l’hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) est une maladie hématologique rare et débilitante causée par l’expansion clonale de cellules souches hématopoïétiques et de cellules sanguines matures qui portent une mutation acquise du gène phosphatidylinositol glycan de classe A (PIG-A). Le gène PIG-A code normalement pour une protéine impliquée dans la production d’une molécule appelée ancre de glycosylphosphatidylinositol (GPI), qui permet à de nombreuses protéines diverses de se fixer à la surface cellulaire., Mais, en conséquence de la mutation, les globules rouges affectés sont déficients ou manquent de protéines liées au GPI, en particulier CD55 et CD59, 2 régulateurs cruciaux du système du complément.1
Ce défaut entraîne l’activation chronique du composant du complément 3 (C3) et de la voie terminale du complément (composée d’une séquence d’interactions, y compris la formation de convertase C5), ce qui conduit ensuite à l’assemblage de complexes d’attaque membranaire formant des canaux (Mac) et, à son tour, à l’augmentation de la sensibilité des globules rouges à l’hémolyse intravasculaire., En tant que telle, l’anémie hémolytique est l’une des manifestations les plus déterminantes de la PNH, avec la cytopénie, résultant d’une insuffisance médullaire liée à la PNH, et la thrombophilie, apparemment issue d’une hémolyse intravasculaire médiée par le complément et d’une activation plaquettaire.1,2
on estime que, chez les personnes atteintes d’HPN non traitée, plus du tiers pourrait mourir dans les 5 ans et environ la moitié dans les 10 ans suivant le diagnostic.3 les événements thromboemboliques sont la principale cause de mortalité liée à L’HPN.1
quelles sont les options de traitement de L’HPN?,
Il existe 2 approches thérapeutiques modificatrices de la PNH: la thérapie anti-complément et la greffe de moelle osseuse.1 cette brève revue—la première d’une série-traite des stratégies anti-complément actuellement approuvées, ainsi que d’autres inhibiteurs du complément en cours d’étude clinique, pour le traitement des personnes atteintes d’HPN. Le rôle de la transplantation de cellules souches allogéniques (ASCT) dans la PNH est également abordé., Les autres examens de cette série couvriront d’autres sujets pertinents pour la prise en charge de L’HPN, tels que le traitement de soutien des manifestations de la maladie (anémie, thrombose, dysfonction rénale et dystonie musculaire lisse, par exemple), l’insuffisance médullaire concomitante et la surveillance des patients atteints d’HPN.
avant que le blocage du complément ne devienne disponible, les options de traitement de L’HPN comprenaient L’ASCT et des soins de soutien par prophylaxie ou thérapie anti-thrombotique, des transfusions sanguines et des suppléments de fer.,3 ASCT a le potentiel d’Être Curatif en éliminant les clones mutants par des schémas de conditionnement et la prise de greffe de cellules donneuses et, éventuellement, par une sensibilité déclenchée des cellules souches PNH à l’attaque médiée par les lymphocytes T.,4
Cependant, en raison du risque considérable de maladie du greffon contre l’hôte et de mortalité que L’ASCT continue d’entraîner, la procédure dans L’HPN est limitée principalement aux patients atteints d’une maladie potentiellement mortelle qui ont des donneurs appariés à l’antigène leucocytaire humain (HLA), y compris ceux atteints d’anémie aplasique sévère ou de syndrome myélodysplasique à haut risque et à certains patients atteints de complications graves de l’HPN qui ne présentent aucune réponse au traitement par inhibition du complément ou qui vivent dans une région du monde où il n’existe pas de traitement anti-complément.,1,4,5 des recherches récentes ont suscité l’intérêt pour l’utilisation de donneurs HLA-haploïdentiques comme alternative viable pour les patients atteints d’HPN sans donneurs appariés HLA.4
l’inhibition de la C5 améliore la survie
L’inhibition du complément est la meilleure approche pour gérer L’HPN, dans la mesure où l’hémolyse liée à L’HPN est modulée en grande partie par la voie alternative du complément, qui agit comme une boucle d’amplification pour les 2 autres voies canoniques (classique et lectine) de la cascade du complément.3,6 deux anticorps monoclonaux humanisés, administrés sous forme de perfusions intraveineuses, ont été approuvés par les États-Unis., Food and Drug Administration en tant que thérapie ciblée pour L’HPN: l’un en 2007 et l’autre, qui possède le même épitope C5 que le premier agent, en 2018.2,6,7
Les deux agents ciblent sélectivement le facteur de complément terminal C5, ce qui entrave la construction des Mac. Les deux sont également efficaces, diminuant l’hémolyse intravasculaire, les symptômes associés et le besoin de transfusions sanguines, ainsi que l’amélioration de la qualité de vie., Une diminution du risque d’événements thromboemboliques est également observée avec un traitement anti-C5, bien que les mécanismes sous-jacents (activation éventuellement inhibée par le complément sur les plaquettes PNH ou réduction de l’hémolyse intravasculaire) ne soient pas entièrement compris.8 en fait, il a été démontré que le traitement anti-C5 améliore la survie en grande partie en prévenant les événements thromboemboliques. Mais, notamment, cet effet n’est pas nécessairement lié mécaniquement à la réponse hématologique.8 avec le traitement d’inhibition C5, les patients peuvent avoir une durée de vie presque normale.,1,8
L’inhibiteur C5 plus récemment approuvé a une demi-vie quatre fois plus longue, élargissant la fenêtre de dosage et permettant ainsi un régime d’entretien de toutes les 8 semaines par rapport à toutes les 2 semaines, comme requis pour le premier inhibiteur C5 approuvé.6
Tous les patients ne répondent pas de la même manière
le traitement Anti-C5 a transformé la prise en charge des patients atteints d’HPN, bien que divers degrés de bénéfice clinique aient été observés., C’est-à-dire que l’inhibition du C5 entraîne des améliorations cliniques chez environ 70% des personnes atteintes d’HPN, y compris une réponse hématologique complète ou majeure chez environ un tiers de ces patients. Cependant, de nombreux patients traités par un traitement anti-C5 n’obtiennent aucune réponse ou une réponse insuffisante et ont donc encore besoin de transfusions régulières ou occasionnelles de globules rouges pour gérer l’anémie résiduelle.,thérapie anti-C56,8:
- hémolyse intravasculaire persistante due à une variante C5 héréditaire rare intrinsèquement résistante au traitement anti-C5
- hémolyse intravasculaire résiduelle due à une percée récurrente due à des taux plasmatiques inadéquats d’inhibiteur C5 ou à une percée sporadique due à des événements concomitants amplifiant le complément, tels que des infections, une chirurgie et une grossesse
- hémolyse extravasculaire légère à modérée dans Fragments de C3 S’accumulant sur les globules rouges qui n’ont pas subi de cytolyse Mac-dépendante par voie intravasculaire., La thérapie Anti-C5 n’inhibe pas la liaison des fragments de C3.
- insuffisance médullaire et évolution clonale en tumeurs malignes myéloïdes
l’infection à Neisseria meningitidis est l’événement indésirable le plus grave pouvant survenir avec un blocage du complément terminal, avec un risque annuel d’environ 0,5%.1,6 les données accumulées ont montré que le risque d’infections à méningocoque et d’autres infections potentiellement mortelles a été atténué dans une large mesure par les vaccinations préalables au traitement et les mesures prophylactiques de routine.,1,8
repenser la thérapie anti-complément
une compréhension plus approfondie des mécanismes moléculaires et cellulaires de L’HPN a permis aux chercheurs de développer une thérapie anti-C5, faisant ainsi progresser remarquablement les soins aux patients atteints d’HPN; pourtant, des besoins cliniques non satisfaits demeurent. En particulier, comme déjà mentionné, des réponses insatisfaisantes peuvent survenir avec les inhibiteurs de C5 dans des sous-groupes de patients issus de l’hémolyse intravasculaire résiduelle et de l’hémolyse extravasculaire médiée par C3. L’amélioration de l’observance du patient par des voies posologiques autres que la perfusion intraveineuse est une autre considération importante., Pour tenter de contourner ces problèmes, les chercheurs ont mis au point un éventail de stratégies de ciblage du complément qui sont à divers stades de développement clinique.2 les agents modulant le complément actuellement à l’étude peuvent être largement classés comme inhibiteurs de la C5, inhibiteurs de la C3 et inhibiteurs de voies alternatives.1-3
alors que le domaine du blocage du complément pour le traitement des patients atteints d’HPN continue d’évoluer, l’étude clinique d’une forme sous-cutanée de l’agent anti-C5 à action prolongée, plus récemment approuvé, est en cours.,3 un certain nombre d’anticorps monoclonaux qui sont évalués inhibent L’activation du C5 à des sites de liaison différents de l’épitope des agents anti-C5 approuvés. Des anticorps monoclonaux biosimilaires au premier agent anti-C5 approuvé sont également évalués dans le cadre d’études cliniques. Outre le traitement à base d’anticorps, des approches de blocage de C5 par protéine recombinante, peptide et petit ARN interférant, administrées sous forme d’injections sous-cutanées, sont également analysées en monothérapie ou en thérapie complémentaire pour contrôler l’hémolyse intravasculaire chez les patients atteints d’HPN.,1,2,9
en principe, l’inhibition de C3 pourrait entraver l’hémolyse intravasculaire et extravasculaire puisque C3 est en amont de C5 dans la cascade d’activation du complément. Un inhibiteur du complément peptidique de petite taille avec une forte sélectivité et affinité pour le C3, administré par voie sous-cutanée, est à l’étude dans les premières phases cliniques. Les chercheurs étudient également le dosage sous-cutané d’un peptide pégylé à action prolongée comme traitement de L’HPN.,1,2 les Experts soulignent, cependant, que la sécurité des inhibiteurs peptidiques C3 par rapport au risque d’infection et d’accumulation de complexes immuns doit être soigneusement examinée car ces agents bloquent les voies classiques, lectines et alternatives du système du complément.1
en outre, le facteur D du complément, une protéase à sérine, a joué un rôle central dans l’amplification de la voie alternative du complément en activant le facteur B du complément, qui contribue ensuite à la formation de la convertase C3 de voie alternative.,Les inhibiteurs des facteurs B et D des petites molécules 1,3 sont évalués cliniquement en tant qu’agents oraux uniques, ou en combinaison avec un traitement anti-C5, pour contrôler les mécanismes de l’hémolyse intravasculaire et extravasculaire.3
des avancées de pointe sont à l’horizon
compte tenu de l’intérêt accru pour l’exploration de molécules anti-complément sélectives, le paradigme de traitement de L’HPN changera sûrement dans les années à venir, à mesure que les inhibiteurs du complément modificateurs de la maladie approuvés cliniquement entreront en pratique clinique et élargiront,2,6,8 plusieurs aspects scientifiques importants pour compléter la thérapeutique dans la gestion de PNH doivent encore être démêlés et inclure, par exemple, des paramètres plus significatifs dans les essais cliniques, les algorithmes de traitement, la fréquence et la voie de dosage, la monothérapie par rapport à la thérapie combinée, les agents ciblés optimaux et la survie à long terme.2,8
comme on pouvait s’y attendre, la variabilité génétique individuelle influence les réponses hématologiques aux inhibiteurs du complément., La prise en compte de cette variance, disent les experts, améliorera la stratification des patients, permettant aux chercheurs d’inscrire dans les essais cliniques les patients qui pourraient bénéficier le plus des agents anti-complément à l’étude.2
Publié le: 23 octobre 2020
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