Degranulace

Familiární Hemophagocytic Lymfohistiocytóza

Degranulace cytotoxických T lymfocytů (CD8 buňky) a NK buňky jsou důležitou složkou a to jak virové a intracelulární bakteriální clearance. Molekulární defekty, které přerušují tuto cytotoxickou aktivitu lymfocytů závislou na granulích, jsou zodpovědné za familiární formy HLH. Defekty v perforinu, hMunc 13-4 a syntaxinu-11 popisují typy FHLH 2, 3 a 4.,128 Pacientů s Chediak-Higashi syndrom (viz Obrázek 92-2), vzácné autozomálně recesivní onemocnění charakterizované parciální albinismus a obří intracytoplazmatická granula ve všech granulované buňky mají mutace v CHS/DŮVODEM gen, který je pravděpodobně zodpovědný za nedostatek sekrece lytické granule,129 čímž se zhoršuje NK a cytotoxické funkce T-buněk., U pacientů s Griscelli syndrom typu 2, imunitní dysregulace, je výsledkem mutací v RAB27A, člen GTPase rodiny proteinů, které také výsledky v NK a cytotoxických T-buněk dysfunkce kvůli neschopnosti těchto buněk, aby propustila jejich cytolytických granul.130 Pacientů s X-vázaná lymfoproliferativní syndrom (XLP) podlehnout infekce virem Epstein-Barrové (EBV) infekcí. Vada spočívá v SH2-asociovaný protein (SAP), který spojuje s SLAM (povrchové receptory signalizace lymfocytární aktivace molekul) rodina receptorů., Při absenci SAP je cytotoxicita zprostředkovaná NK narušena a předpokládá se, že je zodpovědná za ohrožení clearance B buněk infikovaných EBV.131

v důsledku neúčinné cytotoxicity dochází k nekontrolované aktivaci a proliferaci T lymfocytů, aktivují se makrofágy a uvolňují se cytokiny, což vede k život ohrožujícímu klinickému syndromu. Klinická prezentace přetrvávajících horeček, hepatosplenomegalie a cytopenie spojená se systémovou nekontrolovanou zánětlivou odpovědí by měla lékaře upozornit na tyto poruchy.,

klasifikace a terminologie HLH mohou být matoucí, ale obecně se uznává, že existují genetické i získané formy (rámeček 92-2). Odhadovaný výskyt FHLH je 1 z 50 000 porodů.132 sekundární HLH je považován za získanou formu a je spojen s infekcí, autoimunitou a malignitou. Je důležité si uvědomit, že identifikace patogenu spojené s tímto klinický syndrom nerozlišuje mezi familiární nebo sekundární formy; mnohokrát prodromální infekční proces je popsán u pacientů, u nichž diagnóza FHLH je vyroben.,133 histologické nálezy zahrnují infiltraci lymfocytů a histiocytů s hemofagocytární aktivitou.

laboratorní nálezy zahrnují hypofibrinogenemii, hypertriglyceridemii, dysfunkci jater a progresivní pancytopenii. Nedávná retrospektivní recenze grafu Allen et al.134 naznačuje, že hladiny feritinu vyšší než 10 000 µg/L mohou být specifické a citlivé pro diagnózu HLH.134

Protože úmrtnost spojená s HLH, v roce 1991 HLH Studijní Skupiny Histiocytární Společnost zveřejnila první diagnostické pokyny pro HLH (od znění společnosti henter et al.,135 v roce 2007). Diagnóza HLH může být stanovena tím, molekulární testování nebo tím, že prokáže, pět z osmi následujících kritérií: (1) horečka; (2) splenomegalie; (3) cytopenie, zahrnující dvě nebo více buněčných linií (hemoglobin <9.0 g/dL nebo, pro děti <4 týdnů věku, <12.0 g/dL; krevní destičky <pod 100 000/µL; neutrofilů <1000/µL); (4) hypertriglyceridemie a/nebo hypofibrinogenemia (triglyceridů nalačno ≥3 mmol/L, fibrinogen <1.,5 g/L); (5) ferritinu vyšší než 500 µg/L; (6) rozpustné CD25 (interleukin-2 receptoru) 2400 Iu/mL nebo vyšší; (7) snížená nebo chybějící aktivita NK buněk; a (8) hemophagocytosis v kostní dřeně, mozkomíšního moku, nebo lymfatických uzlin.135

navzdory užitečnosti pokynů tato diagnostická kritéria postrádají specifičnost. Byl tedy navržen diagnostický klinický algoritmus založený na expresi perforinu.136 V 19 pacientů diagnostikovaných podle roku 1991 kritéria,137 mutace v perforin byly identifikovány ve všech předmětech, kteří prokázali chybí perforin exprese pomocí průtokové cytometrie.,136

účinná léčba HLH se skládá z kombinací proapoptotické chemoterapie, imunosuprese a HSCT u pacientů s FHLH a pacientů s přetrvávajícím onemocněním navzdory imunosupresi.Výsledky 138 s léčebným protokolem HLH-94 ukázaly přežití bez onemocnění 55% po 3 letech.139 téměř čtvrtina těchto pacientů však prokázala perzistenci nebo recidivu onemocnění.,

K podobnosti klinických projevů HLH, syndrom systémové zánětlivé odpovědi, multiorgánové dysfunkce a syndrom aktivace makrofágů vyžadují další prospektivní studie, které testují specifičnost a citlivost aktuální HLH diagnostické pokyny (viz Kapitola 98).