Degranulation (Deutsch)

Familiäre hämophagozytäre Lymphohistiozytose

Die Degranulation von zytotoxischen T-Lymphozyten (CD8-Zellen) und NK-Zellen ist ein wesentlicher Bestandteil der viralen und intrazellulären bakteriellen Clearance. Molekulare Defekte, die diese granulatabhängige zytotoxische Aktivität von Lymphozyten unterbrechen, sind für die familiären Formen von HLH verantwortlich. Defekte in Perforin, hMunc 13-4 und Syntaxin-11 beschreiben die FHLH-Typen 2, 3 und 4.,128 Patienten mit Chediak-Higashi-Syndrom (siehe Abbildung 92-2), einer seltenen autosomal-rezessiven Störung, die durch partiellen Albinismus und riesige intrazytoplasmatische Granulate in allen granulierten Zellen gekennzeichnet ist,weisen Mutationen im CHS/LYST-Gen auf, die vermutlich für die mangelnde Sekretion von lytischen Granulaten verantwortlich sind und dadurch die NK-und zytotoxische T-Zellfunktion beeinträchtigen., Bei Patienten mit Griscelli-Syndrom Typ 2 ist die Immundysregulation das Ergebnis von Mutationen in RAB27A, einem Mitglied der GTPase-Proteinfamilie, was auch zu NK-und zytotoxischer T-Zell-Dysfunktion führt, da diese Zellen nicht in der Lage sind, ihre zytolytischen Granulate freizusetzen.130 Patienten mit X-linked lymphoproliferative Syndrom (XLP) erliegen Infektionen mit Epstein-Barr-virus (EBV) – Infektionen. Der Defekt liegt in einem SH2-assoziierten Protein (SAP), das mit der SLAM-Familie (Oberflächenrezeptoren der signalisierenden lymphozytisch aktivierenden Moleküle) assoziiert ist., In Abwesenheit von SAP ist die NK-vermittelte Zytotoxizität beeinträchtigt und es wird angenommen, dass sie für die Beeinträchtigung der Clearance von EBV-infizierten B-Zellen verantwortlich ist.131

Als Folge einer ineffektiven Zytotoxizität tritt eine unkontrollierte Aktivierung und Proliferation von T-Lymphozyten auf, Makrophagen werden aktiviert und Zytokine werden freigesetzt, was zu einem lebensbedrohlichen klinischen Syndrom führt. Das klinische Auftreten von anhaltendem Fieber, Hepatosplenomegalie und Zytopenie, die mit einer systemischen unkontrollierten Entzündungsreaktion einhergehen, sollte den Arzt auf diese Störungen aufmerksam machen.,

Klassifikation und Terminologie von HLH können verwirrend sein, aber es ist allgemein anerkannt, dass sowohl genetische als auch erworbene Formen existieren (Kasten 92-2). Die geschätzte Inzidenz von FHLH beträgt 1 von 50.000 Geburten.Die sekundäre HLH gilt als erworbene Form und ist mit Infektion, Autoimmunität und Malignität verbunden. Es ist wichtig zu erkennen, dass die Identifizierung eines mit diesem klinischen Syndrom verbundenen Erregers nicht zwischen familiären oder sekundären Formen unterscheidet; Oft wird ein prodromaler infektiöser Prozess bei Patienten beschrieben, bei denen eine Diagnose von FHLH gestellt wird.,133 Die histologischen Befunde umfassen die Infiltration von Lymphozyten und Histiozyten mit hämophagozytischer Aktivität.

Laborbefunde umfassen Hypofibrinogenämie, Hypertriglyceridämie, Leberfunktionsstörungen und progressive Panzytopenie. Eine aktuelle Retrospektive Analyse von Allen et al.Studien legen nahe, dass Ferritinspiegel über 10.000 µg/l spezifisch und empfindlich für die Diagnose von HLH sein können.134

Aufgrund der mit HLH verbundenen Mortalität veröffentlichte die HLH-Studiengruppe der Histiozytischen Gesellschaft 1991 die ersten diagnostischen Richtlinien für HLH (seither von Henter et al.,135 im Jahr 2007). Eine HLH-Diagnose kann durch molekulare Tests oder durch Nachweis von fünf der acht folgenden Kriterien gestellt werden: (1) Fieber; (2) Splenomegalie; (3) Zytopenie mit zwei oder mehr Zelllinien (Hämoglobin <9,0 g/dL oder für Kinder <4 Wochen alt, <12,0 g/dL; Blutplättchen <100,000/µL; Neutrophile <1000/µL); (4) Hypertriglyceridämie und/oder Hypofibrinogenämie (Fasten Triglyceride ≥3 mmol/L, Fibrinogen <1.,5) Ferritin größer als 500 µg/L; (6) löslicher CD25 (Interleukin-2-Rezeptor) 2400 U / ml oder höher; (7) verminderte oder fehlende NK-Zellaktivität; und (8) Hämophagozytose in Knochenmark, Liquor cerebrospinalis oder Lymphknoten.135

Trotz der Nützlichkeit von Richtlinien fehlt es diesen diagnostischen Kriterien an Spezifität. Somit wurde ein diagnostischer klinischer Algorithmus vorgeschlagen, der auf der Perforinexpression basiert.136 Von 19 Patienten, die nach den Kriterien von 1991 diagnostiziert wurden, wurden 137 Mutationen in Perforin bei allen Probanden identifiziert, die eine fehlende Perforinexpression durch Durchflusszytometrie zeigten.,136

Eine wirksame Behandlung von HLH besteht aus Kombinationen von proapoptotischer Chemotherapie, Immunsuppression und HSCT für Patienten mit FHLH und Patienten mit persistierender Erkrankung trotz Immunsuppression.138 Ergebnisse mit HLH-94 Behandlungsprotokoll zeigten ein 55% krankheitsfreies Überleben nach 3 Jahren.139 Fast ein Viertel dieser Patienten zeigte jedoch eine Persistenz oder ein Wiederauftreten der Krankheit.,

Die Ähnlichkeiten in den klinischen Darstellungen von HLH, systemischem Entzündungsreaktionssyndrom, Multiorgan-Dysfunktion und Makrophagen-Aktivierungssyndrom rechtfertigen weitere prospektive Studien, die die Spezifität und Sensitivität aktueller HLH-diagnostischer Richtlinien testen (siehe Kapitel 98).