Pharmakotherapeutische Gruppe: Virostatika zur systemischen Anwendung, Neuraminidase-Inhibitoren ATC-Code: J05AH02
Oseltamivir Phosphat ist ein Pro-Medikament des aktiven Metaboliten (Oseltamivir Carboxylat). Der aktive Metabolit ist ein selektiver Inhibitor von Neuraminidase-Enzymen des Influenzavirus, bei denen es sich um Glykoproteine handelt, die auf der Virionoberfläche gefunden werden., Virale Neuraminidase-Enzymaktivität ist sowohl für den viralen Eintritt in nicht infizierte Zellen als auch für die Freisetzung kürzlich gebildeter Viruspartikel aus infizierten Zellen und für die weitere Ausbreitung von infektiösen Viren im Körper wichtig.
Oseltamivir Carboxylat hemmt Influenza A und B Neuraminidasen in vitro. Oseltamivir Phosphat hemmt Influenza-Virus-Infektion und Replikation in vitro., Oseltamivir, das oral verabreicht wird, hemmt die Replikation und Pathogenität des Influenza-A-und-B-Virus in vivo in Tiermodellen einer Influenza-Infektion bei antiviralen Expositionen, ähnlich der beim Menschen mit 75 mg zweimal täglich erreichten.
Die antivirale Aktivität von Oseltamivir wurde bei Influenza A und B durch experimentelle Herausforderungsstudien an gesunden Probanden unterstützt.
Neuraminidase-Enzym IC50-Werte für Oseltamivir für klinisch isolierte Influenza A reichten von 0,1 nM bis 1,3 nM und für Influenza B von 2,6 nM. Höhere IC50-Werte für influenza B, bis zu einem median von 8.,5 nM, wurden in veröffentlichten Studien beobachtet.
Klinische Studien
Behandlung der Influenza-Infektion
Die Indikation basiert auf klinischen Studien zur natürlich vorkommenden Influenza, bei der die vorherrschende Infektion Influenza A war Oseltamivir ist nur wirksam gegen Krankheiten, die durch das Influenzavirus verursacht werden. Statistische Analysen werden daher nur für Influenza-infizierte Personen vorgelegt., In der Population der gepoolten Behandlungsstudie, die sowohl Influenza-positive als auch-negative Probanden (ITT) umfasste, war die primäre Wirksamkeit proportional zur Anzahl der Influenza-negativen Personen reduziert. In der gesamten Behandlungspopulation wurde eine Influenza-Infektion bei 67 % (Bereich 46% bis 74 %) der rekrutierten Patienten bestätigt. Von den älteren Probanden waren 64 % Influenza-positiv und von denen mit chronischen Herz-und/oder Atemwegserkrankungen 62% Influenza-positiv., In allen Phase-III-Behandlungsstudien wurden Patienten nur während des Zeitraums rekrutiert, in dem Influenza in der lokalen Gemeinschaft zirkulierte.
Erwachsene und Jugendliche ab 13 Jahren: Die Patienten waren berechtigt, wenn sie innerhalb von 36 Stunden nach Auftreten der Symptome Fieber ≥ 37,8 °C berichteten, begleitet von mindestens einem Atemwegssymptom (Husten, Nasensymptome oder Halsschmerzen) und mindestens einem systemischen Symptom (Myalgie, Schüttelfrost/Schweiß, Unwohlsein, Müdigkeit oder Kopfschmerzen)., In einer gepoolten Analyse aller Influenza-positiven Erwachsenen und Jugendlichen (N = 2,413), die in Behandlungsstudien eingeschrieben waren, reduzierte Oseltamivir 75 mg zweimal täglich für 5 Tage die mittlere Dauer der Influenza – Erkrankung um etwa einen Tag von 5,2 Tagen (95% CI 4,9 – 5,5 Tage) in der Placebogruppe auf 4,2 Tage (95% CI 4,0-4,4 Tage; p ≤ 0,0001).
Der Anteil der Probanden,die bestimmte Komplikationen der unteren Atemwege (hauptsächlich Bronchitis) entwickelten, die mit Antibiotika behandelt wurden, war in der Placebogruppe von 12, 7 % (135/1, 063) auf 8% reduziert.,6 % (116/1,350) in der oseltamivir behandelten population (p = 0.0012).
Behandlung der Influenza in Hochrisikopopulationen: Die mittlere Dauer der Influenza-Erkrankung bei älteren Probanden (≥ 65 Jahre) und bei Patienten mit chronischer Herz-und/oder Atemwegserkrankung, die Oseltamivir 75 mg zweimal täglich für 5 Tage erhielten, war nicht signifikant reduziert. Die Gesamtdauer des Fiebers war in den mit Oseltamivir behandelten Gruppen um einen Tag reduziert., Bei Influenza-positiven älteren Menschen reduzierte Oseltamivir die Inzidenz spezifischer Komplikationen der unteren Atemwege (hauptsächlich Bronchitis), die mit Antibiotika behandelt wurden, signifikant von 19 % (52/268) in der Placebo-Gruppe auf 12 % (29/250) in der mit Oseltamivir behandelten Population (p = 0, 0156).
Bei Influenza-positiven Patienten mit chronischen Herz-und / oder Atemwegserkrankungen betrug die kombinierte Inzidenz von Komplikationen der unteren Atemwege (hauptsächlich Bronchitis), die mit Antibiotika behandelt wurden, 17 % (22/133) in der Placebogruppe und 14 % (16/118) in der mit Oseltamivir behandelten Population (p = 0, 5976).,
Behandlung von Influenza bei Schwangeren: Es wurden keine kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Oseltamivir bei schwangeren Frauen durchgeführt, es gibt jedoch Hinweise aus Post-Marketing-und retrospektiven Beobachtungsstudien, die den Nutzen des aktuellen Dosierungsschemas in dieser Patientenpopulation in Bezug auf eine geringere Morbidität/Mortalität zeigen. Die Ergebnisse pharmakokinetischer Analysen deuten auf eine geringere Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten hin, jedoch werden Dosisanpassungen für schwangere Frauen bei der Behandlung oder Prophylaxe von Influenza nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2, Pharmakokinetik, Spezielle Population).,
Behandlung von Influenza bei Kindern: In einer Studie an ansonsten gesunden Kindern (65% Influenza-positiv) im Alter von 1 bis 12 Jahren (Durchschnittsalter 5,3 Jahre) mit Fieber (≥ 37,8 °C) plus Husten oder Coryza waren 67% der Influenza-positiven Patienten mit Influenza A und 33% mit Influenza B infiziert.Oseltamivir Die Behandlung begann innerhalb von 48 Stunden nach Auftreten der Symptome und reduzierte die Zeit bis zur Befreiung von Krankheit (definiert als die gleichzeitige Rückkehr zu normaler Gesundheit und Aktivität und Linderung von Fieber, Husten und 95% CI 0,6 – 2.,2 Tage; p < 0,0001), verglichen mit placebo. Oseltamivir reduzierte die Inzidenz akuter Mittelohrentzündungen von 26, 5 % (53/200) in der Placebogruppe auf 16% (29/183) bei mit Oseltamivir behandelten Kindern (p = 0, 013).
Eine zweite Studie wurde an 334 asthmatischen Kindern im Alter von 6 bis 12 Jahren abgeschlossen, von denen 53,6 % Influenza-positiv waren. In der mit Oseltamivir behandelten Gruppe war die mittlere Krankheitsdauer nicht signifikant reduziert. Am Tag 6 (dem letzten Behandlungstag) war FEV1 in der mit Oseltamivir behandelten Gruppe um 10, 8% gestiegen, verglichen mit 4, 7% unter Placebo (p = 0.,0148) in dieser Bevölkerung.
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat die Verpflichtung zur Vorlage der Ergebnisse von Studien mit Tamiflu in einer oder mehreren Untergruppen der pädiatrischen Influenza-Population aufgeschoben. Informationen zur Anwendung bei Kindern finden Sie in Abschnitt 4.2.
Die Indikation bei Säuglingen unter 1 Jahren basiert auf der Extrapolation von Wirksamkeitsdaten älterer Kinder und die empfohlene Dosierung auf pharmakokinetischen Modellierungsdaten (siehe Abschnitt 5.2).,
Behandlung der Influenza-B-Infektion: Insgesamt wurden 15% der Influenza-positiven Population mit Influenza B infiziert, wobei die Anteile in Einzelstudien zwischen 1 und 33% lagen. Die Mediane Dauer der Erkrankung influenza B infizierten Personen unterschieden sich nicht signifikant zwischen den Behandlungsgruppen in den einzelnen Studien. Daten von 504 Influenza-B-infizierten Probanden wurden in allen Studien zur Analyse zusammengefasst. Oseltamivir reduzierte die Zeit, die zur Linderung aller Symptome um 0,7 Tage (95 % CI 0.1 – 1,6 Tage; p = 0,022) und die Dauer des Fiebers (≥ 37.,8 °C), Husten und Schnupfen um einen Tag (95 % CI 0.4 – 1,7 Tage; p < 0.001) im Vergleich zu placebo.
Behandlung von Influenza bei immungeschwächten Patienten: Eine randomisierte Doppelblindstudie zur Bewertung der Sicherheit und Charakterisierung der Auswirkungen von Oseltamivir auf die Entwicklung eines resistenten Influenzavirus (Primäranalyse) bei Influenza-infizierten immungeschwächten Patienten umfasste 151 erwachsene Patienten, 7 Jugendliche und 9 Kinder, die auf die Wirksamkeit von Oseltamivir auswertbar waren (Sekundäranalyse, nicht durchgeführt)., Die Studie umfasste solide Organtransplantationspatienten, hämatopoetische Stammzelltransplantationspatienten, HIV-positive Patienten mit einer CD4+ – Zellzahl <500 Zellen / mm3, Patienten mit systemischer immunsuppressiver Therapie und Patienten mit hämatologischer Malignität. Diese Patienten wurden randomisiert innerhalb von 96 Stunden nach Beginn der Symptome für eine Dauer von 10 Tagen behandelt., Die Behandlungsschemata waren: Standarddosis (75 mg oder gewichtsbereinigte Dosis für Kinder) zweimal täglich (73 erwachsene Patienten, 4 jugendliche Patienten und 4 Kinder) oder doppelte Dosis (150 mg oder gewichtsbereinigte Dosis für Kinder) zweimal täglich (78 erwachsene Patienten, 3 jugendliche Patienten und 5 Kinder) von Oseltamivir.
Die mediane Zeit bis zur Auflösung der Symptome (TTRS) für Erwachsene und Jugendliche war zwischen der Standarddosisgruppe (103,4 Stunden ) und der Doppeldosisgruppe (107,2 Stunden) ähnlich. Der TTRS für Kinder Variablen und die interpretation ist begrenzt durch die kleine Stichprobengröße.,Der Anteil erwachsener Patienten mit Sekundärinfektionen in der Standarddosisgruppe und der Doppeldosisgruppe war vergleichbar (8,2% gegenüber 5,1%). Bei Jugendlichen und Kindern erlebte nur ein Patient (ein Jugendlicher) in der Standarddosierungsgruppe eine Sekundärinfektion (bakterielle Sinusitis).
Eine Pharmakokinetik – und Pharmakodynamikstudie wurde an stark immungeschwächten Kindern (≤12 Jahre, n=30) durchgeführt, die Standard (75 mg oder zweimal täglich angepasstes Gewicht) erhielten., dreifachdosis (225 mg oder gewichtsangepasste Dosis zweimal täglich) Oseltamivir für einen adaptiven Dosierungszeitraum von 5 bis 20 Tagen, abhängig von der Dauer des Virusausscheidens (mittlere Behandlungsdauer: 9 Tage). Keine Patienten in der Standarddosisgruppe und 2 Patienten in der Dreifachdosisgruppe berichteten über sekundäre bakterielle Infektionen (Bronchitis und Sinusitis).
Prävention von Influenza
Die Wirksamkeit von Oseltamivir bei der Vorbeugung von natürlich vorkommenden Influenza-Erkrankungen wurde in einer Studie zur Prävention nach Exposition in Haushalten und in zwei saisonalen Präventionsstudien nachgewiesen., Der primäre Wirksamkeitsparameter für alle diese Studien war die Inzidenz einer im Labor bestätigten Influenza. Die Virulenz von Influenza-Epidemien ist nicht vorhersehbar und variiert innerhalb einer Region und von Saison zu Saison, daher variiert die Anzahl, die zur Behandlung (NNT) benötigt wird, um einen Fall von Influenza-Krankheit zu verhindern.
Prävention nach Exposition: In einer Kontaktstudie (12, 6% gegen Influenza geimpft) eines Indexfalls von Influenza wurde Oseltamivir 75 mg einmal täglich innerhalb von 2 Tagen nach Auftreten der Symptome im Indexfall begonnen und sieben Tage lang fortgesetzt., Influenza wurde in 163 von 377 Indexfällen bestätigt. Oseltamivir reduzierte signifikant die Inzidenz klinischer Influenza-Erkrankungen in der Gruppe der bestätigten Influenza-Fälle von 24/200 (12 %) in der Placebo-Gruppe auf 2/205 (1 %) in der Oseltamivir-Gruppe (92% Reduktion ). Die Anzahl, die zur Behandlung (NNT) bei Kontakten mit echten Influenza – Fällen erforderlich war, betrug 10 (95% CI 9-12) und betrug 16 (95% CI 15-19) in der gesamten Population (ITT), unabhängig vom Infektionsstatus im Indexfall.,
Die Wirksamkeit von Oseltamivir bei der Vorbeugung von natürlich vorkommenden Influenza-Erkrankungen wurde in einer Postexpositionspräventionsstudie in Haushalten nachgewiesen, die Erwachsene, Jugendliche und Kinder im Alter von 1 bis 12 Jahren sowohl als Indexfälle als auch als Familienkontakte umfasste. Der primäre Wirksamkeitsparameter für diese Studie war die Inzidenz einer im Labor bestätigten klinischen Influenza in den Haushalten. Oseltamivir-Prophylaxe dauerte 10 Tage., In der Gesamtbevölkerung verringerte sich die Inzidenz der laborbestätigten klinischen Influenza in Haushalten von 20 % (27/136) in der Gruppe, die keine Prävention erhielt, auf 7% (10/135) in der Gruppe, die Prävention erhielt (62, 7% Reduktion ). In Haushalten mit Influenza-infizierten Indexfällen war die Inzidenz von Influenza von 26 % (23/89) in der Gruppe, die keine Prävention erhielt, auf 11 % (9/84) in der Gruppe, die Prävention erhielt, gesunken (58,5% Reduktion ).,
Laut einer Untergruppenanalyse bei Kindern im Alter von 1 bis 12 Jahren war die Inzidenz von laborbestätigten klinischen Influenza bei Kindern signifikant reduziert von 19 % (21/111) in der Gruppe, die keine Prävention erhielt, auf 7 % (7/104) in der Gruppe, die Prävention erhielt (64,4% Reduktion ). Bei Kindern, die zu Studienbeginn noch kein Virus absetzten, war die Inzidenz von laborbestätigter klinischer Influenza von 21 % (15/70) in der Gruppe, die keine Prävention erhielt, auf 4 % (2/47) in der Gruppe, die Prävention erhielt, reduziert (80,1% Reduktion )., Der NNT für die pädiatrische Gesamtpopulation betrug 9 (95% CI 7-24) und 8 (95% CI 6, Obergrenze nicht abschätzbar) in der Gesamtpopulation (ITT) bzw. in pädiatrischen Kontakten infizierter Indexfälle (ITTII).
Prävention von Influenza nach Exposition bei Säuglingen unter 1 Jahr während einer Pandemie:
Prävention während einer Influenza-Pandemie wurde in kontrollierten klinischen Studien bei Kindern im Alter von 0-12 Monaten nicht untersucht. Details zur Belichtungssimulation finden Sie in Abschnitt 5.2.,
Prävention während einer Influenza-Epidemie in der Gemeinschaft: In einer gepoolten Analyse von zwei weiteren Studien, die an ungeimpften ansonsten gesunden Erwachsenen durchgeführt wurden, reduzierte Oseltamivir 75 mg einmal täglich, die 6 Wochen lang verabreicht wurden, die Inzidenz klinischer Influenza-Erkrankungen signifikant von 25/519 (4,8 %) in der Placebogruppe auf 6/520 (1,2 %) in der Oseltamivir-Gruppe (76% Reduktion ) während eines Influenza-Ausbruchs in der Gemeinschaft. Die NNT in dieser Studie Betrug 28 (95 % CI 24 – 50).,
Eine Studie an älteren Menschen in Pflegeheimen, in der 80% der Teilnehmer in der Studiensaison einen Impfstoff erhielten, reduzierte Oseltamivir 75 mg einmal täglich, das 6 Wochen lang verabreicht wurde, signifikant die Inzidenz klinischer Influenza-Erkrankungen von 12/272 (4,4 %) in der Placebo-Gruppe auf 1/276 (0,4 %) in der Oseltamivir-Gruppe (92% Reduktion ). Die NNT in dieser Studie Betrug 25 (95 % CI 23 – 62).,
Influenza-Prophylaxe bei immungeschwächten Patienten: Eine doppelblinde, placebokontrollierte randomisierte Studie zur saisonalen Influenza-Prophylaxe wurde bei 475 immungeschwächten Patienten (388 Patienten mit fester Organtransplantation , 87 Patienten mit hämopoetischer Stammzelltransplantation , kein Patient mit anderen immunsuppressiven Erkrankungen) durchgeführt, darunter 18 Kinder im Alter von 1 bis 12 Jahren. Der primäre Endpunkt in dieser Studie war die Inzidenz einer im Labor bestätigten klinischen Influenza, die durch Viruskultur und/oder einen vierfachen Anstieg der HAI-Antikörper bestimmt wurde., Die Inzidenz der im Labor bestätigten klinischen Influenza betrug 2,9 % (7/238) in der Placebogruppe und 2,1% (5/237) in der Oseltamivir – Gruppe (95% CI -2,3% – 4,1 %; p = 0,772).
Es wurden keine spezifischen Studien durchgeführt, um die Verringerung des Komplikationsrisikos zu beurteilen.
Oseltamivir-Resistenz
Klinische Studien: Das Risiko des Auftretens von Influenzaviren mit verminderter Anfälligkeit oder offener Resistenz gegen Oseltamivir wurde in von Roche geförderten klinischen Studien untersucht., Die Entwicklung eines Oseltamivir-resistenten Virus während der Behandlung war bei Kindern häufiger als bei Erwachsenen und reichte von weniger als 1% bei Erwachsenen bis zu 18% bei Säuglingen unter 1 Jahr. Kinder, bei denen festgestellt wurde, dass sie Oseltamivir-resistente Viren tragen, vergießen das Virus im Allgemeinen über einen längeren Zeitraum im Vergleich zu Probanden mit anfälligem Virus. Jedoch Behandlung-emergente Resistenz gegen Oseltamivir beeinflusste das Ansprechen der Behandlung nicht und verursachte keine Verlängerung der Influenza-Symptome.,
Insgesamt wurde eine höhere Inzidenz von Oseltamivir-Resistenzen bei immungeschwächten erwachsenen und jugendlichen Patienten beobachtet , die über einen Zeitraum von 10 Tagen mit Standarddosis oder doppelter Dosis Oseltamivir behandelt wurden Daten aus Studien mit Oseltamivir-behandelten ansonsten gesunden erwachsenen und jugendlichen Patienten. Die Mehrheit der erwachsenen Patienten, die Resistenzen entwickelten, waren Transplantationsempfänger (8/10 Patienten in der Standarddosisgruppe und 2/2 Patienten in der Doppeldosisgruppe)., Die meisten Patienten mit Oseltamivir-resistentem Virus waren mit Influenza Typ A infiziert und hatten ein längeres Virusausscheiden.
Die Inzidenz von Oseltamivir-Resistenzen, die bei immungeschwächten Kindern (≤12 Jahre) beobachtet wurde, die in den beiden Studien mit Tamiflu behandelt und auf Resistenz untersucht wurden, betrug 20, 7% (6/29). Von den sechs immungeschwächten Kindern mit behandlungsbedingter Resistenz gegen Oseltamivir erhielten 3 Patienten eine Standarddosis und 3 Patienten eine hohe Dosis (doppelte oder dreifache Dosis). Die Mehrheit hatte akute lymphatische Leukämie und waren ≤ 5 Jahre alt.,
Inzidenz der Oseltamivir-Resistenz in klinischen Studien
* Eine vollständige Genotypisierung wurde nicht in allen Studien durchgeführt.
Prophylaxe der Influenza
Es gab keine Hinweise auf das Auftreten von Arzneimittelresistenzen im Zusammenhang mit der Anwendung von Tamiflu in klinischen Studien, die bisher bei Postexposition (7 Tage), Postexposition innerhalb von Haushaltsgruppen (10 Tage) und saisonaler (42 Tage) Prävention von Influenza bei immunkompetenten Patienten durchgeführt wurden. Während einer 12-wöchigen Prophylaxestudie bei immungeschwächten Patienten wurde keine Resistenz beobachtet.,
Klinische Daten und Überwachungsdaten: Natürliche Mutationen im Zusammenhang mit einer verringerten Anfälligkeit für Oseltamivir in vitro wurden bei Influenza A-und B-Viren nachgewiesen, die von Patienten ohne Exposition gegenüber Oseltamivir isoliert wurden. Resistente Stämme, die während der Behandlung mit Oseltamivir ausgewählt wurden, wurden sowohl von immunkompetenten als auch von immungeschwächten Patienten isoliert. Immungeschwächte Patienten und Kleinkinder haben ein höheres Risiko, während der Behandlung ein Oseltamivir-resistentes Virus zu entwickeln.,
Oseltamivir-resistente Viren, die von Oseltamivir-behandelten Patienten isoliert wurden, und Oseltamivir-resistente Laborstämme von Influenzaviren enthalten Mutationen in N1-und N2-Neuraminidasen. Resistenzmutationen sind in der Regel viral subtypspezifisch. Seit 2007 wurde sporadisch eine natürlich vorkommende Resistenz im Zusammenhang mit der H275Y-Mutation in saisonalen H1N1-Stämmen nachgewiesen. Die Anfälligkeit für Oseltamivir und die Prävalenz solcher Viren scheinen saisonal und geografisch zu variieren., Im Jahr 2008 wurde H275Y in > 99% der zirkulierenden H1N1-Influenza-Isolate in Europa gefunden. Die H1N1-Influenza 2009 („Schweinegrippe“) war fast gleichmäßig anfällig für Oseltamivir, mit nur sporadischen Berichten über Resistenzen in Verbindung mit therapeutischen und prophylaktischen Therapien.
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