Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémové použití, inhibitory neuraminidázy ATC kód: J05AH02
Oseltamivir fosfát je pro-drug aktivní metabolit (oseltamivir karboxylový). Aktivní metabolit je selektivní inhibitor enzymů neuraminidázy viru chřipky, což jsou glykoproteiny nacházející se na povrchu virionu., Aktivita virového enzymu neuraminidázy je důležitá jak pro průnik viru do dosud neinfikovaných buněk, tak pro uvolnění již dříve zformovaných virových částic z infikovaných buněk a dalšímu šíření infekčního viru v těle.
Oseltamivir karboxylát in vitro inhibuje neuraminidázy chřipky A A B. Oseltamivir fosfát in vitro inhibuje infekci virem chřipky a replikaci., Oseltamivir podaný perorálně inhibuje chřipky typu a a B viru replikace a patogenitě in vivo na zvířecích modelech chřipkové infekce při antivirové expozicích podobných, kterého se dosahuje u člověka při dávce 75 mg dvakrát denně.
Antivirová aktivita oseltamiviru byla podporována pro chřipku A A B experimentálními zkouškami výzev u zdravých dobrovolníků.
hodnoty enzymu neuraminidázy IC50 pro oseltamivir pro klinicky izolovanou chřipku a se pohybovaly od 0, 1 nM do 1, 3 nM a pro chřipku B byly 2, 6 nM. Vyšší hodnoty IC50 pro chřipku B, až medián 8.,5 nM, byly pozorovány v publikovaných studiích.
Klinické studie
Léčba chřipky infekce,
indikace je založena na klinických studií přirozeně se vyskytujících ptáků v kterém převládá infekce byla chřipka typu A. Oseltamivir je účinný pouze proti nemoci způsobené virem chřipky. Statistické analýzy jsou proto prezentovány pouze u subjektů infikovaných chřipkou., V populaci sdružené léčebné studie, která zahrnovala jak chřipkově pozitivní, tak negativní subjekty (ITT), byla primární účinnost úměrně snížena na počet jedinců negativních na chřipku. V celkové populaci léčby byla infekce chřipkou potvrzena u 67% (rozmezí 46% až 74%) přijatých pacientů. Ze starších subjektů bylo 64% pozitivních na chřipku a 62% pacientů s chronickým srdečním a/nebo respiračním onemocněním bylo pozitivních na chřipku., Ve všech studiích léčby fáze III byli pacienti přijímáni pouze v období, kdy v místní komunitě cirkulovala chřipka.
Dospělí a dospívající ve věku 13 let a starší: u Pacientů byly způsobilé, pokud se hlásil do 36 hodin od nástupu příznaků, měli horečka ≥ 37,8 °C, doprovázený alespoň jeden respirační příznaky (kašel, nosní příznaky nebo bolest v krku) a alespoň jeden systémové příznaky (myalgie, zimnice/pocení, malátnost, únava nebo bolest hlavy)., V souhrnné analýze všech ptáků-pozitivních dospělých a dospívajících (N = kterých bylo zařazeno 2 413) se zapsal do léčebné studie, oseltamivir 75 mg dvakrát denně po dobu 5 dnů, se snížil medián trvání onemocnění chřipkou přibližně o jeden den z 5,2 dne (95 % CI 4.9 – 5.5 dnů) v placebové skupině 4,2 dny (95 % CI 4.0 – 4.4 dnů; p ≤ 0,0001).
podíl subjektů, kteří vyvinuli specifických komplikací dolních cest dýchacích (především bronchitidy) léčených antibiotiky byla snížena z 12.7 % (135/1,063) v placebové skupině na 8.,6 % (116/1,350) v populaci léčené oseltamivirem (p = 0, 0012).
Léčba chřipky u vysoce rizikových skupin pacientů: medián trvání onemocnění chřipkou u starších jedinců (≥ 65 let) a u pacientů s chronickou kardiální a/nebo respirační onemocnění, léčených oseltamivirem v dávce 75 mg dvakrát denně po dobu 5 dní nebyla výrazně snížena. Celková doba trvání horečky byla snížena o jeden den ve skupinách léčených oseltamivirem., V ptáků-pozitivní starších lidí, oseltamivir výrazně snížil výskyt specifických komplikací dolních cest dýchacích (především bronchitidy) léčených antibiotiky z 19 % (52/268) v placebové skupině na 12 % (29/250) ve skupině léčené oseltamivirem (p = 0.0156).
V ptáků-pozitivních pacientů s chronickou kardiální a/nebo respirační onemocnění, kombinované incidence komplikací dolních cest dýchacích (především bronchitidy) léčených antibiotiky bylo 17 % (22/133) ve skupině placebo a 14 % (16/118) ve skupině léčené oseltamivirem (p = 0.5976).,
Léčba chřipky u těhotných žen: Žádné kontrolované klinické studie byly provedeny na použití přípravku u těhotných žen, nicméně, existují důkazy z post-marketingových a retrospektivní observační studie, které ukazují prospěch běžného dávkování u této skupiny pacientů, pokud jde o nižší nemocnost/úmrtnost. Výsledky farmakokinetické analýzy ukazují nižší expozice aktivnímu metabolitu, nicméně úprava dávkování se nedoporučuje pro těhotné ženy, při léčbě nebo profylaxi chřipky (viz bod 5.2 Farmakokinetika, Speciální Populace).,
Léčba chřipky u dětí: Ve studii u jinak zdravých dětí (65 % ptáků-pozitivní) ve věku 1 až 12 let (průměrný věk 5.3 let), kteří měli horečka (≥ 37,8 °C) plus buď kašel nebo rýma, 67 % ptáků-pozitivních pacientů infikovaných virem chřipky A a 33 % s chřipkou B. Oseltamivir léčby, začala v rámci 48 hodin od nástupu příznaků, výrazně snižuje čas pro osvobození od nemoci (což je definováno jako současný návrat k normálnímu zdraví, a činnosti a zmírnění horečka, kašel a rýma) o 1,5 dnů (95 % CI 0.6 – 2.,2 dny; p < 0, 0001) ve srovnání s placebem. Oseltamivir snižuje výskyt akutní zánět středního ucha z 26,5 % (53/200) ve skupině léčené placebem na 16 % (29/183) ve skupině léčené oseltamivirem dětí (p = 0.013).
druhá studie byla dokončena u 334 astmatických dětí ve věku 6 až 12 let, z nichž 53, 6% bylo pozitivních na chřipku. Ve skupině léčené oseltamivirem nebyla střední doba trvání nemoci významně snížena. V den 6 (poslední den léčby) se FEV1 zvýšil ve skupině léčené oseltamivirem o 10, 8% ve srovnání s 4, 7% u placeba (p = 0.,0148) v této populaci.
Evropská agentura pro léčivé přípravky odložila povinnost předložit výsledky studií s přípravkem Tamiflu v jedné nebo více podskupinách dětské populace s chřipkou. Informace o pediatrickém použití viz bod 4.2.
indikace u kojenců mladších 1 let je založena na extrapolaci údajů o účinnosti starších dětí a doporučená dávka je založena na údajích o farmakokinetickém modelování (viz bod 5.2).,
Léčba chřipky typu B: Celkově 15 % ptáků-pozitivní populace byli nakaženi virem chřipky typu B, rozměry v rozmezí od 1 do 33 % v jednotlivých studiích. Střední doba trvání onemocnění u subjektů infikovaných chřipkou B se v jednotlivých studiích významně nelišila mezi léčivými skupinami. Údaje z 504 subjektů infikovaných chřipkou B byly shromážděny ve všech studiích pro analýzu. Oseltamivir snižuje čas pro zmírnění všech příznaků o 0,7 dne (95 % CI 0.1 – 1.6 dní; p = 0.022) a dobu trvání horečky (≥ 37.,8 °C), kašel a rýma o jeden den (95 % CI 0.4 – 1.7 dnů; p < 0,001) v porovnání s placebem.
Léčba chřipky u imunokompromitovaných pacientů: randomizované, dvojitě zaslepené studii, vyhodnotit bezpečnost a charakterizují účinky oseltamivir na rozvoj odolný virus chřipky (primární analýzy) u ptáků infikovaných pacientů s oslabenou imunitou, včetně 151 dospělých pacientů, 7 mladiství a 9 dětí, u kterých byla hodnocena účinnost oseltamiviru (sekundární analýza, nepoháněné)., Do studie bylo zahrnuto solidních orgánů u pacientů po transplantaci hematopoetických kmenových buněk u pacientů po transplantaci, HIV pozitivních pacientů s počty CD4+ buněk <500 buněk/mm3 u pacientů na systémovou imunosupresivní terapie, a ty, s hematologickou malignitou. Tito pacienti byli randomizováni k léčbě do 96 hodin od nástupu příznaků po dobu 10 dnů., Léčba režimy: standardní dávku (75 mg nebo upravená podle tělesné hmotnosti dávka pro děti) dvakrát denně (73 dospělých pacientů, 4 dospívajících pacientů a 4 děti) nebo dvě dávky (150 mg nebo upravená podle tělesné hmotnosti dávka pro děti) dvakrát denně (78 dospělých pacientů, 3 dospívajících pacientů a 5 dětí) oseltamivir.
střední doba do vymizení příznaků (TTRS) u dospělých a dospívajících byl podobný mezi standardní dávka group (103.4 hodin ) a dvojitou dávku skupiny (107.2 hodin ). TTRS pro děti byla variabilní a interpretace je omezena malou velikostí vzorku.,Podíl dospělých pacientů se sekundární infekce ve standardní dávce skupiny a dvojitou dávku skupina byla srovnatelná (o 8,2% vs. 5.1%). U dospívajících a dětí došlo pouze u jednoho pacienta (adolescenta) ve standardní dávkové skupině k sekundární infekci (bakteriální sinusitida).
farmakokinetika a farmakodynamika studie byla provedena u těžce imunokompromitovaných dětí (≤12 let, n=30), kterým standardní (75mg nebo podle tělesné hmotnosti dvakrát denně) vs., trojitá dávka (225 mg nebo hmotnosti-upravené dávce dvakrát denně) oseltamivir pro adaptivní dávkování doba 5-20 dnů závislá na trvání virové ubývání (průměrná délka léčby: 9 dní). Žádní pacienti ve standardní dávkové skupině a 2 pacienti ve skupině s trojitou dávkou nehlásili sekundární bakteriální infekce (bronchitida a sinusitida).
Prevence chřipky
účinnost oseltamiviru v prevenci přirozeně se vyskytujících chřipkových onemocnění byla prokázána v post-expoziční studii prevence v domácnostech a ve dvou studiích sezónní prevence., Primárním parametrem účinnosti pro všechny tyto studie byl výskyt laboratorně potvrzené chřipky. Virulence chřipkových epidemií není předvídatelná a liší se v regionu a od sezóny k sezóně, proto se počet potřebný k léčbě (NNT), aby se zabránilo jednomu případu chřipkového onemocnění, liší.
Post-expoziční prevence: Ve studii v kontaktech (12.6 % očkovaných proti chřipce) indexu případě chřipky oseltamivir 75 mg jednou denně byla zahájena do 2 dnů od nástupu příznaků v indexu případě, a trvala sedm dní., Chřipka byla potvrzena ve 163 z 377 indexových případů. Oseltamivir významně snižuje výskyt klinických onemocnění chřipkou se vyskytující v kontaktech potvrzených případů chřipky z 24/200 (12 %) v placebové skupině na 2/205 (1 %) ve skupině s oseltamivirem (92 % snížení ). Počet potřebný k léčbě (NNT) u kontaktů pravda případů chřipky bylo 10 (95 % CI 9 – 12) a 16 (95 % CI 15 – 19 let) v celé populaci (ITT), bez ohledu na stav infekce v indexu případě.,
účinnost oseltamiviru v prevenci přirozeně se vyskytujících chřipkových onemocnění byla prokázána v post-expoziční studii prevence v domácnostech, která zahrnovala dospělé, dospívající a děti ve věku 1 až 12 let, a to jak index případech a jako rodinné kontakty. Primárním parametrem účinnosti této studie byl výskyt laboratorně potvrzené klinické chřipky v domácnostech. Profylaxe oseltamiviru trvala 10 dní., V celkovém počtu obyvatel, došlo ke snížení výskyt laboratorně potvrzených klinických ptáků v domácnosti z 20 % (27/136) ve skupině, nepřijímá prevence na 7 % (10/135) ve skupině užívající prevence (62.7 % snížení ). V domácnostech ptáků infikovaných index případech došlo ke snížení výskytu chřipky z 26 % (23/89) ve skupině, nepřijímá prevence 11 % (9/84) ve skupině užívající prevence (58.5 % snížení ).,
Podle podskupin analýza u dětí od 1 do 12 let věku, výskyt laboratorně potvrzených klinických chřipky u dětí byl výrazně snížen z 19 % (21/111) ve skupině, nepřijímá prevence na 7 % (7/104) ve skupině užívající prevence (64.4 % snížení ). Mezi děti, které byly již vylučování viru na počátku léčby, výskyt laboratorně potvrzených klinických ptáků byla snížena z 21 % (15/70) ve skupině, nepřijímá prevence na 4 % (2/47) ve skupině užívající prevence (80.1 % snížení )., Hodnota NNT pro celkové pediatrické populace byl 9 (95 % CI 7 – 24) a 8 (95 % CI 6, horní hranice není odhadnutelný) v celé populaci (ITT) a u pediatrických kontakty infikovaných index případech (ITTII), resp.
Post-expoziční prevence chřipky u kojenců méně než 1 rok věku v průběhu pandemie:
Prevence během pandemie chřipky nebylo studováno v kontrolovaných klinických studiích u dětí 0-12 měsíců věku. Podrobnosti o simulaci expozice viz bod 5.2.,
Prevence během epidemie chřipky v komunitě: V souhrnné analýze dvou dalších studií provedených u neočkovaných jinak zdravých dospělých, oseltamivir 75 mg jednou denně po dobu 6 týdnů, výrazně snížil výskyt klinických onemocnění chřipkou od 25/519 (o 4,8 %) v placebové skupině na 6/520 (1.2 %) ve skupině s oseltamivirem (76 % snížení ) v průběhu společenství epidemie chřipky. NNT v této studii byla 28 (95 % CI 24 – 50).,
studie u starších lidí v domovech důchodců, kde se 80 % účastníků, kteří obdrželi vakcínu v sezóně studie, oseltamivir 75 mg jednou denně po dobu 6 týdnů, výrazně snížil výskyt klinických onemocnění chřipkou od 12/272 (4.4 %) v placebové skupině na 1/276 (o 0,4 %) ve skupině s oseltamivirem (92 % snížení ). NNT v této studii byla 25 (95% CI 23 – 62).,
Profylaxe chřipky u pacientů s oslabenou imunitou: A double-blind, placebo-kontrolované, randomizované studie byla provedena pro sezónní profylaxi chřipky u 475 pacientů s oslabenou imunitou (388 pacientů se solidními transplantace orgánů , 87 pacientů s haemopoetic transplantace kmenových buněk , žádný pacient s další imunosupresivní podmínky), včetně 18 dětí od 1 do 12 let věku. Primárním cílovým parametrem v této studii byl výskyt laboratorně potvrzené klinické chřipky, jak je stanoveno virovou kulturou a/nebo čtyřnásobným nárůstem protilátek HAI., Výskyt laboratorně potvrzených klinických ptáků byl 2,9 % (7/238) v placebo skupině a 2,1 % (5/237) ve skupině s oseltamivirem (95 % CI -2.3 % – 4.1 %; p = 0.772).specifické studie
nebyly provedeny za účelem posouzení snížení rizika komplikací.
Oseltamivir odpor
Klinické studie: riziko vzniku chřipkové viry se sníženou citlivostí nebo klinicky rezistence na oseltamivir byla zkoumána v klinických studiích podporovaných firmou Roche., Vývoj viru rezistentního na oseltamivir během léčby byl častější u dětí než dospělých, od méně než 1% u dospělých do 18% u kojenců mladších 1 roku. Děti, které byly nalezeny nést oseltamivir-odolný virus v obecné zbavit viru po delší dobu ve srovnání s pacienty s citlivými virus. Nicméně léčba-vznikající rezistence na oseltamivir neměl vliv na odpověď na léčbu a způsobil žádné prodloužení příznaky chřipky.,
celkově vyšší výskyt oseltamivir rezistence byl pozorován u dospělých a dospívajících imunokompromitovaných pacientů léčených standardní dávku nebo dvojitou dávku oseltamivir po dobu 10 dnů , ve srovnání s údaji ze studií s oseltamivir-zacházeno jinak zdravých dospělých a dospívajících pacientů. Většina dospělých pacientů, u kterých se vyvinula rezistence, byli příjemci transplantací (8/10 pacientů ve standardní dávkové skupině a 2/2 pacientů ve skupině s dvojitou dávkou)., Většina pacientů s oseltamivirem rezistentním virem byla infikována chřipkou typu A a měla prodloužený virový vylučování.
výskyt oseltamivir-rezistence pozorovány u imunokompromitovaných dětí (≤12 let) léčených přípravkem Tamiflu přes dvě studie a hodnotí odpor byl 20.7% (6/29). Ze šesti imunokompromitovaných dětí s léčbou vyvolané rezistence na oseltamivir, 3 pacienti dostávali standardní dávce a 3 pacienti s vysokou dávkou (dvojité nebo trojité dávky). Většina měla akutní lymfoidní leukémii a byla ≤ 5 let.,
Incidence rezistence na Oseltamivir v klinických studiích
* úplné genotypování nebylo provedeno ve všech studiích.
Profylaxe Chřipky
Neexistuje žádný důkaz pro vznik lékové rezistence spojené s užíváním Tamiflu v klinické studie provedené k dnešnímu dni v post-expoziční (7 dní), po expozici v domácnostech (10 dní) a sezónní (42 dní) prevence chřipky u imunokompetentních pacientů. Během 12týdenní profylaxe u imunokompromitovaných pacientů nebyla pozorována žádná rezistence.,
klinické a sledovací údaje: u virů chřipky A A B izolovaných od pacientů bez expozice oseltamiviru byly zjištěny přirozené mutace spojené se sníženou citlivostí na oseltamivir in vitro. Rezistentní kmeny vybrané během léčby oseltamivirem byly izolovány od imunokompetentních i imunokompromitovaných pacientů. Imunokompromitovaní pacienti a malé děti mají vyšší riziko vývoje viru rezistentního na oseltamivir během léčby.,
bylo zjištěno, že viry rezistentní na Oseltamivir izolované od pacientů léčených oseltamivirem a laboratorní kmeny chřipkových virů rezistentních na oseltamivir obsahují mutace v neuraminidázách N1 a N2. Mutace rezistence bývají virové sub – typ specifické. Od roku 2007 byla sporadicky zjištěna přirozeně se vyskytující rezistence spojená s mutací H275Y u sezónních kmenů H1N1. Zdá se, že náchylnost k oseltamiviru a prevalence takových virů se sezónně a geograficky liší., V roce 2008 byl h275y nalezen v > 99% cirkulujících izolátů chřipky H1N1 v Evropě. Chřipka H1N1 z roku 2009 („prasečí chřipka“) byla téměř jednotně náchylná k oseltamiviru, přičemž pouze sporadické zprávy o rezistenci v souvislosti s terapeutickými i profylaktickými režimy.
Leave a Reply