degranulação

Linfohistiocitose Hemofagocítica familiar

degranulação de linfócitos T citotóxicos (células CD8) e células NK são um componente essencial da depuração bacteriana tanto viral como intracelular. Os defeitos moleculares que interrompem esta actividade citotóxica dependente dos grânulos são responsáveis pelas formas familiares de HLH. Defeitos em perforina, hMunc 13-4, e syntaxin-11 descrevem os tipos de FHLH 2, 3 e 4.,128 Pacientes com Chediak-Higashi, síndrome de (ver Figura 92-2), uma rara doença autossômica recessiva caracterizada por albinismo parcial e gigante injeção intracitoplasmática de grânulos, em todos os granulado de células, apresentam mutações no CHS/LYST gene que, presumivelmente, é responsável pela falta de secreção da líticas grânulos,129 prejudicando assim NK e T citotóxicos função celular., Em doentes com síndrome de Griscelli tipo 2, a desregulação imunitária é o resultado de mutações na RAB27A, um membro da família de proteínas GTPase, que também resulta em NK e disfunção citotóxica das células T devido a uma incapacidade destas células para libertar os seus grânulos citolíticos.Os doentes com síndrome linfoproliferativa associada ao XLP sucumbem a infecções com infecções pelo vírus Epstein-Barr (EBV). O defeito está em uma proteína associada ao SH2 (SAP) que se associa com a família de receptores SLAM (receptores de superfície das moléculas de ativação linfocítica sinalizante)., Na ausência de SAP, a citotoxicidade mediada pela NK está comprometida e pensa-se ser responsável por comprometer a depuração das células B infectadas pelo EBV.Como consequência da ineficácia da citotoxicidade, da activação não controlada e da proliferação de linfócitos T, os macrófagos são activados e as citoquinas são libertadas, resultando numa síndrome clínica com risco de vida. A apresentação clínica de febres persistentes, hepatosplenomegalia e citopenia associadas a uma resposta inflamatória sistémica não controlada deve alertar o clínico para estas doenças.,

classificação e terminologia de HLH podem ser confusas, mas é geralmente aceite que tanto as formas genéticas como adquiridas existem (caixa 92-2). A incidência estimada de FHLH é de 1 em 50.000 nascimentos.A HLH secundária é considerada uma forma adquirida e está associada a infecção, autoimunidade e malignidade. É importante reconhecer que a identificação de um patógeno associado a esta síndrome clínica não faz distinção entre formas familiares ou secundárias; muitas vezes um processo infeccioso prodromal é descrito em pacientes em que é feito um diagnóstico de FHLH.,Os resultados histológicos incluem a infiltração de linfócitos e histiócitos com actividade hemofagocítica.os resultados laboratoriais incluem hipofibrinogenemia, hipertrigliceridemia, disfunção hepática e pancitopenia progressiva. A recent retrospective chart review by Allen et al.Os níveis de ferritina superiores a 10.000 µg/L podem ser específicos e sensíveis para o diagnóstico de HLH.134

Por Causa da mortalidade associada com HLH, em 1991 o grupo de estudo HLH da sociedade Histiocítica publicou as primeiras diretrizes de diagnóstico para HLH (desde revisado por Henter et al.,135 em 2007). Um diagnóstico de HLH pode ser estabelecido através de testes moleculares ou pela demonstração de cinco dos oito seguintes critérios: (1) febre, (2) esplenomegalia; (3) as citopenias, envolvendo duas ou mais linhas de células (hemoglobina <9.0 g/dL ou, para crianças <4 semanas de idade, <de 12,0 g/dL; plaquetas <a 100.000/µL; neutrófilos <1000/µL); (4) hipertrigliceridemia e/ou hypofibrinogenemia (triglicéridos em jejum superior ou igual a 3 mmol/L, fibrinogênio <1.,5 g / L); (5) ferritina superior a 500 µg/L; (6) receptor CD25 solúvel (receptor interleucina-2) igual ou superior a 2400 U/mL; (7) actividade das células NK diminuída ou ausente; e (8) hemofagocitose na medula óssea, no líquido cefalorraquidiano ou nos gânglios linfáticos.Apesar da utilidade das orientações, estes critérios de diagnóstico não têm especificidade. Assim, um algoritmo clínico de diagnóstico foi proposto com base na expressão de perforina.Em 19 doentes diagnosticados de acordo com os critérios de 1991,foram identificadas 137 mutações na perforina em todos os indivíduos que demonstraram ausência de expressão da perforina por citometria de fluxo.,O tratamento eficaz da HLH consiste em associações de quimioterapia proapoptótica, imunossupressão e HSCT para doentes com HLH e doentes com doença persistente, apesar da imunossupressão.Os resultados obtidos com o protocolo de tratamento HLH-94 revelaram uma sobrevivência livre de doença de 55% aos 3 anos.No entanto, quase um quarto destes doentes demonstrou persistência ou recorrência da doença.,

As semelhanças nas apresentações clínicas de HLH, síndrome de resposta inflamatória sistêmica, multiorgan disfunção, e a síndrome de ativação macrofágica mandado de mais estudos prospectivos que testar a especificidade e a sensibilidade da atual HLH diretrizes de diagnóstico (consulte o Capítulo 98).