Degranulation

familiale Hemofagocytaire Lymfohistiocytose

Degranulation van cytotoxische T-lymfocyten (CD8-cellen) en NK-cellen zijn een essentieel onderdeel van zowel virale als intracellulaire bacteriële klaring. Moleculaire defecten die deze korrel-afhankelijke cytotoxische activiteit van lymfocyten onderbreken zijn verantwoordelijk voor de familiale vormen van HLH. Defecten in perforine, hMunc 13-4, en syntaxine-11 beschrijven fhlh types 2, 3, en 4.,128 patiënten met het syndroom van Chediak-Higashi (zie figuur 92-2), een zeldzame autosomaal recessieve aandoening die wordt gekarakteriseerd door partieel albinisme en reus intracytoplasmatisch granulaat in alle korrels, hebben mutaties in het CHS/LYST-gen die vermoedelijk verantwoordelijk zijn voor het gebrek aan secretie van lytische granulaten,129 waardoor de NK-en cytotoxische T-celfunctie wordt aangetast., In patiënten met griscelli syndroom type 2, is de immune dysregulation het resultaat van veranderingen in RAB27A, een lid van de GTPase familie van proteã nen, die ook in NK en cytotoxische T-cel dysfunctie resulteert toe te schrijven aan een onvermogen van deze cellen om hun cytolytische korrels vrij te geven.130 patiënten met X-gebonden lymfoproliferatief syndroom (XLP) bezwijken voor infecties met Epstein-Barr virus (EBV) infecties. Het defect ligt in een SH2-geassocieerd eiwit (SAP) dat associeert met de SLAM (oppervlakte receptoren van de signalerende lymphocytic activerende molecules) familie van receptoren., In afwezigheid van SAP is de NK-gemedieerde cytotoxiciteit verminderd en wordt aangenomen dat deze verantwoordelijk is voor het compromitteren van de klaring van EBV-geïnfecteerde B-cellen.131

als gevolg van ineffectieve cytotoxiciteit treedt ongecontroleerde activering en proliferatie van T-lymfocyten op, worden macrofagen geactiveerd en worden cytokines vrijgegeven, wat resulteert in een levensbedreigend klinisch syndroom. De klinische presentatie van aanhoudende koorts, hepatosplenomegalie en cytopenie geassocieerd met een systemische ongecontroleerde inflammatoire respons moet de arts waarschuwen voor deze aandoeningen.,

classificatie en terminologie van HLH kunnen verwarrend zijn, maar algemeen wordt aangenomen dat zowel genetische als verworven vormen bestaan (kader 92-2). De geschatte incidentie van FHLH is 1 op de 50.000 geboorten.132 secundaire HLH wordt beschouwd als een verworven vorm en wordt geassocieerd met infectie, auto-immuniteit, en malignancy. Het is belangrijk om te erkennen dat de identificatie van een pathogeen geassocieerd met dit klinische syndroom geen onderscheid maakt tussen familiale of secundaire vormen; vele malen een prodromal infectieus proces wordt beschreven in patiënten bij wie een diagnose van FHLH wordt gemaakt.,133 de histologische bevindingen omvatten de infiltratie van lymfocyten en histiocyten met hemofagocytic activiteit.

laboratoriumbevindingen omvatten hypofibrinogenemie, hypertriglyceridemie, leverdisfunctie en progressieve pancytopenie. Een recente retrospectieve chart review door Allen et al.134 suggereren dat ferritinespiegels hoger dan 10.000 µg/L specifiek en gevoelig kunnen zijn voor de diagnose van HLH.In 1991 publiceerde de HLH studiegroep van de Histiocytic Society de eerste diagnostische richtlijnen voor HLH (sindsdien herzien door Henter et al.,135 in 2007). Een diagnose van HLH kan worden vastgesteld door de moleculaire testen of door aan te tonen dat vijf van de acht volgende criteria: (1) koorts; (2) splenomegalie; (3) cytopenieën waarbij twee of meer cellijnen (hemoglobine <9.0 g/dL of, voor kinderen <4 weken leeftijd <12,0 g/dL; bloedplaatjes <100,000/µL; neutrofielen <1000/µL); (4) hypertriglyceridemie en/of hypofibrinogenemia (nuchtere triglyceriden ≥3 mmol/L, fibrinogeen < – 1.,5 g/L); 5) ferritine groter dan 500 µg/L; 6) oplosbare CD25 (interleukine-2-receptor) 2400 E / mL of hoger; 7) verminderde of afwezige NK-celactiviteit; en 8) hemofagocytose in beenmerg, cerebrospinale vloeistof of lymfeklieren.Ondanks het nut van de richtlijnen ontbreken deze diagnostische criteria specificiteit. Aldus is een diagnostisch klinisch algoritme voorgesteld gebaseerd op perforinuitdrukking.Bij 19 patiënten, gediagnosticeerd volgens de criteria van 1991, werden 137 mutaties in perforine geïdentificeerd bij alle proefpersonen die met behulp van flowcytometrie geen perforineexpressie vertoonden.,Effectieve behandeling van HLH bestaat uit combinaties van proapoptotische chemotherapie, immunosuppressie en HSCT voor patiënten met FHLH en patiënten met aanhoudende ziekte ondanks immunosuppressie.138 Resultaten met HLH-94 behandelingsprotocol toonden een 55% ziektevrije overleving na 3 jaar.Bijna een kwart van deze patiënten vertoonde echter persistentie of herhaling van de ziekte.,

de overeenkomsten in de klinische presentaties van HLH, systemic inflammatory response syndrome, multiorgan disfunctie en macrofaag activation syndrome rechtvaardigen verdere prospectieve studies die de specificiteit en gevoeligheid van de huidige HLH diagnostische richtlijnen testen (zie hoofdstuk 98).