Degranulering

Familiær Hemophagocytic Lymphohistiocytosis

Degranulering af cytotoksiske T-lymfocytter (CD8-celler) og NK-celler er en vigtig del af både viral og intracellulær bakterie-clearance. Molekylære defekter, der afbryder denne granulafhængige cytotoksiske aktivitet af lymfocytter, er ansvarlige for de familiære former for HLH. Defekter i perforin, hMunc 13-4 og synta .in-11 beskriver fhlh type 2, 3 og 4.,128 Patienter med Chediak-Higashi syndrom (se Figur 92-2), som er en sjælden autosomal recessiv lidelse karakteriseret ved en delvis albinisme, og giant intracytoplasmic granulat inden for alle granuleret celler, har mutationer i CHS/LYST gen, som formentlig er ansvarlig for den manglende udskillelse af lytiske granulat,129 og derved svække NK og cytotoksiske T-celle funktion., Hos patienter med Griscelli syndrom type 2 -, immun-dysregulering er resultatet af mutationer i RAB27A, medlem af GTPase familie af proteiner, som også resulterer i NK og cytotoksiske T-celle dysfunktion på grund af en manglende evne af disse celler til at frigive deres cytolytic granulat.130 patienter med lymph-bundet lymfoproliferativt syndrom (.lp) bukker under for infektioner med Epstein-Barr-virus (EBV) infektioner. Defekten ligger i et SH2-associeret protein (SAP), der forbinder med SLAM (overfladereceptorer af de signalerende lymfocytiske aktiverende molekyler) familie af receptorer., I fravær af SAP er NK-medieret cytotoksicitet nedsat og menes at være ansvarlig for at kompromittere clearance af EBV-inficerede B-celler.131

som en konsekvens af ineffektiv cytotoksicitet forekommer ukontrolleret aktivering og proliferation af T-lymfocytter, makrofager aktiveres, og cytokiner frigives, hvilket resulterer i et livstruende klinisk syndrom. Den kliniske præsentation af vedvarende feber, hepatosplenomegali og cytopeni forbundet med en systemisk ukontrolleret inflammatorisk respons bør advare klinikeren om disse lidelser.,

klassificering og terminologi af HLH kan være forvirrende, men det er generelt accepteret, at både genetiske og erhvervede former eksisterer (boks 92-2). Den estimerede forekomst af FHLH er 1 ud af 50.000 fødsler.132 sekundær HLH betragtes som en erhvervet form og er forbundet med infektion, autoimmunitet og malignitet. Det er vigtigt at erkende, at identifikationen af et patogen forbundet med dette kliniske syndrom ikke skelner mellem familiære eller sekundære former; mange gange beskrives en prodromal infektiøs proces hos patienter, hvor en diagnose af fhlh er lavet.,133 de histologiske fund inkluderer infiltration af lymfocytter og histiocytter med hæmofagocytisk aktivitet.laboratoriefund inkluderer hypofibrinogenæmi, hypertriglyceridæmi, leverdysfunktion og progressiv pancytopeni. En nylig retrospektiv diagram gennemgang af Allen Et al.134 tyder på, at ferritinniveauer højere end 10.000 µg/l kan være specifikke og følsomme til diagnosticering af HLH.134

På grund af dødeligheden forbundet med HLH offentliggjorde HLH-studiegruppen i Histiocytic Society i 1991 de første diagnostiske retningslinjer for HLH (siden revideret af Henter et al.,135 i 2007). En diagnose af HLH kan etableres ved molekylær test, eller ved at påvise, at fem af de otte følgende kriterier: (1) feber; (2) splenomegali; (3) cytopenier, der involverer to eller flere cellelinjer (hæmoglobin <9,0 g/dL eller, for børn <4 uger gamle, <12,0 g/dL; trombocytter <100,000/µL; neutrofile <1000/µL); (4) hypertriglyceridæmi og/eller hypofibrinogenemia (fastende triglycerider ≥3 mmol/L, fibrinogen <1.,5 g/L); (5) ferritin, der er større end 500 µg/L; (6) opløseligt CD25 (interleukin-2-receptor) 2400 U/mL eller højere; (7) nedsat eller fraværende NK-celle aktivitet, og (8) hemophagocytosis i knoglemarv, spinalvæske, eller lymfeknuder.135

På trods af anvendeligheden af retningslinjer mangler disse diagnostiske kriterier specificitet. Således er der foreslået en diagnostisk klinisk algoritme baseret på perforinekspression.136 ud af 19 patienter,der blev diagnosticeret i henhold til 1991-kriterierne, blev 137 mutationer i perforin identificeret hos alle forsøgspersoner, der demonstrerede fraværende perforinekspression ved Flo .cytometri.,136

Effektiv behandling af HLH består af kombinationer af proapoptotic kemoterapi, immunosuppression, og HSCT for patienter med FHLH og dem med vedvarende sygdom, på trods af immunosuppression.138 resultater med HLH-94 behandlingsprotokol viste en 55% sygdomsfri overlevelse efter 3 år.139 imidlertid viste næsten en fjerdedel af disse patienter vedholdenhed eller gentagelse af sygdom.,

lighederne i de kliniske præsentationer af HLH, systemisk inflammatorisk responssyndrom, multiorgan dysfunktion og makrofagaktiveringssyndrom berettiger yderligere prospektive undersøgelser, der tester specificiteten og følsomheden af de nuværende HLH diagnostiske retningslinjer (se kapitel 98).