la hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) es una enfermedad hematológica rara y debilitante causada por la expansión clonal de las células madre hematopoyéticas y las células sanguíneas maduras que tienen una mutación adquirida del gen fosfatidilinositol glicano Clase a (PIG-A). El gen PIG – A Normalmente codifica para una proteína involucrada en la producción de una molécula llamada ancla de glicosilfosfatidilinositol (GPI), que permite que muchas proteínas se adhieran a la superficie celular., Pero, como consecuencia de la mutación, los glóbulos rojos afectados son deficientes o carecen de proteínas ligadas a GPI, particularmente CD55 y CD59, 2 reguladores cruciales del sistema del complemento.1
este defecto da lugar a la activación crónica del componente 3 del complemento (C3) y la vía terminal del complemento (compuesta por una secuencia de interacciones, incluida la formación de la convertasa C5), que luego conduce al ensamblaje de complejos de ataque de membrana formadora de canales (Mac) y, a su vez, al aumento de la susceptibilidad de los glóbulos rojos a la hemólisis intravascular., Como tal, la anemia hemolítica es una de las manifestaciones más definitorias de la enfermedad de la HPN, junto con la citopenia, resultante de la insuficiencia de la médula ósea relacionada con la HPN, y la trombofilia, aparentemente derivada de la hemólisis intravascular mediada por el complemento y la activación plaquetaria.1,2
se estima que, entre los individuos con HPN no tratada, más de un tercio podría morir dentro de los 5 años y aproximadamente la mitad dentro de los 10 años posteriores al diagnóstico.3 los eventos tromboembólicos son la principal causa de mortalidad relacionada con la HPN.1
¿Cuáles son las opciones de tratamiento para la HPN?,
Existen 2 abordajes terapéuticos modificadores de la enfermedad para la HPN: terapia anti-complemento y trasplante de médula ósea.1 Esta breve revisión—la primera de una serie-discute las estrategias actualmente aprobadas contra el complemento, así como otros inhibidores del complemento en investigación clínica, para el tratamiento de individuos con HPN. También se aborda el papel del trasplante alogénico de células madre (TCM) en la HPN., El resto de las revisiones de esta serie cubrirán otros temas relevantes para el manejo de la HPN, como el tratamiento de apoyo de las manifestaciones de la enfermedad (anemia, trombosis, disfunción renal y distonía de músculo liso, por ejemplo), la insuficiencia medular concurrente y el seguimiento de los pacientes con HPN.
antes de que el bloqueo del complemento estuviera disponible, las opciones de tratamiento para la HPN incluían TCMC y cuidados de apoyo mediante profilaxis o terapia antitrombótica, transfusiones de sangre y suplementos de hierro.,3 el TACM tiene el potencial de ser curativo al eliminar los clones mutantes a través de regímenes de acondicionamiento e injerto de células donantes y, posiblemente, a través de una sensibilidad disparada de las células madre de la HPN al ataque mediado por células T.,4
sin embargo, debido al considerable riesgo de enfermedad de injerto contra huésped y mortalidad que el TCMC continúa llevando, el procedimiento en HPN se restringe principalmente a pacientes con enfermedad potencialmente mortal que tienen donantes compatibles con antígeno leucocitario humano (HLA), incluidos aquellos con anemia aplásica grave o síndrome mielodisplásico de alto riesgo y pacientes seleccionados con complicaciones graves de HPN que no muestran respuesta a la terapia de inhibición del complemento o que viven en un área del mundo donde el tratamiento anti-complemento no está disponible.,1,4,5 investigaciones recientes han despertado interés en el uso de donantes HLA-haploidénticos como una alternativa viable para pacientes con HPN sin donantes HLA-emparejados.4
la inhibición de C5 mejora la supervivencia
la inhibición del complemento es el mejor enfoque para el manejo de la HPN, ya que la hemólisis relacionada con la HPN se modula en gran parte por la vía alternativa del complemento, que actúa como un bucle de amplificación para las otras 2 vías canónicas (clásica y lectina) en la cascada del complemento.3,6 dos anticuerpos monoclonales humanizados, administrados como infusiones intravenosas, fueron aprobados por los Estados Unidos., Administración de alimentos y medicamentos como terapia dirigida para la HPN: uno en 2007 y el otro, que posee el mismo epítopo C5 que el primer agente, en 2018.2,6,7
ambos agentes se dirigen selectivamente al factor de complemento terminal C5, dificultando así la construcción de MACs. Ambos son igualmente eficaces, disminuyendo la hemólisis intravascular, los síntomas asociados y la necesidad de transfusiones de sangre, así como mejorando la calidad de vida., La disminución del riesgo de eventos tromboembólicos también se observa con el tratamiento anti-C5, aunque los mecanismos subyacentes (posiblemente la activación inhibida mediada por el complemento en las plaquetas de la HPN o la reducción de la hemólisis intravascular) no se entienden completamente.8 de hecho, se ha demostrado que la terapia anti-C5 mejora la supervivencia en gran parte al prevenir eventos tromboembólicos. Pero, notablemente, este efecto no está necesariamente conectado mecánicamente a la respuesta hematológica.8 con el tratamiento de inhibición de C5, los pacientes pueden tener una vida casi normal.,1,8
el inhibidor C5 aprobado más recientemente tiene una semivida cuatro veces mayor, ampliando la ventana de dosificación y, por lo tanto, permitiendo un régimen de mantenimiento de cada 8 semanas en comparación con cada 2 semanas, como se requiere para el primer inhibidor C5 aprobado.6
no todos los pacientes responden de manera similar
La terapia Anti-C5 ha transformado la atención de los pacientes con HPN, aunque se han observado diversos grados de beneficio clínico., Es decir, la inhibición de C5 produce mejoras clínicas en aproximadamente el 70% de los individuos con HPN, incluyendo una respuesta hematológica completa o mayor en aproximadamente un tercio de estos pacientes. Sin embargo, muchos pacientes tratados con terapia anti-C5 no logran respuesta o una respuesta insuficiente y, por lo tanto, todavía necesitan transfusiones regulares u ocasionales de glóbulos rojos para controlar la anemia residual.,terapia anti-C56,8:
- hemólisis intravascular persistente debido a una variante hereditaria rara de C5 intrínsecamente resistente al tratamiento anti-C5
- hemólisis intravascular Residual debido a un avance recurrente de niveles plasmáticos inadecuados de inhibidor de C5 o a un avance esporádico de eventos concurrentes que amplifican el complemento, como infecciones, cirugía y embarazo
- hemólisis extravascular leve a moderada en el hígado y el bazo debido a la opsonización persistente por C3 fragmentos que se acumulan en glóbulos rojos que no se han sometido a citólisis intravascular dependiente de Mac., La terapia Anti-C5 no inhibe la Unión de fragmentos de C3.
- La insuficiencia medular ósea y la evolución clonal a neoplasias mieloides
la infección por Neisseria meningitidis es el acontecimiento adverso más grave que puede ocurrir con el bloqueo del complemento terminal, con un riesgo anual de aproximadamente 0,5%.1,6 los datos acumulados han demostrado que el riesgo de infecciones meningocócicas y otras infecciones potencialmente mortales se ha atenuado en gran medida gracias a las vacunas previas al tratamiento y a las medidas profilácticas de rutina.,1,8
repensar la terapia anti-complemento
una visión más profunda de los mecanismos moleculares y celulares de la HPN ha permitido a los investigadores desarrollar la terapia anti-C5, lo que mejora notablemente la atención de los pacientes con HPN; sin embargo, las necesidades clínicas no satisfechas permanecen. En particular, como ya se mencionó, las respuestas insatisfactorias pueden ocurrir con inhibidores C5 en subgrupos de pacientes de hemólisis intravascular residual y hemólisis extravascular mediada por C3. Otra consideración importante es mejorar el cumplimiento del paciente a través de vías de dosificación distintas de la perfusión intravenosa., En un intento de eludir estos problemas, los investigadores han desarrollado una serie de estrategias de focalización complementaria que se encuentran en varias etapas de desarrollo clínico.2 Los agentes moduladores del complemento actualmente en estudio se pueden clasificar ampliamente como inhibidores de C5, inhibidores de C3 e inhibidores de vías alternativas.1-3
a medida que el campo del bloqueo del complemento para el tratamiento de pacientes con HPN continúa evolucionando, la investigación clínica de una forma subcutánea del agente anti-C5 de acción prolongada, más recientemente aprobado, está en marcha.,3 un número de anticuerpos monoclonales que están siendo evaluados inhiben la activación de C5 en sitios de unión diferentes del epítopo de los agentes anti-C5 aprobados. En estudios clínicos también se están evaluando anticuerpos monoclonales biosimilares frente al primer agente anti-C5 aprobado. Además del tratamiento basado en anticuerpos, los abordajes de proteína recombinante, péptido y ARN de interferencia pequeña para el bloqueo de C5, administrados como inyecciones subcutáneas, también se están analizando como monoterapia o terapia adicional para controlar la hemólisis intravascular en pacientes con HPN.,1,2,9
en principio, la inhibición de C3 podría obstaculizar tanto la hemólisis intravascular como extravascular, ya que C3 está aguas arriba de C5 en la cascada de activación del complemento. Se está estudiando un inhibidor del complemento peptídico de pequeño tamaño con fuerte selectividad y afinidad por C3, administrado por vía subcutánea, en las primeras fases clínicas. Los investigadores también están investigando la dosificación subcutánea de un péptido pegilado de acción prolongada como tratamiento para la HPN.,1,2 los expertos señalan, sin embargo, que la seguridad de los inhibidores peptídicos C3 en relación con el riesgo de infección y la acumulación de complejos inmunes debe ser cuidadosamente examinada ya que estos agentes bloquean las vías clásicas, lectina y alternativas del sistema del complemento.1
además, se ha encontrado que el factor del complemento D, una serina proteasa, desempeña un papel fundamental en la amplificación de la vía alternativa del complemento activando el factor del complemento B, que luego contribuye a la formación de la convertasa C3 de la vía alternativa.,1,3 los inhibidores de los factores B y D de moléculas pequeñas están siendo evaluados clínicamente como agentes orales únicos, o en combinación con terapia anti-C5, para controlar los mecanismos de hemólisis intravascular y extravascular.3
los avances de vanguardia están en el horizonte
dado el mayor interés en explorar moléculas selectivas anti-complemento, el paradigma de tratamiento para la HPN seguramente cambiará en los próximos años a medida que los inhibidores del complemento modificadores de la enfermedad aprobados clínicamente entren en la práctica clínica y amplíen el arsenal de HPN.,2,6,8 todavía es necesario desenmarañar varios aspectos científicos importantes para complementar la terapéutica en el manejo de la HPN e incluir, por ejemplo, criterios de valoración más significativos en los ensayos clínicos, algoritmos de tratamiento, frecuencia Y VÍA DE DOSIFICACIÓN, monoterapia versus terapia combinada, agentes dirigidos óptimos y supervivencia a largo plazo.2,8
como cabría esperar, la variabilidad genética individual influye en las respuestas hematológicas para complementar los inhibidores., Dar cuenta de esta varianza, dicen los expertos, mejorará la estratificación de los pacientes, lo que permitirá a los investigadores inscribir en ensayos clínicos a aquellos pacientes que podrían beneficiarse más de los agentes anti-complemento en estudio.2
Publicado: 23 de octubre de 2020
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