Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, inhibitory neuraminidazy kod ATC: j05ah02
fosforan oseltamiwiru jest prolekiem czynnego metabolitu (karboksylan oseltamiwiru). Aktywny metabolit jest selektywnym inhibitorem enzymów neuraminidaz wirusa grypy, które są glikoproteinami znajdującymi się na powierzchni wirionu., Aktywność enzymu neuraminidazy wirusowej jest ważna zarówno dla wejścia wirusa do niezakażonych komórek, jak i dla uwalniania nowo powstałych cząstek wirusa z zainfekowanych komórek, a także dla dalszego rozprzestrzeniania się zakaźnego wirusa w organizmie.
karboksylan oseltamiwiru hamuje in vitro neuraminidazy grypy A I B. Fosforan oseltamiwiru hamuje zakażenie wirusem grypy i replikację in vitro., Oseltamiwir podawany doustnie hamuje replikację i patogenność wirusa grypy A i B in vivo w zwierzęcych modelach infekcji grypą przy ekspozycji przeciwwirusowej podobnej do tej, którą uzyskano u ludzi po podaniu 75 mg dwa razy na dobę.
aktywność przeciwwirusowa oseltamiwiru w przypadku grypy A i B została potwierdzona w eksperymentalnych badaniach prowokacyjnych u zdrowych ochotników.
wartości IC50 neuraminidazy dla oseltamiwiru w izolowanej klinicznie grypie a wynosiły od 0,1 nM do 1,3 nM, a dla grypy B wynosiły 2,6 nM. Wyższe wartości IC50 dla grypy B, do mediany 8.,5 nM, obserwowano w opublikowanych badaniach.
badania kliniczne
leczenie zakażenia grypą
wskazanie opiera się na badaniach klinicznych naturalnie występującej grypy, w których dominującą infekcją była grypa A. oseltamiwir jest skuteczny tylko przeciwko chorobom wywoływanym przez wirus grypy. Dlatego analizy statystyczne są przedstawione wyłącznie dla osób zakażonych grypą., W zbiorczej populacji badanych pacjentów, obejmującej zarówno pacjentów z grypą dodatnią, jak i ujemną (ITT), pierwotna skuteczność została zmniejszona proporcjonalnie do liczby osób z grypą ujemną. W całej leczonej populacji zakażenie grypą potwierdzono u 67 % (zakres od 46% do 74 %) włączonych pacjentów. Wśród osób w podeszłym wieku 64% było zakażonych grypą, a u osób z przewlekłymi chorobami serca i (lub) układu oddechowego 62% było zakażonych grypą., We wszystkich badaniach III fazy pacjenci rekrutowani byli tylko w okresie, w którym grypa krąży w lokalnej społeczności.
dorośli i młodzież w wieku 13 lat i starsi: pacjenci kwalifikowali się do udziału, jeśli zgłaszali się w ciągu 36 godzin od wystąpienia objawów, mieli gorączkę ≥ 37, 8 °C, której towarzyszył co najmniej jeden objaw ze strony układu oddechowego (kaszel, objawy ze strony nosa lub ból gardła) i co najmniej jeden objaw ogólnoustrojowy (ból mięśni, dreszcze/poty, złe samopoczucie, zmęczenie lub ból głowy)., W zbiorczej analizie wszystkich dorosłych i młodzieży z dodatnim wynikiem grypy (N = 2413) włączonych do badań klinicznych, oseltamiwir w dawce 75 mg dwa razy na dobę przez 5 dni zmniejszył medianę czasu trwania choroby grypy o około jeden dzień z 5,2 dnia (95% CI 4,9 – 5,5 dnia) w grupie placebo do 4,2 dnia (95% CI 4,0 – 4,4 dnia; p ≤ 0,0001).
odsetek pacjentów,u których wystąpiły określone powikłania dolnych dróg oddechowych (głównie zapalenie oskrzeli) leczonych antybiotykami, zmniejszył się z 12,7 % (135/1063) w grupie placebo do 8.,6 % (116/1350) w populacji leczonej oseltamiwirem (p = 0,0012).
leczenie grypy w populacjach wysokiego ryzyka: mediana czasu trwania choroby grypy u osób starszych (≥65 lat) oraz u osób z przewlekłymi chorobami serca i (lub) układu oddechowego, otrzymujących oseltamiwir w dawce 75 mg dwa razy na dobę przez 5 dni, nie była znacząco zmniejszona. Całkowity czas trwania gorączki został skrócony o jeden dzień w grupach leczonych oseltamiwirem., U osób starszych zakażonych grypą oseltamiwir znacząco zmniejszał częstość występowania określonych powikłań dolnych dróg oddechowych (głównie zapalenia oskrzeli) leczonych antybiotykami z 19% (52/268) w grupie placebo do 12% (29/250) w populacji leczonej oseltamiwirem (p = 0,0156).
u pacjentów z grypą z przewlekłymi chorobami serca i (lub) układu oddechowego łączna częstość występowania powikłań dolnych dróg oddechowych (głównie zapalenia oskrzeli) leczonych antybiotykami wynosiła 17% (22/133) w grupie placebo i 14% (16/118) w populacji leczonej oseltamiwirem (p = 0, 5976).,
leczenie grypy u kobiet w ciąży: nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych dotyczących stosowania oseltamiwiru u kobiet w ciąży, jednak istnieją dowody uzyskane po wprowadzeniu do obrotu i retrospektywne badania obserwacyjne wskazujące korzyści z obecnego schematu dawkowania w tej populacji pacjentów pod względem mniejszej zachorowalności/śmiertelności. Wyniki analiz farmakokinetycznych wskazują na mniejszą ekspozycję na aktywny metabolit, jednak nie zaleca się dostosowywania dawki u kobiet w ciąży w leczeniu lub profilaktyce grypy (patrz punkt 5.2, farmakokinetyka, specjalna populacja).,
leczenie grypy u dzieci: w badaniu z udziałem zdrowych dzieci w wieku od 1 do 12 lat (średnia wieku 5,3 lat), u których występowała gorączka (≥37,8 °C) oraz kaszel lub coryza, 67% pacjentów z grypą było zakażonych grypą a, a 33% grypą B. Leczenie Oseltamiwirem, rozpoczęte w ciągu 48 godzin od wystąpienia objawów, znacznie skróciło czas do uwolnienia się od choroby (definiowany jako równoczesny powrót do normalnego stanu zdrowia i aktywności oraz złagodzenie gorączki, kaszel i coryza) o 1,5 dnia (95% CI 0,6-2.,2 dni; p < 0, 0001) w porównaniu z placebo. Oseltamiwir zmniejszał częstość występowania ostrego zapalenia ucha środkowego z 26,5% (53/200) w grupie placebo do 16% (29/183) u dzieci leczonych oseltamiwirem (p = 0,013).
drugie badanie przeprowadzono u 334 chorych na astmę dzieci w wieku od 6 do 12 lat, z czego 53,6% było zakażonych grypą. W grupie leczonej oseltamiwirem mediana czasu trwania choroby nie uległa znacznemu skróceniu. Do dnia 6 (ostatniego dnia leczenia) FEV1 zwiększyła się o 10,8% w grupie leczonej oseltamiwirem w porównaniu do 4,7% w grupie placebo (p = 0.,0148) w tej populacji.
Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Tamiflu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z grypą. Stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2.
wskazanie u niemowląt w wieku poniżej 1 roku życia opiera się na ekstrapolacji danych dotyczących skuteczności u starszych dzieci, A Zalecane dawkowanie opiera się na danych modelowania farmakokinetycznego (patrz punkt 5.2).,
leczenie zakażenia wirusem grypy B: ogółem 15% populacji zakażonych wirusem grypy B było zakażonych, odsetek ten wahał się od 1 do 33% w poszczególnych badaniach. Mediana czasu trwania choroby u osób zakażonych grypą B nie różniła się znacząco w poszczególnych grupach leczonych. Dane dotyczące 504 osób zakażonych wirusem grypy B zostały zebrane we wszystkich badaniach do analizy. Oseltamiwir skrócił czas do ustąpienia wszystkich objawów o 0,7 dnia (95% CI 0,1 – 1,6 dnia; p = 0,022) i czas trwania gorączki (≥37.,8 °C), kaszel i coryza o jeden dzień (95% CI 0,4-1,7 dnia; p < 0,001) w porównaniu z placebo.
leczenie grypy u pacjentów z obniżoną odpornością: randomizowane, podwójnie zaślepione badanie, mające na celu ocenę bezpieczeństwa stosowania i scharakteryzowanie wpływu oseltamiwiru na rozwój opornego wirusa grypy (analiza pierwotna) u pacjentów z obniżoną odpornością zakażonych grypą, obejmowało 151 dorosłych pacjentów, 7 nastolatków i 9 dzieci ocenianych pod kątem skuteczności oseltamiwiru (analiza wtórna, bez zasilania)., W badaniu uczestniczyli pacjenci po przeszczepieniu narządów stałych, pacjenci po przeszczepieniu hematopoetycznych komórek macierzystych, pacjenci zakażeni HIV z liczbą komórek CD4+ <500 komórek/mm3, pacjenci poddawani układowemu leczeniu immunosupresyjnemu oraz pacjenci z nowotworami hematologicznymi. Pacjentów tych randomizowano do grupy leczonej w ciągu 96 godzin od wystąpienia objawów przez okres 10 dni., Schematy leczenia były następujące: dawka standardowa (75 mg lub dawka dostosowana do masy ciała u dzieci) dwa razy na dobę (73 dorosłych pacjentów, 4 młodzieży i 4 dzieci) lub dawka Podwójna (150 mg lub dawka dostosowana do masy ciała u dzieci) dwa razy na dobę (78 dorosłych pacjentów, 3 młodzieży i 5 dzieci) oseltamiwiru.
mediana czasu do ustąpienia objawów (TTRS) u dorosłych i młodzieży była podobna w grupie otrzymującej dawkę standardową (103,4 godziny ) i w grupie otrzymującej dawkę podwójną (107,2 godziny ). TTRS dla dzieci był zmienny i interpretacja jest ograniczona przez mały rozmiar próbki.,Odsetek dorosłych pacjentów z wtórnymi zakażeniami w grupie otrzymującej dawkę standardową i w grupie otrzymującej dawkę podwójną był porównywalny (8,2% wobec 5,1%). U młodzieży i dzieci tylko u jednego pacjenta (Nastolatka) w grupie otrzymującej standardowe dawki wystąpiło wtórne zakażenie (bakteryjne zapalenie zatok).
przeprowadzono badanie farmakokinetyki i farmakodynamiki u dzieci z ciężką obniżoną odpornością (≤12 lat, N=30) otrzymujących standardową dawkę (75 mg lub dostosowaną masę ciała dwa razy na dobę) vs., potrójna dawka (225 mg lub dawka dostosowana do masy ciała dwa razy na dobę) oseltamiwiru przez adaptacyjny okres dawkowania od 5 do 20 dni w zależności od czasu trwania wydzielania wirusa (średni czas leczenia: 9 dni). U żadnego z pacjentów w grupie otrzymującej standardową dawkę oraz u 2 pacjentów w grupie otrzymującej potrójną dawkę nie zgłaszano wtórnych zakażeń bakteryjnych(zapalenia oskrzeli i zatok).
zapobieganie grypie
skuteczność oseltamiwiru w zapobieganiu naturalnie występującym chorobom grypy wykazano w badaniu profilaktyki po ekspozycji w gospodarstwach domowych i dwóch badaniach profilaktyki sezonowej., Głównym parametrem skuteczności we wszystkich tych badaniach była częstość występowania potwierdzonej laboratoryjnie grypy. Zjadliwość epidemii grypy nie jest przewidywalna i różni się w danym regionie i z sezonu na sezon, dlatego liczba potrzebnych do leczenia (NNT) w celu zapobieżenia jednemu Przypadkowi choroby grypy jest różna.
zapobieganie po ekspozycji: w badaniu z udziałem osób kontaktowych (12,6% zaszczepionych przeciwko grypie) w przypadku grypy wskaźnikowej, oseltamiwir w dawce 75 mg raz na dobę rozpoczynano w ciągu 2 dni od wystąpienia objawów w przypadku wskaźnika i kontynuowano przez siedem dni., Grypę potwierdzono w 163 z 377 przypadków wskaźnikowych. Oseltamiwir znacząco zmniejszał częstość występowania klinicznych chorób grypy występujących w kontaktach z potwierdzonymi przypadkami grypy z 24/200 (12 %) w grupie otrzymującej placebo do 2/205 (1 %) w grupie otrzymującej oseltamiwir (zmniejszenie o 92%). Liczba konieczna do leczenia (NNT) w kontaktach z prawdziwymi przypadkami grypy wynosiła 10 (95% CI 9 – 12) i 16 (95% CI 15 – 19) w całej populacji (ITT), niezależnie od statusu zakażenia w przypadku wskaźnikowym.,
skuteczność oseltamiwiru w zapobieganiu naturalnie występującej grypie wykazano w badaniu profilaktyki po ekspozycji w gospodarstwach domowych, które obejmowały dorosłych, młodzież i dzieci w wieku od 1 do 12 lat, zarówno jako przypadki wskaźnikowe, jak i kontakty rodzinne. Głównym parametrem skuteczności w tym badaniu była częstość występowania potwierdzonej laboratoryjnie grypy klinicznej w gospodarstwach domowych. Profilaktyka oseltamiwiru trwała 10 dni., W całej populacji stwierdzono zmniejszenie częstości występowania potwierdzonej laboratoryjnie grypy klinicznej w gospodarstwach domowych z 20 % (27/136) w grupie nie otrzymującej profilaktyki do 7 % (10/135) w grupie otrzymującej profilaktykę (redukcja o 62,7%). W gospodarstwach domowych, w których odnotowano przypadki zachorowań na grypę, stwierdzono zmniejszenie częstości występowania grypy z 26 % (23/89) w grupie nieotrzymującej profilaktyki do 11 % (9/84) w grupie leczonej profilaktyką (zmniejszenie o 58,5%).,
zgodnie z analizą podgrup u dzieci w wieku od 1 do 12 lat, częstość występowania potwierdzonej laboratoryjnie grypy klinicznej wśród dzieci była znacząco zmniejszona z 19 % (21/111) w grupie nie otrzymującej profilaktyki do 7 % (7/104) w grupie otrzymującej profilaktykę (zmniejszenie o 64,4%). Wśród dzieci, u których przed rozpoczęciem leczenia nie doszło do zrzucania wirusa, częstość występowania potwierdzonej laboratoryjnie klinicznej grypy zmniejszyła się z 21 % (15/70) w grupie nie otrzymującej profilaktyki do 4 % (2/47) w grupie otrzymującej profilaktykę (zmniejszenie o 80,1%)., NNT dla całej populacji dzieci i młodzieży wynosiło odpowiednio 9 (95% CI 7 – 24) i 8 (95% CI 6, górna granica nie do oszacowania) w całej populacji (ITT) oraz w pediatrycznych kontaktach z zakażonymi przypadkami wskaźnikowymi (ITTII).
zapobieganie grypie u niemowląt w wieku poniżej 1 roku życia podczas pandemii:
zapobieganie grypie podczas pandemii nie było badane w kontrolowanych badaniach klinicznych u dzieci w wieku 0-12 miesięcy. Szczegóły dotyczące symulacji ekspozycji przedstawiono w sekcji 5.2.,
zapobieganie podczas epidemii grypy we Wspólnocie: w zbiorczej analizie dwóch innych badań przeprowadzonych na nieszczepionych, inaczej zdrowych dorosłych osobnikach, oseltamiwir w dawce 75 mg raz na dobę podawany przez 6 tygodni znacząco zmniejszał częstość występowania klinicznych zachorowań na grypę z 25/519 (4,8 %) w grupie placebo do 6/520 (1,2 %) w grupie oseltamiwiru (zmniejszenie o 76%) w czasie wystąpienia ogniska grypy we Wspólnocie. NNT w tym badaniu wynosiło 28(95% CI 24 – 50).,
w badaniu z udziałem osób starszych w domach opieki, w którym 80% uczestników otrzymało szczepionkę w sezonie badania, oseltamiwir w dawce 75 mg raz na dobę podawany przez 6 tygodni znacząco zmniejszał częstość występowania klinicznych chorób grypy z 12/272 (4,4 %) w grupie placebo do 1/276 (0,4 %) w grupie oseltamiwiru (zmniejszenie o 92%). NNT w tym badaniu wynosiło 25(95% CI 23 – 62).,
profilaktyka grypy u pacjentów z obniżoną odpornością: przeprowadzono randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo w celu sezonowej profilaktyki grypy u 475 pacjentów z obniżoną odpornością (388 pacjentów po przeszczepieniu narządów stałych , 87 pacjentów po przeszczepieniu hemopoetycznych komórek macierzystych , żaden pacjent z innymi lekami immunosupresyjnymi), w tym 18 dzieci w wieku od 1 do 12 lat. Pierwszorzędowym punktem końcowym w tym badaniu była częstość występowania potwierdzonej laboratoryjnie grypy klinicznej, określanej na podstawie hodowli wirusa i (lub) czterokrotnego wzrostu liczby przeciwciał HAI., Częstość występowania potwierdzonej laboratoryjnie grypy klinicznej wynosiła 2,9 % (7/238) w grupie placebo i 2,1% (5/237) w grupie oseltamiwiru (95% CI – 2,3% – 4,1 %; p = 0,772).
nie przeprowadzono specjalnych badań w celu oceny zmniejszenia ryzyka powikłań.
oporność na oseltamiwir
badania kliniczne: w badaniach klinicznych sponsorowanych przez firmę Roche badano ryzyko pojawienia się wirusów grypy o zmniejszonej wrażliwości lub oporności na oseltamiwir., Rozwój wirusa opornego na oseltamiwir podczas leczenia występował częściej u dzieci niż u dorosłych, wahając się od mniej niż 1% u dorosłych do 18% u niemowląt w wieku poniżej 1 roku życia. Dzieci, u których stwierdzono, że są nosicielami wirusa opornego na oseltamiwir, na ogół rzucają wirusa przez dłuższy czas w porównaniu z osobami wrażliwymi na wirus. Jednakże oporność powstająca w wyniku leczenia na oseltamiwir nie wpływała na odpowiedź na leczenie i nie powodowała wydłużenia objawów grypy.,
ogólnie większą częstość występowania oporności na oseltamiwir obserwowano u dorosłych i młodzieży z obniżoną odpornością , leczonych standardową dawką lub podwójną dawką oseltamiwiru przez okres 10 dni, w porównaniu z danymi z badań z innymi zdrowymi dorosłymi i młodzieńczymi pacjentami leczonymi oseltamiwirem. Większość dorosłych pacjentów, u których wystąpiła oporność, stanowili pacjenci po przeszczepieniu (8/10 pacjentów w grupie otrzymującej dawkę standardową i 2/2 pacjentów w grupie otrzymującej dawkę podwójną)., Większość pacjentów z wirusem opornym na oseltamiwir była zakażona grypą typu A i miała przedłużone uwalnianie wirusa.
częstość występowania oporności na oseltamiwir obserwowana u dzieci z obniżoną odpornością (≤12 lat) leczonych Tamiflu w dwóch badaniach i ocenianych pod kątem oporności wynosiła 20, 7% (6 / 29). Spośród sześciu dzieci z obniżoną odpornością, u których stwierdzono oporność na oseltamiwir, 3 pacjentów otrzymało standardową dawkę, a 3 pacjentów wysoką dawkę (podwójną lub potrójną dawkę). Większość z nich miała ostrą białaczkę limfatyczną i była w wieku ≤ 5 lat.,
częstość występowania oporności na oseltamiwir w badaniach klinicznych
* we wszystkich badaniach nie przeprowadzono pełnego genotypowania.
profilaktyka grypy
nie ma dowodów na pojawienie się oporności na leki związanej ze stosowaniem Tamiflu w badaniach klinicznych przeprowadzonych do tej pory w profilaktyce po ekspozycji (7 dni), po ekspozycji w grupach domowych (10 dni) i sezonowej (42 dni) profilaktyce grypy u pacjentów o obniżonej odporności. W 12-tygodniowym badaniu profilaktycznym u pacjentów z obniżoną odpornością nie obserwowano oporności.,
dane kliniczne i obserwacyjne: u wirusów grypy A i B wyizolowanych od pacjentów bez narażenia na oseltamiwir in vitro wykryto naturalne mutacje związane ze zmniejszoną wrażliwością na oseltamiwir. Szczepy oporne wybrane podczas leczenia oseltamiwirem zostały wyizolowane zarówno od pacjentów o obniżonej odporności, jak i z obniżoną odpornością. Pacjenci z obniżoną odpornością i małe dzieci są narażeni na większe ryzyko rozwoju wirusa opornego na oseltamiwir podczas leczenia.,
wirusy oporne na oseltamiwir wyizolowane od pacjentów leczonych oseltamiwirem oraz laboratoryjne szczepy wirusów grypy oporne na oseltamiwir zawierają mutacje w neuraminidazach N1 i N2. Mutacje oporności są zazwyczaj specyficzne dla podtypu wirusa. Od 2007 naturalnie występująca oporność związana z mutacją H275Y w sezonowych szczepach H1N1 jest sporadycznie wykrywana. Wrażliwość na oseltamiwir i częstość występowania takich wirusów wydają się różnić sezonowo i geograficznie., W 2008 r. stwierdzono obecność H275Y w > 99 % krążących w Europie izolatów wirusa grypy H1N1. Grypa H1N1 z 2009 r. („świńska grypa”) była prawie jednolicie podatna na oseltamiwir, a jedynie sporadyczne doniesienia o oporności w związku zarówno z schematami terapeutycznymi, jak i profilaktycznymi.
Leave a Reply