hemoglobinúria paroxística nocturna (HPN) é uma doença hematológica rara e debilitante causada pela expansão clonal das células estaminais hematopoiéticas e das células sanguíneas maduras que apresentam uma mutação genética adquirida da classe A do glicano fosfatidilinositol (porco-a). O gene PIG-A Normalmente codifica uma proteína envolvida na produção de uma molécula chamada âncora glicosilfosfatidilinositol (GPI), que permite que muitas proteínas Diversas se liguem à superfície celular., Mas, como consequência da mutação, os glóbulos vermelhos afetados são deficientes ou carentes de proteínas ligadas a GPI, particularmente CD55 e CD59, 2 reguladores cruciais do sistema complementar.1
este defeito resulta na activação crónica do componente 3 (C3) e da Via do complemento terminal (constituída por uma sequência de interacções, incluindo a formação de C5 convertase), que conduz então à montagem de complexos de ataque de membrana que formam canais (MACs) e, por sua vez, à maior susceptibilidade dos glóbulos vermelhos à hemólise intravascular., Como tal, a anemia hemolítica é uma das manifestações mais definidoras da doença de HPN, juntamente com a citopenia, resultante da insuficiência da medula óssea relacionada com a HPN, e trombofilia, aparentemente decorrente da hemólise intravascular e ativação plaquetária mediada pelo complemento.1,2
estima-se que, entre os indivíduos com HPN não tratada, mais de um terço pode morrer dentro de 5 anos e cerca de metade dentro de 10 anos após ser diagnosticado.3 acontecimentos tromboembólicos são a principal causa de mortalidade relacionada com a HPN.1
Quais são as opções de tratamento para a HPN?,existem 2 abordagens terapêuticas modificadoras da doença para a HPN: terapêutica anti-complemento e transplante de medula óssea.1 Esta breve revisão—a primeira de uma série-discute as estratégias anti-complemento atualmente aprovadas, bem como outros inibidores complementares sob investigação clínica, para o tratamento de indivíduos com HPN. O papel do transplante alogénico de células estaminais (ASCT) na HPN também é abordado., As revisões restantes desta série abrangerão outros tópicos relevantes para o tratamento da HPN, tais como o tratamento de suporte de manifestações da doença (anemia, trombose, disfunção renal e distonia muscular lisa, por exemplo), falência concomitante da medula óssea, e monitorização de pacientes com HPN.
antes do bloqueio do complemento estar disponível, as opções de tratamento para a HPN incluíram TSC e cuidados de suporte através de profilaxia ou terapêutica anti-trombótica, transfusões sanguíneas e suplementos de ferro.,3 ASCT tem o potencial de ser curativo, eliminando os clones mutantes através de regimes de condicionamento e de gravação de células doadoras e, possivelmente, através de uma sensibilidade despoletada das células estaminais da HPN ao ataque mediado pelas células T.,4
no Entanto, devido a um risco considerável de graft-versus-host doença e da mortalidade que ASCT continua a carregar, o procedimento na PNH é restrita principalmente para pacientes com risco de vida, a doença que têm antígenos leucocitários humanos (HLA)-correspondência de doadores, incluindo aqueles com a forma grave de anemia aplástica ou de alto risco síndrome mielodisplásica e selecionados pacientes com grave PNH complicações que apresentar nenhuma resposta para complementar a terapia de inibição ou que vivem em uma área do mundo onde o anti-complementar o tratamento não está disponível.,14,5 pesquisas recentes despertaram interesse em usar doadores HLA-haploidentical como uma alternativa viável para pacientes com HPN sem doadores com HLA.4
C5 inibição melhora a sobrevivência
inibição do complemento é a melhor abordagem para a gestão da HPN, na medida em que a hemólise relacionada com a HPN é modulada em grande parte pela via alternativa do complemento, que actua como um ciclo de amplificação para as outras 2 vias canónicas (clássicas e lectina) na Cascata do complemento.Dois anticorpos monoclonais humanizados, administrados como perfusões intravenosas, foram aprovados pelos Estados Unidos., Administração de alimentos e medicamentos como a terapia direcionada para a PNH: uma em 2007 e outra, que possui a mesma C5 epítopo como o primeiro agente, em 2018.2,6,7
os dois agentes seletivamente alvo terminais do complemento fator C5, impedindo, assim, a construção de MACs. Ambos são igualmente eficazes, diminuindo a hemólise intravascular, sintomas associados, e a necessidade de transfusões de sangue, bem como melhorar a qualidade de vida., A diminuição do risco de acontecimentos tromboembólicos também é observada com a terapêutica anti-C5, embora os mecanismos subjacentes (possivelmente a activação inibida do complemento mediada nas plaquetas da HPN ou a hemólise intravascular reduzida) não sejam totalmente compreendidos.De facto, a terapêutica anti-C5 demonstrou melhorar a sobrevivência em grande parte prevenindo acontecimentos tromboembólicos. Mas, notavelmente, este efeito não está necessariamente ligado mecanicamente à resposta hematológica.Com o tratamento de inibição C5, os doentes podem ter um tempo de vida quase normal.,1,8
o inibidor C5 mais recentemente aprovado tem uma semi-vida quatro vezes mais longa, expandindo o período de administração e, portanto, permitindo um regime de manutenção de 8 em 8 semanas em comparação com cada 2 semanas, conforme necessário para o primeiro inibidor C5 aprovado.Nem todos os doentes respondem de forma semelhante à terapêutica anti-C5 com
transformou o cuidado dos doentes com HPN, embora tenham sido observados graus variáveis de benefício clínico., Isto é, a inibição C5 produz melhorias clínicas em aproximadamente 70% dos indivíduos com HPN, incluindo uma resposta hematológica completa ou major em cerca de um terço destes pacientes. No entanto, muitos doentes tratados com terapêutica anti-C5 não atingem resposta ou uma resposta insuficiente e, portanto, ainda precisam de transfusões regulares ou ocasionais de glóbulos vermelhos para controlar a anemia residual.,anti-C5 terapia6,8:
- Persistente, hemólise intravascular, devido a uma rara, herdada C5 variante intrinsecamente resistentes a anti-C5 tratamento
- Residual hemólise intravascular, devido à recorrente avanço da inadequados níveis plasmáticos de C5 inibidor ou esporádica descobertas simultâneas, de complemento de amplificação de eventos, tais como infecções, cirurgia, e a gravidez
- Leve a moderada hemólise extravascular no fígado e baço devido à persistência de opsonização por fragmentos C3-se acumulando nas células vermelhas do sangue que não tenham sido submetidos a MAC-dependente cytolysis intravascularly., A terapia anti-C5 não inibe a ligação dos fragmentos C3.a insuficiência da medula óssea e a evolução clonal às neoplasias mielóides
a infecção por Neisseria meningitidis é o acontecimento adverso mais grave que pode ocorrer com o bloqueio do complemento terminal, com um risco anual de aproximadamente 0, 5%.1,6 dados acumulados mostraram que o risco de infecções meningocócicas e outras infecções com risco de vida foi atenuado em grande medida a partir de vacinas pré-tratamento e medidas profiláticas de rotina.,1,8
repensar a terapêutica anti-complemento
uma visão mais profunda dos mecanismos moleculares e celulares da HPN permitiu aos investigadores desenvolver a terapêutica anti-C5, avançando assim notavelmente o tratamento dos doentes com HPN; no entanto, permanecem necessidades clínicas não satisfeitas. Em particular, como já mencionado, podem ocorrer respostas insatisfatórias com os inibidores C5 em subgrupos de doentes a partir de hemólise intravascular residual e hemólise extravascular mediada por C3. A melhoria da conformidade do doente através de outras vias de administração para além da perfusão intravenosa é outra consideração importante., Numa tentativa de contornar estas questões, os investigadores desenvolveram uma série de estratégias de alvos complementares que estão em várias fases de desenvolvimento clínico.Os agentes de modulação do complemento actualmente em estudo podem ser categorizados em termos gerais como inibidores C5, inibidores C3 e inibidores alternativos da via.1-3
À medida que o campo de bloqueio do complemento para o tratamento de doentes com HPN continua a evoluir, está em curso a investigação clínica de uma forma subcutânea do agente anti-C5 de acção prolongada, mais recentemente aprovado.,Alguns anticorpos monoclonais que estão a ser avaliados inibem a activação C5 em locais de ligação diferentes do epítopo dos agentes anti-C5 aprovados. Os anticorpos monoclonais Bio-similares ao primeiro agente anti-C5 aprovado também estão a ser avaliados em estudos clínicos. Além do tratamento com base em anticorpos, as abordagens de RNA recombinante, peptídeo e RNA de pequena interferência para o bloqueio C5, administrado como injecções subcutâneas, também estão a ser analisadas como monoterapia ou terapêutica adjuvante para controlar a hemólise intravascular em doentes com HPN.,1,2,9
Em princípio, a inibição C3 pode dificultar tanto a hemólise intravascular como extravascular, uma vez que A C3 está a montante de C5 na cascata de activação do complemento. Um inibidor do complemento peptídico de pequeno tamanho com forte selectividade e afinidade para A C3, administrado por via subcutânea, está a ser estudado nas fases clínicas iniciais. Os investigadores estão também a investigar a administração por via subcutânea de um peptídeo peguilado de longa duração como tratamento da HPN.,1,2 especialistas apontam, no entanto, que a segurança dos inibidores peptídicos C3 em relação ao risco de infecção e acumulação de complexos imunológicos precisa ser cuidadosamente analisada, uma vez que estes agentes bloqueiam as vias clássicas, lectina e alternativas do sistema complementar.Além disso, constatou-se que o factor de complemento D, uma protease serina, desempenha um papel fundamental na amplificação da via alternativa do complemento activando o factor B do complemento, que contribui para a formação da via alternativa C3 convertase.,1, 3 inibidores das moléculas pequenas dos factores B E D estão a ser avaliados clinicamente como agentes orais únicos, ou em combinação com a terapêutica anti-C5, para controlar os mecanismos de hemólise intravascular e extravascular.3
avanços de ponta estão no horizonte
dado o elevado interesse em Explorar moléculas selectivas anti-complemento, o paradigma de tratamento da HPN irá certamente mudar nos próximos anos, uma vez que os inibidores de complemento modificadores de doenças clinicamente aprovados entram na prática clínica e expandem o arsenal de HPN.,2,6,8 vários aspectos científicos importantes para complementar a terapêutica na gestão da HPN ainda precisam de ser desvendados e incluem, por exemplo, objectivos mais significativos em ensaios clínicos, algoritmos de tratamento, frequência e via da dosagem, monoterapia versus terapêutica combinada, agentes alvo optimizados e sobrevivência a longo prazo.2, 8
Como seria de esperar, a variabilidade genética individual influencia as respostas hematológicas para complementar os inibidores., Contabilizando esta variação, especialistas dizem, vai melhorar a estratificação do paciente, permitindo que os pesquisadores se inscrevam em ensaios clínicos aqueles pacientes que poderiam beneficiar mais de agentes anti-complemento em estudo.Publicado em 23 de outubro de 2020
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