Ein Praktischer Ansatz zum Absetzen von NSAR-Therapie Vor einem Verfahren

Im Jahr 2010 gab es insgesamt 51,4 Millionen stationäre Eingriffe durchgeführt, in den Vereinigten Staaten.1 Das perioperative Management chronischer Medikamente ist eine wichtige Überlegung für Gesundheitsdienstleister.2 Dies beinhaltet eine adäquate Bewertung aller Lebenszeichen, einschließlich Schmerzen, und eine entsprechende Beratung des Patienten.,3,4

Für viele Kandidaten, die sich einer elektiven Operation oder Intervention unterziehen, gehören nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente (NSAIDs) zu den am häufigsten verwendeten Medikamenten für eine Vielzahl chronischer und akuter Schmerzsyndrome. Im Jahr 2012 wurden beispielsweise 98 Millionen Rezepte für NSAIDs in den USA ausgefüllt. Darüber hinaus gaben 23 Millionen Amerikaner an, täglich rezeptfreie NSAIDs zu verwenden.,5

Eine Richtlinie zum Absetzen von NSAIDs vor einer Operation oder einem interventionellen Eingriff ist ein ernstes Problem, das häufig zu erheblichen Ängsten bei Patienten mit chronischen Schmerzen führt, die ansonsten auf diese Medikamente angewiesen sind, um die tägliche Funktion zu erhalten, erholsamen Schlaf zu erhalten und Komfort zu erhalten.6 In dieser Überprüfung werden die historischen Risiken im Zusammenhang mit der Verwendung von NSAIDS, der geeignete Zeitpunkt für das Stoppen von NSAIDs und andere praktische Richtlinien erörtert.

Empfehlungen variieren

Ein erhöhtes Blutungsrisiko durch die Anwendung von NSAID in der perioperativen Phase ist bekannt., Die Empfehlungen der Kliniker bezüglich eines angemessenen Zeitpunkts für das Absetzen von NSAIDs vor der Operation können jedoch veraltet sein und keine wissenschaftlichen Beweise für einzigartige NSAID-Halbwertszeiten und Pharmakologie enthalten. In diesem Bereich sind nur minimale klinische Studien verfügbar, die die Praktiker dazu zwingen, ihre Entscheidungen auf klinische Erfahrungen zu stützen, was zu inkonsistenten Empfehlungen an die Patienten führt.

Fünfzehn Kliniker antworteten auf eine informelle E-Mail-Umfrage, die die Autoren bundesweit an Schmerzpraktiker schickten, um ihre Richtlinien zum Absetzen von NSAID vor einer Operation oder Intervention zu ermitteln., Die Befragten vertraten eine Vielzahl von medizinischen Fachgebieten, darunter Anästhesiologie, Schmerzmanagement, Neurochirurgie und Pharmazie. Es überrascht nicht, dass ihre Antworten über die beste Zeit, um NSAIDs abzubrechen, zwischen 0 und 10 Tagen vor dem Datum schwankten, wobei 14% 0 Tage, 14% 3 Tage, 29% 7 Tage und die Mehrheit (43%) der Befragten empfahlen, nach 5 Tagen abzubrechen.

Warum empfehlen Ärzte routinemäßig, die Anwendung von NSAID 5 bis 10 Tage vor einem chirurgischen Eingriff abzubrechen?, Vielleicht basiert dies fälschlicherweise auf dem Missverständnis, dass alle NSAIDs Blutplättchen ähnlich wie Aspirin beeinflussen. dass alle die gleiche Bindungsaffinität zu Cyclooxygenase (COX)-1 haben; und dass alle eine identische Halbwertszeit haben. Die Autoren vermuten jedoch, dass der Mangel an Beweisen die meisten Kliniker zu einem konservativen Ansatz veranlasst hat, wobei die Patientensicherheit unter Berücksichtigung des Potenzials für perioperative Blutungen bei Fortsetzung von NSAIDs betont wurde. Diese Richtlinie kann dazu führen, dass Schmerzpatienten vor einem Eingriff keine ausreichende Schmerzkontrolle mehr haben.,

Historische Aufzeichnung

Weidenrinde ist seit Jahrhunderten für ihre antipyretischen, entzündungshemmenden und analgetischen Wirkungen bekannt.7,8 Im Jahr 1838 wurde es zu Salicylsäure, der ersten NSAID, gereinigt. Es wurde stark bei entzündlichen Erkrankungen eingesetzt, die nur durch seine schlechte gastrointestinale Verträglichkeit begrenzt waren. Im Jahr 1858 wurde Salicylsäure mit Natrium und Acetylchlorid gepuffert, wodurch Acetylsalicylsäure erzeugt wurde, wodurch die gastrointestinale Verträglichkeit signifikant verbessert wurde., Es wurde jedoch nicht in nennenswerten Mengen kommerziell hergestellt, bis 1899 eine stabilere Form von der Firma Bayer hergestellt und als Aspirin vermarktet wurde.7,8 Aspirin wurde schnell zum weltweit beliebtesten Schmerzmittel, das häufig bei Rückenschmerzen, Kopfschmerzen und Arthritis eingesetzt wird.8

Wirkmechanismen

Die Acetylgruppe von Aspirin verleiht Rezeptorbindungseigenschaften, die bei allen NSAIDs einzigartig sind, da sie irreversibel an Ser529 in Thrombozyten bindet, was letztendlich COX-1 beeinflusst.,9 Im Gegensatz zu Kernzellen, die in Körpergeweben exprimiert werden und neue COX-Enzyme recyceln und exprimieren können, hemmt COX, wenn es irreversibel in Blutplättchen gebunden ist, die Thrombozytenaggregation und Vasokonstriktion für ihren gesamten Lebenszyklus (7-10 Tage).9 Die kardioprotektive Wirkung von Aspirin und das erhöhte Blutungsrisiko sind die Ergebnisse dieses Effekts, und Studien haben gezeigt, dass er mit Dosen von nur 40 mg pro Tag erreichbar ist.9

Traditionelle NSAIDs hemmen reversibel COX-Enzym, können aber mit Aspirin für die Bindungsstelle konkurrieren., Aus diesem Grund sollten Patienten, die Aspirin zur Vorbeugung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen benötigen, empfohlen werden, es mindestens 30 Minuten vor Nicht – Aspirin-NSAIDs einzunehmen, um die beabsichtigten kardioprotektiven Wirkungen zu erhalten.9 Es gibt mehr als 6 verschiedene chemische Klassen von NSAIDs mit signifikanten Unterschieden in Pharmakologie, Pharmakokinetik und COX-Selektivität, die alle zu ihrem einzigartigen Wirksamkeits-und Sicherheitsprofil beitragen.,10,11

Arachidonsäure wird aus der Phospholipid-Doppelschicht zellulärer Membranen durch Phospholipasen hydrolysiert und über Cyclooxygenase-Enzyme in Prostaglandine umgewandelt.9 Es gibt 2 Hauptsubtypen des Cyclooxygenase-Enzyms, COX-1 und COX-2. COX-1 wird in den meisten Zellen konstitutiv exprimiert und ist für den Schutz der GI-Schleimhaut, die Nierenhomöostase und die hämodynamische Stabilität verantwortlich.12-15 Prostaglandine, die vom COX-1-Enzym produziert werden, werden weiter in Thromboxan A2(TXA2) und Prostacyclin I2 (PGI2) metabolisiert, die in gleichen Mengen produziert werden, um ein Gleichgewicht aufrechtzuerhalten.,9 In Thrombozyten erhöht TXA2 die Thrombozytenaggregation und Vasokonstriktion.14,16 In Geweben und Gefäßen hemmt PGI2 die Thrombozytenaggregation und Thrombosebildung.9,14

Im Gegensatz zu COX-1 wird COX-2 nur im Gehirn, in der Niere, im Dickdarm und in den Gefäßen exprimiert. Seine Expression kann jedoch durch Zytokine an der Entzündungsstelle induziert werden.12,13,11,17 COX-2 produziert PGI2 und PGE2, aber nicht TXA2 und wird als primärer Mediator von Schmerzen und Entzündungen angesehen.11 PGE2 ist das primäre Prostaglandin, das bei Entzündungen produziert wird und eine interessante konzentrationsabhängige Wirkung hat., Bei niedrigen Konzentrationen begünstigt PGE2 die Thrombozytenaggregation und Vasokonstriktion, während PGE2 bei hohen Konzentrationen die Thrombozytenaggregation hemmt und die Vasodilatation fördert.9,12,14

Blutungsrisiken bestimmen

Da die COX-1-Hemmung die Thrombozytenaggregation direkt beeinflusst, spielt der Grad der COX-1-Hemmung durch ein NSAID eine wesentliche Rolle bei der Bestimmung des Blutungsrisikos eines Patienten.9,12

Theoretisch haben NSAIDs mit einer COX-2-Hemmung von mehr als COX-1 einen erhöhten analgetischen Nutzen und minimieren gleichzeitig das Blutungsrisiko., Die derzeit vermarkteten NSAIDs variieren in ihrem Grad der COX-1 – bis COX-2-Hemmung und Selektivität.und Vertrautheit mit diesen Eigenschaften kann nützlich sein, um das Blutungsrisiko zu bestimmen. Da Celecoxib (Celebrex) eine Halbwertszeit von 11 Stunden hat, ist es sinnvoll, die Therapie mindestens 55 Stunden vor einem Eingriff (5 Halbwertszeiten) zu beginnen, um im Voraus einen stabilen Zustand zu erreichen. Die endgültige präemptive Dosis könnte am Abend vor einem geplanten Eingriff mit Abendessen verabreicht werden, um die Entzündung perioperativ zu reduzieren.

COX-2-Hemmung sollte bei Patienten mit bekanntem kardiovaskulären Risiko vermieden werden., Zwei der wirksamsten COX – 2-selektiven Inhibitoren, Rofecoxib (Vioxx) und Valdecoxib (Bextra), wurden wegen ihrer Assoziation mit einem erhöhten Risiko für schwere und potenziell tödliche kardiovaskuläre thrombotische Ereignisse vom Markt genommen.18 Nichtacetylierte Salicylate wie Salsalat (Disalcid) und Cholin-Magnesium-Trisalicylat (Trilisat) sind lebensfähige Alternativen. Nichtacetylierte Salicylate sind Prodrogen gegen Salicylsäure; Sie hemmen COX-1 minimal, es wird angenommen, dass sie den Nierenblutfluss nicht hemmen und die Thrombozytenfunktion nicht beeinträchtigen.,19-22

Pharmakokinetik

In Ermangelung prospektiver randomisierter Studien ist die Pharmakokinetik jedes NSAID der zuverlässigste Leitfaden für das Absetzen vor der Operation. In Gegenwart einer reversiblen/kompetitiven Bindung sind pharmakokinetische Parameter wie Proteinbindung, stationäre Konzentrationen und terminale Halbwertszeit nützliche Werkzeuge, um vorherzusagen, wie lange das Medikament im Körper verbleibt.23-25 Steady-State-Konzentration tritt auf, wenn die Rate der Arzneimittelverabreichung gleich der Arzneimittelausscheidung ist und nach 5 Halbwertszeiten erreicht wird.,23,24 Halbwertszeit ist die Zeit, die benötigt wird, um eine verabreichte Dosis im Plasma um 50% zu verringern.23,24 Terminale Halbwertszeit ist jedoch die Zeit, die erforderlich ist, damit die Plasmakonzentration nach Feststellung der Steady-State-Konzentration um 50% abnimmt.Die terminale Halbwertszeit kann nur berechnet werden, wenn die Abnahme der Arzneimittelplasmakonzentration der der Arzneimittelausscheidung entspricht.25 Die Gleichung für die terminale Halbwertszeit berücksichtigt das Verteilungsvolumen (Vd) des Arzneimittels und die Clearance aus dem Plasma (Abbildung 1).,25

Die Vd eines Arzneimittels ist ein theoretisches quantitatives Maß für die Gesamtkonzentration des Arzneimittels im Plasma und im Gewebe.25 Es besteht eine umgekehrte Beziehung zwischen Vd eines Arzneimittels und seiner Fähigkeit, an Plasmaprotein zu binden. NSAIDs sind zu mehr als 90% an Albumin gebundenes Plasmaprotein.26,27 Die Vd von NSAIDs ist minimal, da der hohe Prozentsatz der Proteinbindung die Menge des verfügbaren ungebundenen Wirkstoffs im Serum verringert.26,27 Es erfordert etwa 5 – Halbwertszeiten, bis ein Medikament aus dem Plasma eliminiert wird (Tabelle 1).,23

Praktisch scheint es für einen Kliniker am logischsten zu sein, 5 Abbruchhalbwertzeiten zu verwenden, um den besten Zeitpunkt für das Absetzen von NSAID vor der Operation oder Intervention zu bestimmen, um eine vollständige Elimination aus dem Körper sicherzustellen. Da NSAIDs aufgrund ihrer Fähigkeit, stark an Albumin zu binden, im Plasma nicht weit verbreitet sind, ist es sinnvoll, dass Kliniker das Absetzen von NSAID zu einem großen Teil auf die Halbwertszeit stützen sollten., Darüber hinaus könnten Halbwertszeit und terminale Halbwertszeit unter diesen Umständen austauschbar verwendet werden, mit dem Vorbehalt, dass dies bei Patienten mit Hypalbuminämie nicht praktikabel ist. Berechnungen, die auf 5 Halbwertszeiten eines NSAID basieren, sind signifikant kürzer als der allgemein empfohlene Vorschlag von 7 bis 10 Tagen. Tabelle 2, Seite 50, enthält die Halbwertszeiten der verfügbaren NSAIDs und Empfehlungen für das Absetzen vor der Operation, um verschreibenden Ärzten bei klinischen Entscheidungen zu helfen.,

Mögliche Ausnahmen von den Richtlinien

Trotz der Verwirrung um das Absetzen von NSAID vor der zuvor beschriebenen Operation bieten einige professionelle Organisationen eine Anleitung in Übereinstimmung mit einem pharmakokinetischen Ansatz, bei dem 5 Halbwertszeiten als Standard verwendet werden.28-30 Diese Leitlinien erläutern jedoch nicht die Gründe für die Anwendung pharmakokinetischer Prinzipien zur Unterstützung der klinischen Entscheidungsfindung oder bieten eine schnelle Ressource für den einfachen Zugriff auf relevante pharmakokinetische Parameter., Um festzustellen, wann NSAID vor der Operation abgesetzt werden muss, empfehlen wir im Allgemeinen Berechnungen auf der Grundlage von 5 Halbwertszeiten des NSAID, aber es gibt einige mögliche Ausnahmen und individuelle Patientenfaktoren, die berücksichtigt werden müssen.

COX-2-selektive Inhibitoren sind im perioperativen Umfeld nicht mit einem erhöhten Blutungsrisiko verbunden, und diese Mittel können zur Schmerzkontrolle bei Patienten in Betracht gezogen werden, bei denen kein erhöhtes Risiko für ein thromboembolisches Ereignis besteht. Es liegen Daten vor, die darauf hindeuten, dass COX-2-selektive Inhibitoren im perioperativen Bereich sicher sind.,31-33 In einer Studie von Noveck et al.wurde Parecoxib-Natrium, ein injizierbarer COX-2-spezifischer Inhibitor, der nur in Europa zugelassen ist, mit Heparin verabreicht und mit Heparin allein verglichen. Die Studie zeigte eine analgetische Wirkung mit der Kombination, ohne das chirurgische Blutungsrisiko im Vergleich zur Kontrolle zu erhöhen.34

Obwohl Meloxicam (Mobic) und Etodolac (Lodin) nicht als COX-2-Inhibitoren markiert sind, sind sie COX-2-selektiver als Celecoxib.,35 Meloxicams Verhältnis der COX-2/COX-1-Hemmung beträgt ungefähr 80: 25 und es wurde keine signifikanten Auswirkungen auf Blutplättchen oder ein erhöhtes Blutungsrisiko festgestellt.35-37 Die kurzfristige Anwendung traditioneller NSAIDs kann ein geringeres Risiko darstellen, wie kürzlich mit intravenösem Ibuprofen gezeigt, das 2009 zugelassen wurde. IV Ibuprofen zeigte perioperative Wirksamkeit mit minimalem Risiko in 3 klinischen Phase-3-Studien.,38-40 Andere potenziell nützliche Strategien für die perioperative Anwendung von NSAID umfassen das vorübergehende Umschalten eines Patienten auf ein NSAID mit einer kurzen Halbwertszeit für anhaltende entzündungshemmende und analgetische Wirkungen näher an seiner Operation. Theoretisch können nicht acetylierte NSAIDs eine zusätzliche analgetische Option für Patienten sein, es wurden jedoch keine randomisierten oder fallkontrollierten Studien veröffentlicht.19-22

Individualisieren der Versorgung

Um die Therapie zu individualisieren, müssen Kliniker die einzigartige Krankengeschichte eines Patienten berücksichtigen, einschließlich Krankheiten, die die Pharmakokinetik verändern und das Blutungsrisiko erhöhen können., Kliniker sollten diese Informationen in Kombination mit dem mit jeder spezifischen Art von Operation verbundenen inhärenten Blutungsrisiko untersuchen, bevor sie Empfehlungen zum Absetzen abgeben (Tabelle 2).

Nieren – oder Leberfunktionsstörungen können das Blutungsrisiko beeinflussen, was aufgrund von Auswirkungen auf die pharmakokinetischen Parameter, einschließlich Proteinbindung, Verteilungsvolumen und Clearance, ein Absetzen von NSAID erforderlich machen kann. Zum Beispiel können Nierenversagen und nephrotisches Syndrom die Fähigkeit eines NSAIDS, an Albumin zu binden, negativ beeinflussen.,26 Dies führt zu einem erhöhten Anteil ungebundener Arzneimittel und einem erhöhten Verteilungsvolumen, wobei letzteres zu erhöhten Arzneimittelkonzentrationen innerhalb des Gewebes führt. Letztendlich können Krankheitszustände, die die Nierenfunktion beeinträchtigen, aufgrund der erhöhten Zeit, die erforderlich ist, um das NSAID vollständig zu metabolisieren und auszuscheiden, zu einer erhöhten Eliminationshalbwertszeit führen. Chronische Leberinsuffizienz kann auch zu einer erhöhten oder verringerten Eliminationshalbwertszeit führen, die auf eine Hypalbuminämie zurückzuführen ist, deren Folge eine verminderte Gewebeaufnahme oder eine Erhöhung des freien Arzneimittels für die Ausscheidung sein könnte.,26 Darüber hinaus kann eine chronische Leberinsuffizienz die Fähigkeit der Leber einschränken, das NSAID zu eliminieren, was zu einer verminderten Plasmaclearance und einer Erhöhung der Eliminationshalbwertszeit führt.25

Als Kliniker haben wir die Verantwortung, unsere Patienten individuell zu betreuen. Die Abhängigkeit eines Patienten von einem NSAID zur fortgesetzten Schmerzkontrolle und zur Funktionsfähigkeit muss anhand der Einzigartigkeit des Arzneimittels und nicht aufgrund von Vermutungen gegen ein wahres NSAID-assoziiertes Blutungsrisiko abgewogen werden., Um die Bedürfnisse bestimmter Patienten mit Blutungsrisiko angemessen auszugleichen, ist ein Verständnis der NSAID-Pharmakologie, Pharmakokinetik und COX-Selektivität erforderlich, und vor allem ist es eine Entscheidung, die wissenschaftlich fundiert sein sollte. Ein verbessertes Verständnis dieser Parameter rechtfertigt die Empfehlung zum Absetzen eines NSAIDS bei 5 Halbwertszeiten vor der Operation, da, wie hier beschrieben, im Gegensatz zu Aspirin die NSAID-Bindung reversibel ist.,

Zusammenfassung

Abbruchdaten für NSAIDs basieren häufig auf Hörensagen oder konservativen Schätzungen ohne wissenschaftliche Unterstützung oder evidenzbasierte Richtlinien. Bis zu dem Zeitpunkt, zu dem die Daten prospektiv verfügbar sind, sollten diese Entscheidungen auf dem basieren, was wir wissen., Daher sollten Kliniker in Betracht ziehen, NSAIDs auf der Grundlage von Pharmakokinetik, COX-Selektivität, komorbider Nieren-oder Leberfunktionsstörung, Schmerzniveau und-verträglichkeit, Gesamtblutungsrisiko im Zusammenhang mit bestimmten Operationen oder Verfahrensarten und Gesamtauswirkungen auf das Wohlbefinden des Patienten während des perioperativen Zeitraums abzubrechen.

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