発作性夜間血色素尿症（PNH）は、造血幹細胞および後天性ホスファチジルイノシトールグリカンクラスA（PIG-A）遺伝子変異を有する成熟した血液細胞のクローン拡大によって引き起こされるまれな衰弱させる血液学的疾患である。 PIG-a遺伝子は、通常、グリコシルホスファチジルイノシトール(GPI)アンカーと呼ばれる分子の産生に関与するタンパク質をコードし、多くの様々なタンパク質が細胞表面に付着することを可能にする。, しかし、突然変異の結果として、影響を受けた赤血球はGPI結合タンパク質、特に補体系のCD55およびCD59の2つの重要な調節因子を欠いているかまたは欠いている。1
この欠陥は、補体成分3（C3）と末端補体経路（C5コンバーターゼの形成を含む相互作用のシーケンスで構成される）の慢性活性化をもたらし、その後、チャネル形成膜攻撃複合体（MACs）のアセンブリにつながり、順番に、血管内溶血に対する赤血球の感受性の増加につながる。, したがって、溶血性貧血は、PNH関連の骨髄不全に起因する血球減少症、および補体媒介血管内溶血および血小板活性化に起因する血栓増加症とともに、PNHの最も決定的な疾患の症状の一つである。1,2
未治療のPNH患者のうち、三分の一以上が5年以内に死亡し、診断後10年以内に約半分が死亡する可能性があると推定されています。3血栓塞栓性イベントはPNH関連死亡の主な原因です。1
PNHの治療選択肢は何ですか？,
PNHには、抗補体療法と骨髄移植の2つの疾患修飾治療アプローチがあります。1この簡単なレビュー—シリーズの最初の—PNHを有する個体の治療のために、現在承認されている抗補体戦略だけでなく、臨床調査中の他の補体阻害剤につ PNHにおける同種幹細胞移植（ASCT）の役割も取り上げられています。, このシリーズの残りのレビューでは、疾患症状（貧血、血栓症、腎機能障害、平滑筋ジストニアなど）の支持的治療、同時骨髄不全、PNH患者のモニタリングなど、PNH管理に関連する他のトピックについて説明します。補体遮断が利用可能になる前に、PNHの治療選択肢には、ASCTおよび抗血栓性予防または治療、輸血、および鉄サプリメントによる支持療法が含まれていた。,3ASCTは、コンディショニングレジメンとドナー細胞生着を介して変異クローンを排除することによって、おそらく、T細胞を介した攻撃にPNH幹細胞のトリ,4
しかし、ASCTが引き続き運ぶ移植片対宿主病および死亡率のかなりのリスクのために、PNHにおける処置は、主に、重度の再生不良性貧血または高リスクの骨髄異形成症候群を有する患者および補体阻害療法に応答しない重度のPNH合併症を有する選択された患者を含む、ヒト白血球抗原（HLA）一致ドナーを有する生命を脅かす疾患を有する患者に限定されている。,1,4,5最近の研究はHLA一致させた提供者なしでPNHの患者のための実行可能な代わりとしてHLA haploidenticalの提供者を使用することの興味を引き起こしました。4
C5阻害は生存を改善する
補体阻害は、PNH関連の溶血が補体カスケードにおける他の2つの標準的な（古典的およびレクチン）経路の増幅ループとして機能する代替補体経路によって大部分が変調されるという点で、PNHを管理するための最良のアプローチである。静脈内注入として投与された3,6つのヒト化モノクローナル抗体は、米国によって承認された, PNHの標的療法としての食品医薬品局：2007年の一つと、最初の薬剤と同じC5エピトープを有するもう一つは、2018.2,6,7で
両方の薬剤が末端補体因子C5を選択的に標的とすることにより、MACsの構築を妨げている。 両方とも同様に効果があり、血管内溶血、関連症状、および輸血の必要性を減少させ、ならびに生活の質を改善する。, 血栓塞栓性イベントのリスクの低下は、抗C5療法でも観察されるが、根底にあるメカニズム（おそらくPNH血小板に対する補体媒介活性化の阻害または血管内溶血の減少）は完全には理解されていない。8実際、抗C5療法は、血栓塞栓性事象を予防することによって大部分が生存を改善することが示されている。 しかし、特に、この効果は必ずしも機械的血液学的反応に関連しているとは限らない。8C5阻止処置を使うと、患者はほとんど正常な寿命があることができます。,1,8
最近承認されたC5阻害剤は、投与ウィンドウを拡大し、したがって、最初に承認されたC5阻害剤の必要に応じて、8週間ごとに比較して2週間ごとの維持レジメンを可能にする、四倍長い半減期を有する。6
すべての患者が同様に反応するわけではない
抗C5療法は、PNH患者のケアを変えたが、様々な程度の臨床的有益が観察されている。, すなわち、C5阻害は、PNHを有する個体の約70％において臨床的改善をもたらし、これらの患者の約三分の一における完全または主要な血液学的応答を 但し、反C5療法と扱われる多くの患者は応答か不十分な応答を達成しないし、こうしてまだ規則的か臨時の赤血球の注入が残りの貧血症を管理する,抗C5therapy6,8:
- まれな、継承されたC5バリアントによる持続性血管内溶血抗C5治療に本質的に耐性
- C5阻害剤の不十分な血漿レベルからの再発ブレークスルーによる残留血管内溶血または感染、手術、妊娠などの同時、補体増幅イベントからの散発的なブレークスルーによる
- 肝臓および脾臓における軽度から中等度の血管外溶血は、赤血球に蓄積するC3フラグメントによる持続的なオプソニン化による肝臓および脾臓における軽度から中等度の血管外溶血を引き起こす。マック依存性の細胞溶解を血管内で受けなかった。, 反C5療法はC3片の結合を禁じません。
- 骨髄不全および骨髄悪性腫瘍へのクローン進化
髄膜炎菌感染は、終末補体遮断で起こり得る最も重篤な有害事象であり、年間リスクは約0.5％である。1,6蓄積されたデータは、髄膜炎菌およびその他の生命を脅かす感染症のリスクが、前処理ワクチン接種および定期的な予防措置からかなりの程度まで減衰されていることを示している。,1,8
抗補体療法の再考
PNHの分子および細胞メカニズムに深い洞察は、研究者がこのように著しくPNH患者のケアを進め、抗C5療法を開発すること 特に、既に述べたように、不十分な応答は、残留血管内溶血およびC3媒介血管外溶血から患者サブグループにおけるC5阻害剤で発生する可能性があ 向上の患者のコンプライアンス投与経路以外の静脈内投与にあたるものと考えです。, これらの問題を回避するために、研究者は、臨床開発の様々な段階にある補体ターゲティング戦略の配列を開発しました。現在研究されている2つの補体調節剤は、C5阻害剤、C3阻害剤、および代替経路阻害剤として大まかに分類することができる。1-3
PNH患者の治療のための補体遮断の分野が進化し続けるにつれて、より最近承認された抗C5剤の皮下形態の臨床調査が進行中である。,3評価されている多くのモノクローナル抗体は、承認された抗C5剤のエピトープとは異なる結合部位でC5活性化を阻害する。 最初に公認の反C5エージェントにbiosimilar Monoclonal抗体はまた臨床調査で査定されています。 抗体ベースの治療のほかに、組換えタンパク質、ペプチド、および小干渉RNA C5遮断へのアプローチは、皮下注射として投与され、PNH患者の血管内溶血を制御するための単独療法またはアドオン療法としても分析されている。,1,2,9
C3は補体活性化カスケードのC5の上流であるため、原則として、C3阻害は血管内および血管外溶血の両方を妨げる可能性がある。 皮下投与C3のための強い選択性と親和性を持つ小型、ペプチド補体阻害剤は、初期の臨床段階で研究されています。 研究者はまたPNHのための処置として長時間作用性の、PEGylatedペプチッドのsubcutaneous投薬を調査しています。,1,2専門家は、しかし、これらのエージェントは、補体系の古典的な、レクチン、および代替経路をブロックするので、感染および免疫複合体の蓄積のリスクに対するペプチドC3阻害剤の安全性を慎重に精査する必要があることを指摘しています。1
さらに、セリンプロテアーゼである補体因子Dは、補体因子Bを活性化することによって補体代替経路を増幅する上で極めて重要な役割を果たすことが見出されており、代替経路C3コンバーターゼの形成に寄与する。,1,3小分子因子BおよびD阻害剤は、血管内および血管外溶血のメカニズムを制御するために、単一の経口剤として、または抗C5療法と組み合わせて、臨床的に評価されている。3
最先端の進歩は地平線上にあります
選択的抗補体分子の探索への関心の高まりを考えると、PNHの治療パラダイムは確かに臨床的に承認され、疾,2,6,8PNH管理における治療を補完するいくつかの重要な科学的側面は、依然として解き放たれる必要があり、例えば、臨床試験におけるより意味のあるエンドポイント、治療アルゴリズム、投与頻度および経路、単独療法と併用療法、最適な標的薬剤、および長期生存を含む。2,8
予想されるように、個々の遺伝的変動性は補体阻害剤に対する血液学的応答に影響を及ぼす。, この分散を考慮すると、患者の層別化が改善され、研究者は研究中の抗補体薬から最も利益を得ることができる患者を臨床試験に登録することができると専門家は述べている。2
公開:October23,2020
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