Degranulazione

Linfoistiocitosi emofagocitica familiare

La degranulazione dei linfociti T citotossici (cellule CD8) e delle cellule NK sono una componente essenziale della clearance batterica sia virale che intracellulare. Difetti molecolari che interrompono questa attività citotossica dipendente dal granulo dei linfociti sono responsabili delle forme familiari di HLH. Difetti di perforina, hMunc 13-4 e syntaxin-11 descrivono i tipi FHLH 2, 3 e 4.,128 Pazienti con sindrome di Chediak-Higashi (vedi Figura 92-2), una rara malattia autosomica recessiva caratterizzata da albinismo parziale e granuli intracitoplasmatici giganti all’interno di tutte le cellule granulate,hanno mutazioni nel gene CHS/LYST che presumibilmente è responsabile della mancanza di secrezione di granuli litici, 129 compromettendo così la funzione delle cellule T NK e citotossiche., Nei pazienti con sindrome di Griscelli tipo 2, la disregolazione immunitaria è il risultato di mutazioni in RAB27A, un membro della famiglia di proteine GTPase, che si traduce anche in disfunzione delle cellule T citotossiche e NK a causa dell’incapacità di queste cellule di rilasciare i loro granuli citolitici.130 Pazienti con sindrome linfoproliferativa legata all’X (XLP) soccombono alle infezioni da infezioni da virus di Epstein-Barr (EBV). Il difetto si trova in una proteina associata a SH2 (SAP) che si associa alla famiglia di recettori SLAM (recettori di superficie delle molecole attivanti linfocitiche di segnalazione)., In assenza di SAP, la citotossicità mediata da NK è compromessa e si ritiene che sia responsabile della compromissione della clearance delle cellule B infette da EBV.131

Come conseguenza della citotossicità inefficace, si verifica l’attivazione incontrollata e la proliferazione dei linfociti T, i macrofagi vengono attivati e le citochine vengono rilasciate, causando una sindrome clinica pericolosa per la vita. La presentazione clinica di febbri persistenti, epatosplenomegalia e citopenia associate a una risposta infiammatoria sistemica non controllata deve avvisare il medico di questi disturbi.,

La classificazione e la terminologia dell’HLH possono essere confuse, ma è generalmente accettato che esistano sia forme genetiche che acquisite (Box 92-2). L’incidenza stimata di FHLH è 1 in 50.000 nascite.132 L’HLH secondario è considerato una forma acquisita ed è associato a infezione, autoimmunità e malignità. È importante riconoscere che l’identificazione di un agente patogeno associato a questa sindrome clinica non distingue tra forme familiari o secondarie; molte volte un processo infettivo prodromico è descritto in pazienti in cui viene fatta una diagnosi di FHLH.,133 I risultati istologici includono l’infiltrazione di linfociti e istiociti con attività emofagocitica.

I risultati di laboratorio includono ipofibrinogenemia, ipertrigliceridemia, disfunzione epatica e pancitopenia progressiva. Una recente recensione retrospettiva di Allen et al.134 suggeriscono che i livelli di ferritina superiori a 10.000 µg / L possono essere specifici e sensibili per la diagnosi di HLH.134

A causa della mortalità associata all’HLH, nel 1991 il gruppo di studio HLH della Histiocytic Society pubblicò le prime linee guida diagnostiche per l’HLH (dal momento che rivisto da Henter et al.,135 nel 2007). Una diagnosi di HLH può essere stabilita mediante l’analisi molecolare, o dimostrando cinque degli otto criteri seguenti: (1) la febbre; (2) splenomegalia; (3) citopenia che coinvolgono due o più linee cellulari (emoglobina <9.0 g/dL o, per i bambini <4 settimane di età, <12.0 g/dL; piastrine <di 100.000/µL; neutrofili <1000/µL); (4) ipertrigliceridemia e/o hypofibrinogenemia (trigliceridi digiuno ≥3 mmol/L, fibrinogeno <1.,5 g/L); (5) ferritina maggiore di 500 µg/L; (6) CD25 solubile (recettore dell’interleuchina-2) 2400 U/mL o superiore; (7) ridotta o assente attività delle cellule NK; e (8) emofagocitosi nel midollo osseo, nel liquido cerebrospinale o nei linfonodi.135

Nonostante l’utilità delle linee guida, questi criteri diagnostici mancano di specificità. Pertanto è stato proposto un algoritmo clinico diagnostico basato sull’espressione della perforina.136 In 19 pazienti diagnosticati secondo i criteri del 1991, sono state identificate 137 mutazioni nella perforina in tutti i soggetti che hanno dimostrato l’assenza di espressione della perforina mediante citometria a flusso.,

Il trattamento efficace dell’HLH consiste in combinazioni di chemioterapia proapoptotica, immunosoppressione e HSCT per i pazienti con FHLH e quelli con malattia persistente nonostante l’immunosoppressione.138 Risultati con protocollo di trattamento HLH-94 hanno mostrato una sopravvivenza libera da malattia del 55% a 3 anni.Tuttavia, quasi un quarto di questi pazienti ha dimostrato persistenza o recidiva della malattia.,

Le somiglianze nelle presentazioni cliniche di HLH, sindrome da risposta infiammatoria sistemica, disfunzione multiorgano e sindrome da attivazione dei macrofagi giustificano ulteriori studi prospettici che testano la specificità e la sensibilità delle attuali linee guida diagnostiche HLH (vedere Capitolo 98).