proste badanie krwi, takie jak morfologia krwi, może przewidzieć Stopień zwapnienia tętniaka aorty brzusznej

Streszczenie

cel. Patogeneza tętniaka aorty brzusznej (AAA) jest złożona i różne czynniki, w tym zwapnienia, są związane ze zwiększonymi powikłaniami. Badanie przeprowadzono w celu sprawdzenia, czy Klasyczne czynniki ryzyka dla AAA i parametrów morfologii krwi mogą pomóc w identyfikacji zwapnienia w przebiegu tętniaka. Design., Zebrano czynniki ryzyka i wykonano morfologię krwi u pacjentów z AAA oraz poddano analizie na obecność zwapnienia aorty za pomocą angiografii CT. Wyniki. Nie znaleźliśmy związku stopnia zwapnienia z czynnikami ryzyka AAA, ale znaleźliśmy silny związek między MCV, MCH i stopniem zwapnienia. Zamiast tego, nie znaleziono powiązania z innym parametrem, który analizowaliśmy. Wnioski., W tym badaniu wykazujemy, że biomarkery, takie jak MCV i MCH, mogą mieć potencjalne ważne informacje o postępie zwapnienia AAA i mogą być przydatne do rozróżniania pacjentów, którzy powinni przejść szybkie obrazowanie, umożliwiając w ten sposób szybkie rozpoczęcie leczenia podejrzanych pacjentów, którzy nie potrzebują powtarzania obrazowania.

ku pamięci Profesora Adolfo Turano: „Accedit quod patrem plus etiam quam non modo tu sed quam ipse scit amo” („kocham mojego ojca bardziej niż, nie tylko ty, ale nawet on wie”) (MT Cicerone)

1., Wprowadzenie

tętniak aorty brzusznej (AAA) jest w dużej mierze chorobą bezobjawową, ale tętniak może pęknąć z późniejszą śmiertelnością wynoszącą co najmniej 80%, jeśli nie zostanie wykonane wczesne wykrycie i planowa naprawa AAA . Większość literatury poświęcono badaniu średnicy AAA, ponieważ wiadomo, że ryzyko pęknięcia wzrasta wykładniczo z maksymalną średnicą aorty, a różni autorzy donoszą o związku z czynnikami ryzyka, takimi jak wiek, historia palenia, historia rodzinna chorób układu krążenia i dyslipidemia, a także z niektórymi biomarkerami ., Niemniej jednak, ponieważ wielkość tętniaka Nie w pełni odzwierciedla historię naturalną AAA, zbadano inne czynniki ryzyka, w tym zwapnienia. Istnieją różne stopnie zwapnienia ściany, a grawitacja zwapnienia wydaje się być związana z ryzykiem pęknięcia. W rzeczywistości nie istnieją żadne wskaźniki prognostyczne do oceny postępu zwapnienia i konieczne jest powtarzanie obrazowania w celu monitorowania ekspansji AAA, z pewnymi ważnymi ograniczeniami, takimi jak koszt lub dostępność ., Brak biomarkerów do stratyfikacji ryzyka u pacjentów z AAA utrudnia rozwój nowych spersonalizowanych terapii i interwencji, ponieważ u każdego pacjenta z nie-jeszcze” chirurgicznym ” AAA, nie ma jasnych predyktorów szybkiego lub powolnego postępu własnego AAA; to znaczy najlepszy odstęp między kontrolą radiologiczną a następnym krokiem nie jest zdefiniowany., zasugerował związek między czynnikami ryzyka, takimi jak palenie tytoniu, otyłość, tolerancja glukozy, dyslipidemia, przewlekła obturacyjna choroba płuc i niewydolność nerek oraz chorobowość i śmiertelność sercowo-naczyniowa, wraz z niektórymi biomarkerami, takimi jak wskaźniki RBC, Liczba WBC z różnicami, liczba płytek krwi i stosunek granulocytów obojętnochłonnych do limfocytów (NLR) i stosunek płytek do limfocytów (PLR), podczas gdy nie ma dowodów w literaturze na temat możliwego związku między zwapnieniem AAA i morfologią krwi (CBC) parametr, nawet jeśli jest to prosty ekonomiczny i szeroko stosowany podstawowy test hematologiczny ., Celem naszego badania jest ocena, czy klasyczny czynnik ryzyka i biomarkery związane z AAA mogą być związane ze stopniem zwapnienia AAA, ponieważ dostępny i opłacalny środek, taki jak badanie krwi przewidujące dalszy postęp zwapnienia AAA, może być użyty do wykluczenia i/lub wykluczenia pacjentów z droższej angiografii MR i CT, z korzyścią dla pacjentów i opiekunów oraz z istotną redukcją kosztów.

2. Metody

2.1., Pacjenci

do badania włączono 149 pacjentów rasy kaukaskiej, którzy w latach 2014-2016 zostali przyjęci do chirurgii naczyniowej szpitala „Spedali Civili” w Brescii, w północnych Włoszech, w celu naprawy chirurgicznej typu AAA. Zebrano czynniki ryzyka, w tym wiek (ciągły), Płeć (mężczyzna w porównaniu z kobietą) i palenie tytoniu (obecnie w porównaniu z nigdy lub wcześniej). U pacjentów z maksymalnym wskaźnikiem masy ciała > 25 kg / m2 pc. klasyfikowano ich jako otyłych i cierpiących na cukrzycę, jeśli mieli hemoglobinę glikowaną> 6,5% lub jeśli przepisano im leki przeciwcukrzycowe., Dyslipidemia była definiowana jako stężenie cholesterolu lipoprotein o niskiej gęstości w surowicy na czczo >140 mg/dl, triglicerydów>150 mg/dl lub cholesterolu lipoprotein o wysokiej gęstości< 40 mg / dl lub jeśli pacjentom przepisywano leki zmniejszające stężenie lipidów. Ostatecznie, pacjenci zostali sklasyfikowani z niewydolnością nerek, gdy stężenie kreatyniny w surowicy wynosiło>2 mg / dl oraz z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc, jeśli podczas spirometrii z wymuszoną objętością wydechową w ciągu jednej sekundy zdolność życiowa wynosiła 70% lub mniej., Jeśli choroba sercowo-naczyniowa występowała u krewnych drugiego stopnia, była to choroba sercowo-naczyniowa w wywiadzie rodzinnym. Tętniaki AAA zostały sklasyfikowane na podstawie lokalizacji anatomicznej i kształtu. Zebrano dane demograficzne i historię choroby każdego pacjenta. Instytucjonalne komitety etyki zatwierdziły badanie, a wszyscy pacjenci dostarczyli pisemną świadomą zgodę (numer referencyjny zatwierdzenia 1353). Uczestnicy nie otrzymali żadnej formy rekompensaty finansowej., Badanie było zgodne z etycznymi wytycznymi „deklaracji Światowego Stowarzyszenia Medycznego z Helsinek-etycznych zasad badań medycznych z udziałem ludzi” przyjętej przez 18. Zgromadzenie Ogólne Światowego Stowarzyszenia Medycznego, Helsinki, Finlandia, czerwiec 1964 r. i zrewidowanej w Tokio w 2004 r.

2.2. Ocena obrazowa zwapnienia tętniaka

zwapnienia tętniaka zostały jakościowo ocenione przez dwóch lekarzy: radiologa i rezydenta chirurgii naczyniowej na podstawie angiografii CT wykonanej w ciągu jednego miesiąca przed zabiegiem., Przez jednego radiologa zwapnienia oceniano na osiowych rekonstrukcjach multiplanarnych przy użyciu projekcji maksymalnej intensywności o grubości 10 mm na trzech różnych poziomach: górnej, środkowej i dolnej części tętniaka. Stopień zwapnienia oceniano jako I, gdy zwapnienia obejmowały mniej niż jedną trzecią obwodu aorty oraz jako II, gdy obejmowały więcej niż jedną trzecią obwodu aorty. Wynik na Górnym i dolnym poziomie tętniaka został pomnożony przez współczynnik 0,5, aby odzwierciedlić zmiany w obwodzie tętniaka spowodowane kształtem tętniaka., Globalny wynik i zaobserwowano u 88 pacjentów, a wynik II u 61 pacjentów.

2.3. Pobieranie krwi i pomiary laboratoryjne

informacje o morfologii krwi użyte w tej analizie pochodzą z próbek krwi pobranych od pacjentów na czczo przez noc przez nakłucie żyły przedubojowej przed resekcją AAA i wykorzystano dostępne na rynku testy zgodnie z instrukcjami producenta. Próbki pobierano w probówce z mikrocząsteczkami krwi obwodowej zawierającej K2EDTA, a morfologię krwi mierzono za pomocą automatycznego systemu liczenia krwi Coulter LH 750., Zebrano wskaźniki czerwonych krwinek (RBC) (hemoglobina, Hb; średnia objętość krwinek czerwonych, MCV; średnia objętość krwinek czerwonych, MCH; średnie stężenie hemoglobiny, MCHC; szerokość dystrybucji krwinek czerwonych, RDW), liczby białych krwinek (WBC) z różnicami (neutrofil; limfocyt; monocyt, eozynofile i bazofile) i liczby płytek krwi (PLT). NLR obliczano dzieląc bezwzględną liczbę neutrofilów przez bezwzględną liczbę limfocytów i PLR jako stosunek liczby płytek do liczby limfocytów., Przyrządy zostały skalibrowane z odpowiednim zastrzeżonym materiałem wzorcowym i zweryfikowane za pomocą zarejestrowanych kontroli jakości.

2.4. Analiza statystyczna

aby przeanalizować relacje między zwapnieniami a zmiennymi w zbiorze danych, zastosowaliśmy inny test.

przede wszystkim przetestowaliśmy związek między zwapnieniem a 9 czynnikami ryzyka w zbiorze danych (które są zmiennymi jakościowymi) za pomocą testu Chi-squared Pearsona.,

dla 14 zmiennych ilościowych związanych z morfologią krwi zbadaliśmy możliwe związki ze zwapnieniami za pomocą nieparametrycznego testu Wilcoxona signed-rank, ponieważ wszystkie zmienne (z wyjątkiem jednej) nie są rozkładane normalnie. Test Wilcoxona signed-rank jest dobrą alternatywą dla testu, gdy nie można założyć, że populacja jest rozkładana normalnie. Ponadto, dla zmiennych związanych z zwapnieniami, budujemy boxplot, aby wyraźnie podkreślić różnice między pacjentami z ciężkimi zwapnieniami i innymi.,

procedury te zostały wykonane w statystycznym języku programowania R w wersji 3.2.4.

3. Wyniki

zbiór danych składa się z 149 obserwacji, 13 kobiet (8,72%) i 136 mężczyzn (91,28%). Wśród nich 88 pacjentów (59,06%) wykazało zwapnienie, które obejmowało mniej niż 33% obwodu aorty, podczas gdy w przypadku pozostałych 61 pacjentów zwapnienie obejmowało ponad 33% obwodów aorty. Pacjenci różnili się wiekiem, płcią, nadciśnieniem, otyłością, tolerancją glukozy, niewydolnością nerek, chorobami układu krążenia w wywiadzie rodzinnym i przewlekłą obturacyjną chorobą płuc., Jak pokazano w tabeli 1, w naszych danych nie stwierdzono istotnego związku z klasycznymi czynnikami ryzyka analizowanymi między pacjentami z zwapnieniem i I II stopnia.

następnie przeanalizowaliśmy morfologię krwi i ogólnie wszystkie wskaźniki hematologiczne mieściły się w normie zgodnie z naszymi referencjami laboratoryjnymi. Tabela 2 przedstawia statystyki opisowe dla 14 zmiennych ilościowych w zbiorze danych związanych z morfologią krwi.

zauważamy, że dla neutrofili, limfocytów, monocytów, eozynofilów i bazofilów zakres Międzykwartylowy (ir, odtąd) jest równy 0 (nie ma zmienności w przedziale centralnym, który zawiera 50% uporządkowanych obserwacji).,

Tabela 3 przedstawia wyniki testu normalności Shapiro-Wilka, wskazując, że wszystkie zmienne (z wyjątkiem RBC) nie są rozkładane normalnie. Wyniki te skłoniły nas do zastosowania nieparametrycznego testu Wilcoxona signed-rank, ponieważ nie wymaga on szczególnych założeń dotyczących rozkładu analizowanych zmiennych. W rzeczywistości, na tego typu danych, t-test może prowadzić do stronniczych wyników. Wartości wilcoxonu przedstawiono w tabeli 4.,

dla kompletności obliczamy również-test dla unikalnej zmiennej o normalnym rozkładzie RBC, która zapewnia podobne wyniki (patrz Tabela 5) do testu Wilcoxona signed-rank. Obliczyliśmy również znane w literaturze wskaźniki NLR i PLR. Dla obu odrzucamy hipotezę normalności (patrz Tabela 3) i używamy testu Wilcoxona signed-rank do zrozumienia potencjalnych związków z zwapnieniem ściany(Tabela 4).

tylko MCV i MCH (Tabela 4) wykazują znaczącą zależność od zwapnienia ( wartość < 0.05)., Dokładniej, pacjenci z ciężkim zwapnieniem (>33%) mają wyższe wartości mediany dla obu zmiennych(patrz także czerwone karteczki na rysunkach 1(a) i 1 (b)). Ponieważ wartości referencyjne dla MCV są różne dla mężczyzn i kobiet, powtórzyliśmy Test Wilcoxona signed-rank, wykluczając 13 kobiet z analizy. Warto zauważyć, że uzyskaliśmy podobne wyniki(patrz Tabela 6).,

(a)

(b)

(a)
(b)

Figure 1

Boxplots for MCV (a) and MCH (b) using grouping variable calcification.

Differently from other studies related to calcification and other cardiovascular disease, no significant difference was observed in all the other parameters observed.

4., Dyskusja

głównym odkryciem w naszym badaniu jest identyfikacja potencjalnych biomarkerów zwiększonego ryzyka zwapnienia u pacjentów z AAA. Nasze wyniki, jeśli zostaną potwierdzone w niezależnych większych badaniach, mogą mieć potencjalne implikacje dla poprawy przewidywania, personalizacji terapii i rozwoju nowych terapii. Spersonalizowana medycyna jest koncepcją obiecującą postęp w nowoczesnej opiece zdrowotnej, a biomarkery stanowią jej podstawę ., Pomimo wyraźnie zróżnicowanego tempa progresji zwapnienia lub dalszej destabilizacji klinicznej, obecne wytyczne zalecają uniwersalne podejście do tych pacjentów „wysokiego ryzyka”. Takie jednolite zarządzanie może być odpowiedzialne za brak postępów w opracowywaniu nowych strategii w leczeniu tych pacjentów., W naszej populacji 149 pacjentów przyjętych do chirurgii naczyniowej z powodu ograniczenia AAA odkryliśmy, że dobrze znane czynniki ryzyka AAA nie są w naszych rękach skorelowane z różnym stopniem zwapnienia, co sugeruje, że żaden z analizowanych czynników ryzyka nie może być niezawodnie stosowany jako czynniki ryzyka progresji zwapnienia.

jako ekonomiczny i szeroko stosowany podstawowy test hematologiczny, niektóre parametry morfologii stały się celem badań po tym, jak stwierdzono, że niektóre z nich są związane z zachorowalnością, śmiertelnością i zwapnieniami w różnych chorobach układu krążenia .,

duża liczba badań wykorzystuje test t do określenia, czy dwa zestawy danych różnią się znacząco od siebie, bez sprawdzania normalności w jednostkach. Z tego powodu najpierw kontrolujemy dystrybucję danych, a następnie wybieramy podejście dopasowane do potrzeb, które poradzi sobie z obserwacjami, które nie są normalnie dystrybuowane. W związku z tym jesteśmy pewni, że nasze wyniki są wiarygodne.

w naszej analizie podkreślamy statystycznie istotną różnicę median wartości MCV i MCH (obie wartości są niższe niż 0.,05) u pacjentów z różnym stopniem zwapnienia AAA, potwierdzając, że te podgrupy osób pochodzą z różnych populacji.

zmniejszenie indeksów RBC, takich jak MCV i MCH, towarzyszy starzeniu się RBC wraz ze zmniejszeniem odkształcalności całych komórek, podczas gdy sztywność zwiększa to zmniejszenie odkształcalności, które odgrywa rolę w niszczeniu RBC ., Odkształcalność opisuje zdolność RBC do zmiany kształtu w odpowiedzi na siły odkształcające, co nie tylko poprawia ich właściwości przepływowe, ale także chroni przed zakłóceniami komórkowymi w warunkach przepływu masowego i w obiegu podczas przechodzenia przez naczynia o większej sztywności spowodowanej na przykład zwapnieniem lub naprężeniem ścinającym spowodowanym zmianą struktury zwapnionego AAA ., Prawdopodobnie przyczyna wyższego MCV i MCH u pacjentów z wyższym stopniem zwapnienia jest związana z faktem, że starsze RBC, z niższym MCV i niższym MCH, które mają mniejszą elastyczność, umierały łatwo po turbulencjach, które mogą być obecne w pobliżu zwapnienia AAA lub nie mogą wspierać wpływu ze zwapnionymi tkankami, które w konsekwencji powodują globalny wzrost MCV i MCH.,ta nie znaleźliśmy związku innych wyżej wymienionych markerów z innym stopniem zwapnienia AAA; jest to prawdopodobnie zależne od faktu, że markery opisane jako korelujące ze zwapnieniem innych dzielnic nie są przydatne dla stopnia zwapnienia AAA, co do niejednorodności między poprzednimi badaniami a naszymi badaniami w badanej populacji i definicji każdej zwapnionej grupy, a także sposobów obrazowania w celu wykrycia zwapnienia, a z metodologicznego punktu widzenia analiza statystyczna używana przez większość innych badań była mniej złożona niż ta, której używamy w naszym badaniu., Niemniej jednak, nasze wyniki sugerują, że żaden z wskaźników CBC nie może być niezawodnie stosowany jako marker stopnia zwapnienia AAA oprócz MCV i MCH, które silnie korelują z innym stopniem zwapnienia.,g, obecnie nie istnieją dokładne metody diagnozowania zwapnionych AAAs, a badanie kliniczne jest nadal wątpliwe, a Zarządzanie pacjentami z AAA może znacząco skorzystać z pomiaru krążących markerów, które ułatwiają wczesną diagnozę i które mogą mieć bezpośrednią korelację z możliwym szybkim wzrostem znanej zmiany z ważnymi ograniczeniami, takimi jak koszty, dostępność lub czas oczekiwania; dlatego celem naszego badania jest zidentyfikowanie krążących markerów, które mogłyby znacznie pomóc w identyfikacji odpowiednich pacjentów dla różnych protokołów monitorowania i interwencji., Uważamy również, że marker ten powinien być dostępny w większości laboratoriów i mieć słaby wpływ ekonomiczny.

konflikty interesów

autorzy oświadczają, że nie występują konflikty interesów.

podziękowania

autorzy dziękują personelowi II I III oddziału chirurgicznego Spedali Civili z Brescii za pomoc w pobraniu próbek, a Kris Hagan za jego wkład w przygotowanie tego manuskryptu.