categoria Farmacoterapeutica: Antivirali per uso sistemico, inibitori della neuraminidasi, codice ATC: J05AH02
Oseltamivir fosfato è un pro-farmaco del metabolita attivo (oseltamivir carbossilato). Il metabolita attivo è un inibitore selettivo degli enzimi neuraminidasi del virus dell’influenza, che sono glicoproteine presenti sulla superficie del virione., L’attività enzimatica della neuraminidasi virale è importante sia per l’ingresso virale in cellule non infette che per il rilascio di particelle virali di recente formazione da cellule infette e per l’ulteriore diffusione del virus infettivo nel corpo.
Oseltamivir carbossilato inibisce in vitro le neuraminidasi influenzali A e B. Oseltamivir fosfato inibisce l’infezione e la replicazione del virus influenzale in vitro., Oseltamivir somministrato per via orale inibisce la replicazione e la patogenicità del virus dell’influenza A e B in vivo in modelli animali di infezione influenzale a esposizioni antivirali simili a quelle ottenute nell’uomo con 75 mg due volte al giorno.
L’attività antivirale di oseltamivir è stata supportata per l’influenza A e B da studi sperimentali di challenge condotti su volontari sani.
I valori dell ‘enzima neuraminidasi IC50 per oseltamivir per l’ influenza A clinicamente isolata variavano da 0,1 nM a 1,3 nM e per l ‘ influenza B erano 2,6 nM. Valori IC50 più elevati per l’influenza B, fino a una mediana di 8.,5 nM, sono stati osservati in studi pubblicati.
Studi clinici
Trattamento dell’infezione influenzale
L’indicazione si basa su studi clinici sull’influenza naturale in cui l’infezione predominante era l’influenza A. Oseltamivir è efficace solo contro le malattie causate dal virus influenzale. Le analisi statistiche sono quindi presentate solo per i soggetti affetti da influenza., Nella popolazione associata allo studio, che comprendeva sia soggetti positivi all ‘influenza che soggetti negativi all’ influenza (ITT), l ‘efficacia primaria è stata ridotta proporzionalmente al numero di individui negativi all’ influenza. Nella popolazione totale in trattamento, l’infezione influenzale è stata confermata nel 67% (range dal 46% al 74%) dei pazienti reclutati. Dei soggetti più anziani, il 64% era positivo all ‘influenza e il 62% era positivo all’ influenza nei soggetti affetti da malattie cardiache e/o respiratorie croniche., In tutti gli studi di trattamento di fase III, i pazienti sono stati reclutati solo durante il periodo in cui l’influenza stava circolando nella comunità locale.
Adulti e adolescenti di 13 anni di età e anziani: i Pazienti erano eleggibili se segnalati entro 36 ore dall’insorgenza dei sintomi, febbre ≥ 37,8 °C, accompagnata da almeno un sintomo respiratorio (tosse, sintomi nasali o mal di gola) e almeno un sintomo sistemico (mialgia, brividi/sudorazione, malessere, stanchezza o mal di testa)., In un’analisi cumulativa di tutti positivi all’influenza negli adulti e negli adolescenti (N = 2,413) arruolati negli studi di trattamento, oseltamivir 75 mg due volte al giorno per 5 giorni, ha ridotto la durata mediana della malattia influenzale da circa un giorno, da 5,2 giorni (IC 95% 4,9 – 5,5 giorni) nel gruppo placebo a 4,2 giorni (95 % CI 4.0 – 4.4 giorni; p ≤ 0,0001).
La percentuale di soggetti che hanno sviluppato complicanze specifiche del tratto respiratorio inferiore (principalmente bronchite) trattati con antibiotici è stata ridotta dal 12,7 % (135/1.063) nel gruppo placebo a 8.,6 % (116/1.350) nella popolazione trattata con oseltamivir (p = 0,0012).
Trattamento dell ‘ influenza in popolazioni ad alto rischio: la durata mediana della malattia influenzale nei soggetti più anziani (≥ 65 anni) e nei soggetti con malattia cardiaca e/o respiratoria cronica trattati con oseltamivir 75 mg due volte al giorno per 5 giorni non è stata ridotta in modo significativo. La durata totale della febbre è stata ridotta di un giorno nei gruppi trattati con oseltamivir., Nelle persone anziane positive all’influenza, oseltamivir ha ridotto significativamente l’incidenza di complicanze specifiche del tratto respiratorio inferiore (principalmente bronchite) trattate con antibiotici dal 19 % (52/268) nel gruppo placebo al 12 % (29/250) nella popolazione trattata con oseltamivir (p = 0,0156).
Nei pazienti positivi all’influenza con malattia cardiaca e/o respiratoria cronica, l’incidenza combinata di complicanze del tratto respiratorio inferiore (principalmente bronchite) trattati con antibiotici è stata del 17 % (22/133) nel gruppo placebo e del 14 % (16/118) nella popolazione trattata con oseltamivir (p = 0,5976).,
Trattamento dell ‘influenza in donne in gravidanza: Non sono stati condotti studi clinici controllati sull’ uso di oseltamivir in donne in gravidanza, tuttavia vi sono evidenze da studi osservazionali post-marketing e retrospettivi che mostrano benefici dell ‘ attuale regime posologico in questa popolazione di pazienti in termini di minore morbilità/mortalità. I risultati delle analisi farmacocinetiche indicano una minore esposizione al metabolita attivo, tuttavia non sono raccomandati aggiustamenti della dose per le donne in gravidanza nel trattamento o nella profilassi dell’influenza (vedere paragrafo 5.2, Farmacocinetica, Popolazione speciale).,
il Trattamento dell’influenza nei bambini: In uno studio su bambini altrimenti sani (65 % positivi all’influenza) di età compresa tra 1 a 12 anni (età media di 5,3 anni) che aveva la febbre (≥ 37,8 °C) più tosse o congestione nasale, il 67 % dei pazienti positivi all’influenza sono stati infettati con il virus dell’influenza A e il 33% con l’influenza B. Oseltamivir trattamento, iniziato entro 48 ore dall’insorgenza dei sintomi, significativamente ridotto il tempo per la libertà dalla malattia (definita come il contemporaneo ritorno alla normalità di salute e di attività e riduzione di febbre, tosse e congestione nasale) di 1,5 giorni (95% 0,6 – 2.,2 giorni; p < 0,0001) rispetto al placebo. Oseltamivir ha ridotto l’incidenza di otite media acuta dal 26,5 % (53/200) nel gruppo placebo al 16 % (29/183) nei bambini trattati con oseltamivir (p = 0,013).
Un secondo studio è stato completato su 334 bambini asmatici di età compresa tra 6 e 12 anni di cui il 53,6% era positivo all ‘ influenza. Nel gruppo trattato con oseltamivir, la durata mediana della malattia non è stata ridotta in modo significativo. Al giorno 6 (ultimo giorno di trattamento) il FEV1 era aumentato del 10,8% nel gruppo trattato con oseltamivir rispetto al 4,7% del placebo (p = 0.,0148) in questa popolazione.
L ‘Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’ obbligo di presentare i risultati degli studi con Tamiflu in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per l ‘ influenza. Vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull ‘ uso pediatrico.
L ‘indicazione nei neonati di età inferiore a 1 anni si basa sull’ estrapolazione dei dati di efficacia dai bambini più grandi e la posologia raccomandata si basa su dati di modellizzazione farmacocinetica (vedere Paragrafo 5.2).,
Trattamento dell ‘infezione da influenza B: Complessivamente, il 15% della popolazione positiva all’ influenza è stato infettato dall ‘influenza B, proporzioni che variano dall’ 1 al 33% negli studi individuali. La durata mediana della malattia nei soggetti con infezione da influenza B non differiva significativamente tra i gruppi di trattamento nei singoli studi. I dati di 504 soggetti infetti da influenza B sono stati raggruppati in tutti gli studi per l’analisi. Oseltamivir ha ridotto il tempo per alleviare tutti i sintomi di 0,7 giorni (IC 95% 0,1-1,6 giorni; p = 0,022) e la durata della febbre (≥ 37.,8 °C), tosse e corizza di un giorno (IC 95% 0,4 – 1,7 giorni; p < 0,001) rispetto al placebo.
il Trattamento dell’influenza nei pazienti immunocompromessi: Uno studio randomizzato, in doppio cieco, condotto per valutare la sicurezza e caratterizzare gli effetti di oseltamivir sullo sviluppo di resistente al virus dell’influenza (analisi primaria) in affetti da infezione influenzale pazienti immunocompromessi, incluso 151 pazienti adulti, 7 adolescenti e 9 bambini valutabili per l’efficacia di oseltamivir (analisi secondaria, non alimentato)., Lo studio ha incluso pazienti sottoposti a trapianto di organi solidi, pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche, pazienti HIV positivi con conta delle cellule CD4+ <500 cellule/mm3, pazienti in terapia immunosoppressiva sistemica e pazienti con neoplasie ematologiche. Questi pazienti sono stati randomizzati per essere trattati, entro 96 ore dalla comparsa dei sintomi per una durata di 10 giorni., I regimi di trattamento erano: dose standard (75 mg o dose ponderale per i bambini) due volte al giorno (73 pazienti adulti, 4 pazienti adolescenti e 4 bambini) o dose doppia (150 mg o dose ponderale per i bambini) due volte al giorno (78 pazienti adulti, 3 pazienti adolescenti e 5 bambini) di oseltamivir.
Il tempo mediano alla risoluzione dei sintomi (TTRS) negli adulti e negli adolescenti è stato simile tra il gruppo a dose standard (103,4 ore ) e il gruppo a dose doppia (107,2 ore ). Il TTRS per i bambini era variabile e l’interpretazione è limitata dalla piccola dimensione del campione.,La proporzione di pazienti adulti con infezioni secondarie nel gruppo a dose standard e nel gruppo a dose doppia era comparabile (8,2% vs 5,1%). Per adolescenti e bambini, solo un paziente (un adolescente) nel gruppo a dose standard ha manifestato un’infezione secondaria (sinusite batterica).
Uno studio di farmacocinetica e farmacodinamica è stato condotto in bambini gravemente immunocompromessi (≤12 anni di età, n=30) che ricevevano standard (75 mg o peso aggiustato due volte al giorno) vs., dose tripla (225 mg o dose aggiustata per il peso due volte al giorno) oseltamivir per un periodo di dosaggio adattivo da 5 a 20 giorni in base alla durata dello spargimento virale (durata media del trattamento: 9 giorni). Nessun paziente nel gruppo a dose standard e 2 pazienti nel gruppo a dose tripla hanno riportato infezioni batteriche secondarie (bronchiti e sinusiti).
Prevenzione dell ‘influenza
L’ efficacia di oseltamivir nella prevenzione della malattia influenzale naturale è stata dimostrata in uno studio di prevenzione post-esposizione nelle famiglie e in due studi di prevenzione stagionale., Il parametro primario di efficacia per tutti questi studi era l ‘incidenza dell’ influenza confermata in laboratorio. La virulenza delle epidemie influenzali non è prevedibile e varia all’interno di una regione e da stagione a stagione, pertanto il numero necessario per il trattamento (NNT) al fine di prevenire un caso di malattia influenzale varia.
Prevenzione post-esposizione: in uno studio sui contatti (12,6% vaccinati contro l’influenza) di un caso indice di influenza, oseltamivir 75 mg una volta al giorno è stato iniziato entro 2 giorni dalla comparsa dei sintomi nel caso indice e continuato per sette giorni., L’influenza è stata confermata in 163 casi indicizzati su 377. Oseltamivir ha ridotto significativamente l’incidenza della malattia influenzale clinica verificatasi nei contatti di casi di influenza confermati da 24/200 (12 %) nel gruppo placebo a 2/205 (1 %) nel gruppo oseltamivir (riduzione del 92%). Il numero necessario per il trattamento (NNT) nei contatti di casi di influenza vera è stato 10 (IC 95% 9 – 12) ed è stato 16 (IC 95% 15 – 19) nell’intera popolazione (ITT) indipendentemente dallo stato di infezione nel caso indice.,
L’efficacia di oseltamivir nella prevenzione della malattia influenzale naturale è stata dimostrata in uno studio di prevenzione post-esposizione in famiglie che includevano adulti, adolescenti e bambini di età compresa tra 1 e 12 anni, sia come casi indice che come contatti familiari. Il parametro primario di efficacia per questo studio è stata l ‘incidenza dell’ influenza clinica confermata in laboratorio nelle famiglie. La profilassi con Oseltamivir è durata 10 giorni., Nella popolazione totale, c’è stata una riduzione dell’incidenza di influenza clinica confermata da laboratorio nelle famiglie dal 20 % (27/136) nel gruppo che non riceve la prevenzione al 7 % (10/135) nel gruppo che riceve la prevenzione (riduzione del 62,7%). Nelle famiglie di casi indice infettati dall’influenza, c’è stata una riduzione dell’incidenza dell’influenza dal 26 % (23/89) nel gruppo che non ha ricevuto la prevenzione all ‘ 11 % (9/84) nel gruppo che ha ricevuto la prevenzione (riduzione del 58,5%).,
Secondo l’analisi del sottogruppo nei bambini di età compresa tra 1 e 12 anni, l’incidenza dell’influenza clinica confermata in laboratorio tra i bambini è stata significativamente ridotta dal 19 % (21/111) nel gruppo che non riceve la prevenzione al 7 % (7/104) nel gruppo che riceve la prevenzione (riduzione del 64,4%). Tra i bambini che non versavano già il virus al basale, l’incidenza di influenza clinica confermata in laboratorio è stata ridotta dal 21 % (15/70) nel gruppo che non riceveva la prevenzione al 4 % (2/47) nel gruppo che riceveva la prevenzione (riduzione dell ‘ 80,1%)., L’NNT per la popolazione pediatrica totale è stato 9 (IC 95% 7 – 24) e 8 (IC 95% 6, limite superiore non stimabile) nell’intera popolazione (ITT) e nei contatti pediatrici di casi indice infetti (ITTII), rispettivamente.
Prevenzione post-esposizione dell ‘ influenza nei neonati di età inferiore a 1 anno durante una pandemia:
La prevenzione durante una pandemia influenzale non è stata studiata in studi clinici controllati nei bambini di età compresa tra 0 e 12 mesi. Vedere Paragrafo 5.2 per i dettagli della simulazione dell’esposizione.,
la Prevenzione durante un’epidemia di influenza nella comunità: In un’analisi di altri due studi condotti in adulti altrimenti sani non vaccinati, oseltamivir 75 mg una volta al giorno per 6 settimane ha ridotto significativamente l’incidenza di casi clinici di malattia influenzale da 25/519 (4,8 %) nel gruppo placebo 6/520 (1,2 %) nel gruppo oseltamivir (76 % di riduzione ) nel corso di una comunità epidemia di influenza. L’NNT in questo studio era 28 (IC 95% 24 – 50).,
Uno studio in persone anziane in case di cura, in cui l ‘ 80% dei partecipanti ha ricevuto il vaccino nella stagione dello studio, oseltamivir 75 mg una volta al giorno somministrato per 6 settimane ha ridotto significativamente l’incidenza della malattia influenzale clinica da 12/272 (4,4 %) nel gruppo placebo a 1/276 (0,4 %) nel gruppo oseltamivir (riduzione del 92%). L’NNT in questo studio era 25 (IC 95% 23 – 62).,
Profilassi dell ‘influenza in pazienti immunocompromessi: è stato condotto uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo , per la profilassi stagionale dell’ influenza in 475 pazienti immunocompromessi (388 pazienti con trapianto di organi solidi , 87 pazienti con trapianto di cellule staminali emopoetiche, nessun paziente con altre condizioni immunosoppressori), inclusi 18 bambini di età compresa tra 1 e 12 anni. L ‘endpoint primario in questo studio era l ‘incidenza dell’ influenza clinica confermata in laboratorio, determinata dalla coltura virale e/o da un aumento di quattro volte degli anticorpi HAI., L’incidenza di influenza clinica confermata in laboratorio è stata del 2,9 % (7/238) nel gruppo placebo e del 2,1% (5/237) nel gruppo oseltamivir (95% IC -2,3% – 4,1%; p = 0,772).
non sono stati condotti studi specifici per valutare la riduzione del rischio di complicanze.
Resistenza a Oseltamivir
Studi clinici: Nel corso di studi clinici sponsorizzati da Roche è stato esaminato il rischio di insorgenza di virus influenzali con ridotta suscettibilità o franca resistenza a oseltamivir., Lo sviluppo di virus resistenti a oseltamivir durante il trattamento è stato più frequente nei bambini rispetto agli adulti, con un intervallo compreso tra meno dell ‘ 1% negli adulti e il 18% nei neonati di età inferiore a 1 anno. I bambini che sono stati trovati per portare il virus resistente a oseltamivir in generale hanno sparso il virus per un periodo prolungato rispetto ai soggetti con il virus suscettibile. Tuttavia, la resistenza a oseltamivir derivante dal trattamento non ha influito sulla risposta al trattamento e non ha causato un prolungamento dei sintomi influenzali.,
È stata osservata un’incidenza complessiva più elevata di resistenza a oseltamivir in pazienti immunocompromessi adulti e adolescenti trattati con dose standard o doppia di oseltamivir per una durata di 10 giorni , rispetto ai dati degli studi con pazienti adulti e adolescenti altrimenti sani trattati con oseltamivir. La maggior parte dei pazienti adulti che hanno sviluppato resistenza sono stati sottoposti a trapianto (8/10 pazienti nel gruppo a dose standard e 2/2 pazienti nel gruppo a dose doppia)., La maggior parte dei pazienti con virus resistente a oseltamivir sono stati infettati con l’influenza di tipo A e hanno avuto un prolungato spargimento virale.
L’incidenza di resistenza a oseltamivir osservata nei bambini immunocompromessi (≤12 anni di età) trattati con Tamiflu in tutti i due studi e valutati per la resistenza è stata del 20,7% (6/29). Dei sei bambini immunocompromessi riscontrati con resistenza al trattamento a oseltamivir, 3 pazienti hanno ricevuto una dose standard e 3 pazienti una dose elevata (dose doppia o tripla). La maggior parte aveva leucemia linfoide acuta e aveva un’età ≤ 5 anni.,
Incidenza di resistenza a Oseltamivir negli studi clinici
* La genotipizzazione completa non è stata eseguita in tutti gli studi.
Profilassi dell’Influenza
non Vi è stata alcuna evidenza di comparsa di resistenza ai farmaci associati con l’uso di Tamiflu in studi clinici condotti fino ad oggi in fase di post-esposizione (7 giorni), post-esposizione all’interno dei nuclei familiari (10 giorni) e stagionale (42 giorni) per la prevenzione dell’influenza nei pazienti immunocompetenti. Non è stata osservata resistenza durante uno studio di profilassi di 12 settimane in pazienti immunocompromessi.,
Dati clinici e di sorveglianza: mutazioni naturali associate a ridotta suscettibilità a oseltamivir in vitro sono state rilevate nei virus dell’influenza A e B isolati da pazienti senza esposizione a oseltamivir. Ceppi resistenti selezionati durante il trattamento con oseltamivir sono stati isolati sia da pazienti immunocompetenti che da pazienti immunocompromessi. I pazienti immunocompromessi e i bambini piccoli sono a più alto rischio di sviluppare virus resistenti a oseltamivir durante il trattamento.,
Virus resistenti a Oseltamivir isolati da pazienti trattati con oseltamivir e ceppi di virus influenzali resistenti a oseltamivir di laboratorio sono stati trovati per contenere mutazioni nelle neuraminidasi N1 e N2. Le mutazioni di resistenza tendono ad essere sottotipi virali specifici. Dal 2007 la resistenza naturale associata alla mutazione H275Y nei ceppi stagionali H1N1 è stata rilevata sporadicamente. La suscettibilità a oseltamivir e la prevalenza di tali virus sembrano variare stagionalmente e geograficamente., Nel 2008, H275Y è stato trovato in > 99% degli isolati di influenza H1N1 circolanti in Europa. L’influenza H1N1 del 2009 (”influenza suina”) era quasi uniformemente suscettibile a oseltamivir, con solo sporadiche segnalazioni di resistenza in relazione a regimi terapeutici e profilattici.
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