinflammation).
prevention av influensa
oseltamivirs effekt vid förebyggande av naturligt förekommande influensasjukdom har visats i en förebyggande studie efter exponering i hushåll och i två säsongsförebyggande studier., Den primära effektparametern för alla dessa studier var incidensen av laboratoriebekräftad influensa. Virulensen av influensaepidemier är inte förutsägbar och varierar inom en region och från säsong till säsong, därför varierar antalet som behövs för att behandla (NNT) för att förhindra ett fall av influensasjukdom.
förebyggande efter exponering: i en studie med kontakter (12, 6% vaccinerade mot influensa) med ett indexfall av influensa startades oseltamivir 75 mg en gång dagligen inom 2 dagar efter symtomdebut i indexfallet och fortsatte i sju dagar., Influensa bekräftades i 163 av 377 indexfall. Oseltamivir minskade signifikant incidensen av klinisk influensasjukdom i kontakterna med bekräftade influensafall från 24/200 (12 %) i placebogruppen till 2 / 205 (1 %) i oseltamivirgruppen (92% reduktion ). Antalet som behövde behandlas (NNT) vid kontakter med sanna influensafall var 10 (95% ki 9 – 12) och 16 (95% ki 15 – 19) i hela populationen (ITT) oavsett infektionsstatus i indexfallet.,
oseltamivirs effekt vid förebyggande av naturligt förekommande influensasjukdom har visats i en prevention efter exponering i hushåll som inkluderade vuxna, ungdomar och barn i åldern 1 till 12 år, både som indexfall och som familjekontakter. Den primära effektparametern för denna studie var incidensen av laboratoriebekräftad klinisk influensa hos hushållen. Oseltamivirprofylax varade i 10 dagar., I den totala populationen var det en minskning av incidensen av laboratoriebekräftad klinisk influensa hos hushåll från 20 % (27/136) i gruppen som inte fick förebyggande till 7% (10/135) i gruppen som fick förebyggande (62,7% reduktion ). I hushåll med influensainfekterade indexfall minskade incidensen av influensa från 26% (23/89) i gruppen som inte fick prevention till 11% (9/84) i gruppen som fick prevention (58,5% reduktion ).,
enligt subgruppsanalys hos barn vid 1 till 12 års ålder minskade incidensen av laboratoriebekräftad klinisk influensa bland barn signifikant från 19 % (21/111) i gruppen som inte fick förebyggande till 7 % (7/104) i gruppen som fick förebyggande (64,4% reduktion). Bland barn som inte redan hade avledningsvirus vid baslinjen reducerades incidensen av laboratoriebekräftad klinisk influensa från 21 % (15 / 70) i gruppen som inte fick prevention till 4 % (2 / 47) i gruppen som fick prevention (80, 1% reduktion)., NNT för den totala pediatriska populationen var 9 (95% ki 7 – 24) och 8 (95% ki 6, övre gräns ej skattbar) i hela populationen (ITT) respektive i pediatriska kontakter av infekterade indexfall (ITTII).
Prevention efter exponering av influensa hos spädbarn yngre än 1 år under en pandemi:
Prevention under en influensapandemi har inte studerats i kontrollerade kliniska studier på barn 0-12 månaders ålder. Se avsnitt 5.2 för information om exponeringssimulering.,
Prevention under en influensaepidemi i gemenskapen: i en poolad analys av två andra studier utförda på ovaccinerade, annars friska vuxna, minskade oseltamivir 75 mg en gång dagligen givet i 6 veckor signifikant incidensen av klinisk influensasjukdom från 25/519 (4, 8 %) i placebogruppen till 6/520 (1, 2 %) i oseltamivirgruppen (76% reduktion ) under ett utbrott av influensa i gemenskapen. Den NNT i denna studie var 28 (95 % KI 24 – 50).,
en studie på äldre på vårdhem, där 80% av deltagarna fick vaccin under studiens säsong, minskade oseltamivir 75 mg en gång dagligen givet i 6 veckor signifikant incidensen av klinisk influensasjukdom från 12/272 (4, 4 %) i placebogruppen till 1 / 276 (0, 4 %) i oseltamivirgruppen (92% reduktion ). NNT i denna studie var 25 (95% ki 23 – 62)., en dubbelblind, placebokontrollerad, randomiserad studie genomfördes för säsongsprofylax av influensa hos 475 patienter med nedsatt immunförsvar (388 patienter med fast organtransplantation , 87 patienter med hemopatisk stamcellstransplantation , ingen patient med andra immunsuppressiva tillstånd), inklusive 18 barn 1 till 12 år. Den primära endpointen i denna studie var incidensen av laboratoriebekräftad klinisk influensa bestämd genom viruskultur och / eller en fyrfaldig ökning av HAI-antikroppar., Incidensen av laboratoriebekräftad klinisk influensa var 2, 9 % (7 / 238) i placebogruppen och 2, 1% (5 / 237) i oseltamivirgruppen (95% CI – 2, 3% – 4, 1 %; p = 0, 772).
specifika studier har inte utförts för att bedöma minskningen av risken för komplikationer.risken för uppkomst av influensavirus med minskad känslighet eller Frank resistens mot oseltamivir har undersökts under Roche-sponsrade kliniska studier., Att utveckla oseltamivirresistent virus under behandlingen var vanligare hos barn än vuxna, från mindre än 1% hos vuxna till 18% hos spädbarn under 1 år. Barn som befanns bära oseltamivirresistent virus i allmänhet kasta viruset under en längre period jämfört med personer med mottagligt virus. Behandlingsrelaterad resistens mot oseltamivir påverkade emellertid inte behandlingssvaret och orsakade ingen förlängning av influensasymtom.,
en sammanlagd högre incidens av oseltamivirresistens observerades hos vuxna och ungdomar med nedsatt immunförsvar som behandlats med standarddos eller dubbel dos av oseltamivir i 10 dagar , jämfört med data från studier med oseltamivir-behandlade i övrigt friska vuxna och ungdomar. Majoriteten av vuxna patienter som utvecklade resistens var transplantationspatienter (8 / 10 patienter i standarddosgruppen och 2 / 2 patienter i dubbeldosgruppen)., De flesta av patienterna med oseltamivirresistent virus var infekterade med influensa typ A och hade förlängd virussvikt.
incidensen av oseltamivirresistens observerades hos barn med nedsatt immunförsvar (≤12 år) som behandlades med Tamiflu i de två studierna och utvärderades med avseende på resistens var 20, 7% (6 / 29). Av de sex immunkompromiserade barn som hittades vid behandlingsrelaterad resistens mot oseltamivir fick 3 patienter standarddos och 3 patienter hög dos (dubbel eller trippeldos). Majoriteten hade akut lymfoid leukemi och var ≤ 5 år.,
incidens av Oseltamivirresistens i kliniska studier
* fullständig genotypning utfördes inte i alla studier.
profylax av influensa
det har inte funnits några bevis för att läkemedelsresistens har uppstått i samband med användning av Tamiflu i kliniska studier som hittills genomförts i efter exponering (7 dagar), efter exponering inom hushållsgrupper (10 dagar) och säsongsarbete (42 dagar) förebyggande av influensa hos immunkompetenta patienter. Det observerades ingen resistens under en 12-veckors profylaxstudie på patienter med nedsatt immunförsvar., naturliga mutationer associerade med minskad känslighet för oseltamivir in vitro har påvisats hos influensavirus A och B isolerade från patienter utan exponering för oseltamivir. Resistenta stammar som valts under oseltamivirbehandlingen har isolerats från både immunkompetenta och immunkompromiserade patienter. Patienter med nedsatt immunförsvar och småbarn löper större risk att utveckla oseltamivirresistent virus under behandlingen.,
Oseltamivirresistenta virus isolerade från oseltamivirbehandlade patienter och oseltamivirresistenta laboratoriestammar av influensavirus har visat sig innehålla mutationer i N1-och N2-neuraminidaser. Resistensmutationer tenderar att vara virusspecifika subtyper. Sedan 2007 har naturligt förekommande resistens i samband med h275y-mutationen i säsongens H1N1-stammar sporadiskt detekterats. Känsligheten för oseltamivir och förekomsten av sådana virus verkar variera säsongsmässigt och geografiskt., Under 2008 hittades h275y i > 99% av cirkulerande H1N1 influensaisolat i Europa. H1N1-influensan 2009 (”svininfluensa”) var nästan likformigt mottaglig för oseltamivir, med endast sporadiska rapporter om resistens i samband med både terapeutiska och profylaktiska regimer.
Leave a Reply