Degranulación

Familiar Linfohistiocitosis Hemofagocítico

la Degranulación de los linfocitos T citotóxicos (CD8+) y células NK son un componente esencial de tanto virales y bacterianas intracelulares despacho. Los defectos moleculares que interrumpen esta actividad citotóxica dependiente de gránulos de los linfocitos son responsables de las formas familiares de HLH. Los defectos en perforina, hMunc 13-4 y syntaxin-11 describen los tipos 2, 3 y 4 de la FHLH.,128 pacientes con síndrome de Chediak-Higashi (ver figura 92-2), un raro trastorno autosómico recesivo caracterizado por albinismo parcial y gránulos intracitoplásmicos gigantes dentro de todas las células granuladas, tienen mutaciones en el gen CHS/LYST que presumiblemente es responsable de la falta de secreción de gránulos líticos,129 con lo que perjudican la NK y la función citotóxica de las células T., En pacientes con síndrome de Griscelli tipo 2, la desregulación inmune es el resultado de mutaciones en RAB27A, un miembro de la familia de proteínas GTPasa, que también resulta en NK y disfunción citotóxica de células T debido a la incapacidad de estas células para liberar sus gránulos citolíticos.130 pacientes con síndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X (XLP) sucumben a infecciones por el virus de Epstein-Barr (VEB). El defecto se encuentra en una proteína asociada a SH2 (SAP) que se asocia con la familia de receptores SLAM (receptores de superficie de las moléculas activadoras linfocíticas de señalización)., En ausencia de SAP, la citotoxicidad mediada por NK se ve afectada y se cree que es responsable de comprometer el aclaramiento de las células B infectadas por el VEB.131

como consecuencia de una citotoxicidad ineficaz, se produce una activación y proliferación incontroladas de linfocitos T, se activan los macrófagos y se liberan citocinas, lo que resulta en un síndrome clínico potencialmente mortal. La presentación clínica de fiebres persistentes, hepatoesplenomegalia y citopenia asociadas con una respuesta inflamatoria sistémica no controlada debe alertar al médico sobre estos trastornos.,

La clasificación y la terminología de la HLH pueden ser confusas, pero generalmente se acepta que existen tanto formas genéticas como adquiridas (recuadro 92-2). La incidencia estimada de FHLH es de 1 de cada 50.000 nacimientos.132 La HLH secundaria se considera una forma adquirida y se asocia con infección, autoinmunidad y malignidad. Es importante reconocer que la identificación de un patógeno asociado a este síndrome clínico no distingue entre formas familiares o secundarias; muchas veces se describe un proceso infeccioso prodrómico en pacientes en los que se hace un diagnóstico de HFL.,133 Los hallazgos histológicos incluyen la infiltración de linfocitos e histiocitos con linfohistiocitosis actividad.

los hallazgos de laboratorio incluyen hipofibrinogenemia, hipertrigliceridemia, disfunción hepática y pancitopenia progresiva. Una revisión retrospectiva reciente de las cartas por Allen et al.134 sugieren que los niveles de ferritina superiores a 10.000 µg/L pueden ser específicos y sensibles para el diagnóstico de HLH.134

debido a la mortalidad asociada a la HLH, en 1991 el grupo de estudio de HLH de la Histiocytic Society publicó las primeras guías diagnósticas para la HLH (revisadas desde entonces por Henter et al.,135 en 2007). Un diagnóstico de HLH se puede establecer mediante pruebas moleculares o demostrando cinco de los ocho siguientes criterios: (1) fiebre; (2) esplenomegalia; (3) citopenias que involucran dos o más líneas celulares (hemoglobina <9.0 g/dL o, para niños <4 semanas de edad, <12,0 g/dl; plaquetas <100.000/µl; neutrófilos <1000/µl); (4) hipertrigliceridemia y/o hipofibrinogenemia (triglicéridos en ayunas ≥3 mmol/l, fibrinógeno <1.,5 g/L); 5) ferritina mayor de 500 µg/L; 6) CD25 soluble (receptor de interleucina-2) 2400 U/mL o superior; 7) disminución o ausencia de actividad de las células NK; y 8) hemofagocitosis en médula ósea, líquido cefalorraquídeo o ganglios linfáticos.135

a pesar de la utilidad de las guías, estos criterios diagnósticos carecen de especificidad. Por lo tanto, se ha propuesto un algoritmo clínico diagnóstico basado en la expresión de perforina.136 en 19 pacientes diagnosticados según los criterios de 1991, se identificaron 137 mutaciones en perforina en todos los sujetos que demostraron ausencia de expresión de perforina por citometría de flujo.,

el tratamiento eficaz de la HLH consiste en combinaciones de quimioterapia proapoptótica, inmunosupresión y TCMH para pacientes con HLHF y aquellos con enfermedad persistente a pesar de la inmunosupresión.138 los resultados con el protocolo de tratamiento HLH-94 mostraron una supervivencia sin enfermedad de 55% a los 3 años.139 sin embargo, casi una cuarta parte de estos pacientes demostraron persistencia o recurrencia de la enfermedad.,

las similitudes en las presentaciones clínicas de la HLH, el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, la disfunción multiorgánica y el síndrome de activación de macrófagos justifican estudios prospectivos adicionales que prueban la especificidad y sensibilidad de las directrices actuales de diagnóstico de HLH (ver capítulo 98).