hemoglobinurie Paroxistica nocturna (HPN) este o boală rară, debilitante hematologice boli cauzate de expansiunea clonală de celule stem hematopoietice și celule sanguine mature care poartă un dobândite fosfatidilinozitol glycan clasa a (de PORC-UN) mutație genetică. Gena PIG-A codifică în mod normal o proteină implicată în producerea unei molecule numite ancoră glicozilfosfatidilinozitol (GPI), care permite multor proteine diferite să se atașeze la suprafața celulei., Dar, ca o consecință a mutațiilor, afectate celulele roșii din sânge sunt deficitare sau în lipsa GPI legate de proteine, în special CD55 și CD59, 2 crucial de reglementare a sistemului complement.1
Acest defect rezultate în cronica de activare a completa componenta 3 (C3) și complementului terminal cale (compus dintr-o secvență de interacțiuni, inclusiv formarea de C5 convertase), care apoi duce la ansamblul de canale care formează membrana atac complexe (Mac) și, la rândul său, la susceptibilitatea crescută de celule roșii din sânge la hemoliza intravasculara., Ca atare, anemia hemolitică este una dintre cele mai definitorii manifestări ale bolii PNH, împreună cu citopenia, care rezultă din insuficiența măduvei osoase legate de PNH și trombofilie, aparent provenind din hemoliza intravasculară mediată de complement și activarea trombocitelor.1,2
Se estimează că, în rândul persoanelor netratate cu HPN, mai mult de o treime ar putea muri în termen de 5 ani și jumătate în termen de 10 ani după ce a fost diagnosticat.3 evenimentele tromboembolice sunt cauza principală a mortalității determinate de HPN.1
care sunt opțiunile de tratament pentru PNH?,există 2 abordări terapeutice modificatoare ale bolii pentru HPN: terapia anti-complement și transplantul de măduvă osoasă.1 Această scurtă trecere în revistă—prima dintr-o serie-discută strategiile anti-complement aprobate în prezent, precum și alți inhibitori ai complementului aflați în investigație clinică, pentru tratamentul persoanelor cu PNH. Rolul transplantului de celule stem alogene (ASCT) în PNH este, de asemenea, abordat., Recenziile rămase din această serie vor acoperi alte subiecte relevante pentru managementul HPN, cum ar fi tratamentul de susținere a manifestărilor bolii (anemie, tromboză, disfuncție renală și distonie musculară netedă, de exemplu), insuficiență concomitentă a măduvei osoase și monitorizarea pacienților cu HPN.înainte ca blocarea complementului să devină disponibilă, opțiunile de tratament pentru HPN au inclus TCA și tratamentul de susținere prin profilaxie sau terapie antitrombotică, transfuzii de sânge și suplimente de fier.,3 ASCT are potențialul de a fi curativ prin eliminarea clone mutante prin conditionat regimuri și donator de celule grefarea și, eventual, printr-un declanșat sensibilitatea HPN celule stem a T mediate celular atac.,4
cu toate Acestea, din cauza considerabil riscul de grefa-contra-gazda a bolii și mortalitatea care ASCT continuă să efectueze procedura în HPN este restricționat în principal la pacienții cu boala pune in pericol viata care au antigenul leucocitar uman (HLA)-potrivit donatori, inclusiv cei cu anemie aplastică severă sau cu risc ridicat de sindrom mielodisplazic și selectate de pacienți cu forme severe de HPN complicatii care prezintă niciun răspuns la inhibarea complementului terapie sau care locuiesc într-o zonă a lumii în care anti-completează tratamentul nu este disponibil.,1,4,5 cercetările recente au stârnit interesul utilizării donatorilor HLA-haploidentici ca alternativă viabilă pentru pacienții cu PNH fără donatori potriviți cu HLA.Inhibarea complementului este cea mai bună abordare pentru gestionarea HPN, prin faptul că hemoliza legată de HPN este modulată în mare parte de calea complementară alternativă, care acționează ca o buclă de amplificare pentru celelalte 2 căi canonice (clasice și lectine) din cascada complementului.3,6 doi anticorpi monoclonali umanizați, administrați sub formă de perfuzii intravenoase, au fost aprobați de S. U. A., Food and Drug Administration ca terapie vizate pentru HPN: unul în 2007, iar cealaltă, care posedă aceeași C5 epitop ca primul agent, în 2018.2,6,7
Ambele agenții selectiv terminale țintă factor complementar C5, împiedicând astfel construcția de Mac-uri. Ambele sunt la fel de eficiente, scăzând hemoliza intravasculară, simptomele asociate și nevoia de transfuzii de sânge, precum și îmbunătățirea calității vieții., Riscul scăzut de evenimente tromboembolice este, de asemenea, observat în cazul terapiei anti-C5, deși mecanismele de bază (activarea mediată de complement posibil inhibată pe trombocitele PNH sau hemoliza intravasculară redusă) nu sunt pe deplin înțelese.8 de fapt, s-a demonstrat că terapia anti-C5 îmbunătățește supraviețuirea în mare parte prin prevenirea evenimentelor tromboembolice. Dar, în special, acest efect nu este neapărat conectat mecanic la răspunsul hematologic.8 În cazul tratamentului de inhibare a C5, pacienții pot avea o durată de viață aproape normală.,1,8
inhibitorul de C5 mai recent aprobat are un timp de înjumătățire de patru ori mai lung, lărgind fereastra de dozare și, prin urmare, permițând un regim de întreținere la fiecare 8 săptămâni, comparativ cu fiecare 2 săptămâni, după cum este necesar pentru primul inhibitor de C5 aprobat.Tratamentul Anti-C5 a transformat îngrijirea pacienților cu HPN, deși au fost observate grade diferite de beneficiu clinic., Adică, inhibarea C5 produce îmbunătățiri clinice la aproximativ 70% dintre persoanele cu HPN, incluzând un răspuns hematologic complet sau major la aproximativ o treime dintre acești pacienți. Cu toate acestea, mulți pacienți tratați cu terapie anti-C5 nu obțin niciun răspuns sau un răspuns insuficient și, prin urmare, au nevoie în continuare de transfuzii regulate sau ocazionale de globule roșii pentru a gestiona anemia reziduală.,anti-C5 therapy6,8:
- Persistente hemoliza intravasculara din cauza unei rare, moștenite C5 varianta intrinsec rezistente la anti-C5 tratament
- Reziduale hemoliza intravasculara din cauza recurente descoperire de la niveluri plasmatice neadecvate ale C5 inhibitor sau de descoperire sporadice de concurente, completa-amplificarea evenimente, cum ar fi infectii, interventii chirurgicale, și sarcină
- intensitate Ușoară până la moderată hemoliza extravasculară în ficat și splină persistente opsonization de C3 fragmente acumularea în celulele roșii din sânge care nu au fost supuse MAC dependente de citoliză intravascular., Terapia Anti-C5 nu inhibă legarea fragmentelor C3.
- insuficiență medulară și evoluția clonală a mieloide maligne
Neisseria meningitidis infecția este cel mai grav eveniment advers care pot apărea cu complementului terminal blocada, cu un risc anuale de aproximativ 0,5%.1,6 datele acumulate au arătat că riscul de infecții meningococice și alte infecții care pot pune viața în pericol a fost atenuat într-o mare măsură de vaccinările pretratament și de măsurile profilactice de rutină.,1,8
regândirea terapiei anti-complement
o perspectivă mai profundă asupra mecanismelor moleculare și celulare ale PNH a permis cercetătorilor să dezvolte terapia anti-C5, avansând astfel remarcabil îngrijirea pacienților cu PNH; cu toate acestea, nevoile clinice nesatisfăcute rămân. În special, după cum sa menționat deja, răspunsurile nesatisfăcătoare pot apărea cu inhibitori C5 la subgrupurile pacienților din hemoliza intravasculară reziduală și hemoliza extravasculară mediată de C3. Îmbunătățirea complianței pacientului prin alte căi de administrare decât perfuzia intravenoasă este un alt aspect important., În încercarea de a eluda aceste probleme, anchetatorii au dezvoltat o serie de strategii de direcționare a complementului care se află în diferite stadii de dezvoltare clinică.2 agenții de modulare a complementului studiați în prezent pot fi clasificați în linii mari ca inhibitori C5, inhibitori C3 și inhibitori alternativi ai căii.1-3
deoarece domeniul blocării complementului pentru tratamentul pacienților cu PNH continuă să evolueze, este în curs de desfășurare investigarea clinică a unei forme subcutanate a agentului anti-C5 cu acțiune lungă, mai recent aprobat.,3 un număr de anticorpi monoclonali care sunt evaluați inhibă activarea C5 în locurile de legare diferite de epitopul medicamentelor anti-C5 aprobate. Anticorpii monoclonali biosimilari cu primul agent anti-C5 aprobat sunt, de asemenea, evaluați în studii clinice. În afară de anticorpi-baza de tratament, recombinant proteine, peptide, și mici-de interferență ARN abordări pentru C5 blocada, administrat în injecții subcutanate, de asemenea, sunt analizate ca monoterapie sau terapie adjuvantă pentru controlul hemoliza intravasculara printre pacienții cu HPN.,1,2,9
în principiu, inhibarea C3 ar putea împiedica atât hemoliza intravasculară, cât și cea extravasculară, deoarece C3 este în amonte de C5 în cascada de activare a complementului. Un inhibitor de complement peptidic de dimensiuni mici, cu selectivitate puternică și afinitate pentru C3, administrat subcutanat, este studiat în fazele clinice timpurii. Cercetătorii investighează, de asemenea, dozarea subcutanată a unei peptide pegilate cu acțiune lungă ca tratament pentru PNH.,1,2 experții subliniază, totuși, că siguranța inhibitorilor peptidici C3 în raport cu riscul de infecție și acumularea de complexe imune trebuie să fie examinată cu atenție, deoarece acești agenți blochează căile clasice, lectina și alternative ale sistemului complement.1
În plus, s-a constatat că factorul complementar D, o serin-protează, joacă un rol esențial în amplificarea căii alternative a complementului prin activarea factorului complementar B, care contribuie apoi la formarea convertazei C3 pe calea alternativă.,1,3 inhibitorii factorului B și D cu molecule mici sunt evaluați clinic ca agenți orali unici sau în asociere cu terapia anti-C5, pentru a controla mecanismele hemolizei intravasculare și extravasculare.3
de Ultimă oră avansuri sunt la orizont
Având în vedere interesul sporit în explorarea selectiv anti-complement molecule, tratamentul paradigmă pentru HPN cu siguranță va schimba în următorii ani, clinic aprobat, boala-modificarea completa inhibitori intra în practica clinică și extinde HPN arsenal.,2,6,8 mai Multe stiintifice importante aspecte care completează terapeutica în HPN de management trebuie încă să fie detașat și includ, de exemplu, mai semnificative efecte în studiile clinice, algoritmi de tratament, frecvența administrării și traseu, în monoterapie versus terapie combinată, optimă vizate de agenți, și supraviețuirea pe termen lung.2,8
după cum s-ar putea aștepta, variabilitatea genetică individuală influențează răspunsurile hematologice la inhibitorii complementului., Contabilizarea acestei variații, spun experții, va îmbunătăți stratificarea pacienților, permițând cercetătorilor să se înscrie în studiile clinice acei pacienți care ar putea beneficia cel mai mult de agenții anti-complement aflați în studiu.2
publicat: 23 octombrie 2020
Leave a Reply