Paroksysmal natt hemoglobinuria (PNH) er en sjelden, ødeleggende hematological sykdom forårsaket av clonal utvidelse av blodkreft stamceller og modne blodceller som bærer en ervervet phosphatidylinositol glycan klasse A (GRIS-EN) gene mutation. GRIS-ET gen normalt koder for et protein som er involvert i produksjon av et molekyl kalt glykosylfosfatidylinositol (GPI) anchor, noe som gjør at mange ulike proteiner til å feste seg til celleoverflaten., Men, som en følge av mutasjon, påvirket røde blodlegemer er mangelfull i eller mangel GPI-knyttet proteiner, spesielt CD55 og CD59, 2 avgjørende regulatorer av komplement-systemet.1
Denne defekten resulterer i kronisk aktivering av komplement komponent 3 (C3) og terminal utfylle veien (som består av en sekvens av vekselsvirkningene, inkludert dannelsen av C5 convertase), som deretter fører til montering av kanal-forming membran angrep komplekser (Mac), og i sin tur til økt mottakelighet av røde blodlegemer for å intravaskulær hemolyse., Som sådan, hemolytisk anemi er en av de mest definerende sykdom manifestasjoner av PNH, sammen med cytopenia, som følge av PNH-relaterte bein marg feil, og thrombophilia, tilsynelatende stammer fra komplement-mediert intravaskulær hemolyse og aktivering av blodplater.1,2
Det er anslått at blant personer med ubehandlet PNH, mer enn en tredjedel kunne dø i løpet av 5 år, og om lag halvparten i løpet av 10 år etter å ha blitt diagnostisert.3 Tromboemboliske hendelser, er den primære årsaken til PNH-relatert dødelighet.1
Hva er behandling alternativer for PNH?,
Det er 2 sykdomsmodifiserende terapeutiske tilnærminger for PNH: anti-komplement terapi og bein marg transplantasjon.1 Denne korte gjennomgang—den første i en serie—diskuterer for tiden godkjent anti-komplement strategier, så vel som andre utfylle hemmere under klinisk undersøkelse, for behandling av personer med PNH. Rollen som allogen stilk cellen transplantasjon (ASCT) i PNH er også adressert., De resterende anmeldelser i denne serien vil dekke andre emner som er relevante for PNH ledelse, slik som støttende behandling av sykdom manifestasjoner (anemi, trombose, renal dysfunksjon, og glatt muskulatur dystonia, for eksempel), samtidig bein marg feil, og oppfølging av pasienter med PNH.
Før du komplettere blokaden ble tilgjengelige behandlingstilbud for PNH inkludert ASCT og støttende omsorg gjennom anti-trombotisk profylakse eller behandling, blodoverføringer, og jern kosttilskudd.,3 ASCT har potensial til å være helbredende ved å eliminere mutant kloner gjennom condition regimer og donor-celle engraftment og, muligens, gjennom en utløst følsomhet av PNH stamceller til T-celle-mediert angrep.,4
Imidlertid, på grunn av den betydelige risikoen for graft-versus-host-sykdom og dødelighet som ASCT fortsetter å utføre prosedyren i PNH er begrenset i hovedsak til pasienter med livstruende sykdom som har human leukocyte antigen (HLA)-matchet givere, inkludert de med alvorlig aplastisk anemi eller høy-risiko myelodysplastic syndrome og utvalgte pasienter med alvorlig PNH komplikasjoner som viser ingen reaksjon å utfylle hemming terapi eller som bor i et område av verden hvor anti-komplement behandling er ikke tilgjengelig.,1,4,5 Nyere forskning har skapt interesse i bruk av HLA-haploidentical givere som et levedyktig alternativ for PNH pasienter uten HLA-matchet givere.4
C5-hemming bedrer overlevelse
Utfylle hemming er den beste tilnærming til å håndtere PNH, i at PNH-relaterte hemolyse er modulert i store deler av den alternative utfylle vei, som fungerer som en forsterkning sløyfe for de 2 andre kanoniske (klassisk og lectin) veier i utfylle kaskade.3,6 To humanisert monoklonale antistoffer, som administreres som intravenøs infusjoner, ble godkjent av U.S., Food and Drug Administration som målrettet terapi for PNH: ett i 2007 og den andre, som besitter den samme C5 epitope som den første agent, i 2018.2,6,7
Begge agenter selektivt målet terminal komplement faktor C5, og dermed hindre bygging av Mac-maskiner. Begge er like effektive, redusere intravaskulær hemolyse, tilhørende symptomer, og behovet for blodoverføringer, så vel som å forbedre kvaliteten på livet., Redusert risiko for tromboemboliske hendelser er også observert med anti-C5 terapi, selv om de underliggende mekanismene (muligens hemmet komplement-mediert aktivering på PNH blodplater eller redusert intravaskulær hemolyse) er ikke fullt ut forstått.8 I faktum, anti-C5 terapi har vist seg å forbedre overlevelse i stor del av å forebygge tromboemboliske hendelser. Men, spesielt er denne effekten er ikke nødvendigvis koblet mechanistically å hematological respons.8 Med C5 hemming behandling, pasienter kan ha en nesten-normal levetid.,1,8
Den mer nylig godkjent C5-hemmer har en firling lenger half-life, utvide dosering vinduet, og dermed slik at for vedlikehold regime av hver 8 uker i forhold til hver 2 uker, slik det kreves for det første-godkjent C5-hemmer.6
Ikke alle pasienter responderer på samme måte
Anti-C5 terapi har forvandlet seg av pasienter med PNH, selv om varierende grad av klinisk nytte har blitt observert., Det er, C5-hemming gir kliniske forbedringer i ca 70% av personer med PNH, inkludert en komplett eller store hematological svar på om lag en tredel av disse pasientene. Men mange pasienter som behandles med anti-C5 terapi oppnå ingen respons eller en utilstrekkelig respons og dermed fortsatt trenger regelmessig eller sporadisk røde blodlegemer blodoverføringer for å administrere gjenværende anemi.,anti-C5 therapy6,8:
- Vedvarende intravaskulær hemolyse på grunn av en sjelden, arvelig C5-variant i bunn og grunn er motstandsdyktig mot anti-C5 behandling
- Gjenværende intravaskulær hemolyse på grunn av tilbakevendende gjennombrudd fra utilstrekkelig plasma nivåer av C5-hemmer eller sporadiske gjennombrudd fra samtidige, komplettering-forsterkende hendelser, som for eksempel infeksjoner, kirurgi, og graviditet
- Mild til moderat extravascular hemolyse i leveren og milten på grunn av vedvarende opsonization av C3 fragmenter samler på røde blod celler som ikke har gjennomgått MAC-avhengige cytolysis intravascularly., Anti-C5 terapi ikke hemme bindingen av C3 fragmenter.
- Bein marg svikt og clonal evolusjon til å myelogen malignitet
Neisseria meningitidis infeksjon er den mest alvorlig bivirkning som kan forekomme med terminal utfylle blokade, med en årlig risiko på ca 0.5%.1,6 Akkumulerte data har vist at risikoen for meningokokk og andre livstruende infeksjoner har blitt svekket i stor grad fra forbehandling, vaksiner og rutine forebyggende tiltak.,1,8
Dette er anti-komplement terapi
en Dypere innsikt i de molekylære og cellulære mekanismer for PNH har tillatt forskere å utvikle anti-C5 terapi, og dermed utrolig fremme vare på PNH pasienter; ennå, udekkede kliniske behov forbli. I særdeleshet, som allerede nevnt, ikke tilfredsstillende svar kan oppstå med C5-hemmere i pasienten undergrupper fra gjenværende intravaskulær hemolyse og C3-mediert extravascular hemolyse. Forbedre pasientens compliance gjennom dosering ruter annet enn intravenøs infusjon er en annen viktig faktor., I et forsøk på å omgå disse problemene, etterforskere har utviklet en rekke utfylle-målretting strategier som er i ulike stadier av klinisk utvikling.2 Utfylle-modulerende agenter for tiden studerte kan grovt kategoriseres som C5-hemmere, C3-hemmere, og alternative veien-hemmere.1-3
Som felt av utfylle blokade for behandling av pasienter med PNH fortsetter å utvikle seg, klinisk undersøkelse av en subkutan form av langtidsvirkende, mer nylig godkjent anti-C5 agent er i gang.,3 Et nummer av monoklonale antistoffer som blir vurdert hemme C5 aktivering ved bindende områder forskjellig fra epitope av godkjent anti-C5 agenter. Monoklonale antistoffer biosimilar til første-godkjent anti-C5 agent blir også vurdert i kliniske studier. I tillegg til antistoff-basert behandling, rekombinant protein, peptid og små-forstyrrende RNA tilnærminger til C5 blokaden, som administreres som subkutane injeksjoner, blir også analysert som monoterapi eller add-on terapi for å kontrollere intravaskulær hemolyse hos pasienter med PNH.,1,2,9
I prinsippet, C3 hemming kan hindre både intravaskulær og extravascular hemolyse siden C3 er oppstrøms av C5 i komplementaktivering kaskade. En liten av størrelse, peptidic utfylle inhibitor med sterk selektivitet og tilhørighet til C3, subkutant, blir studert i tidlige kliniske faser. Forskere er også undersøke subkutan dosering av et langtidsvirkende, PEGylated peptid som behandling for PNH.,1,2 Eksperter påpeker imidlertid at sikkerheten til peptidic C3-hemmere i forhold til risiko for infeksjon og akkumulering av immunkomplekser må være nøye gransket siden disse agentene blokkere den klassiske, lectin, og alternativ trasé av komplement-systemet.1
I tillegg, komplement faktor D, en serin protease, har blitt funnet å spille en sentral rolle i å forsterke utfylle alternative veien ved å aktivere komplement faktor B, som igjen bidrar til dannelsen av alternativ vei C3 convertase.,1,3 Liten-molekylet faktor B og D-hemmere vurderes som klinisk enkelt orale midler, eller i kombinasjon med anti-C5 terapi, for å kontrollere mekanismer for intravaskulær og extravascular hemolyse.3
Cutting-edge fremskritt er på horisonten
Gitt økt interesse i å utforske selektiv anti-komplement molekyler, behandling paradigme for PNH vil sikkert skift i de kommende år som klinisk godkjent, sykdomsmodifiserende utfylle hemmere gå inn kliniske praksis og utvide PNH arsenal.,2,6,8 Flere viktige vitenskapelige aspekter å utfylle therapeutics i PNH ledelse fortsatt trenger å være maktadskilt og inkluderer, for eksempel, mer meningsfylt endepunkter i kliniske studier, behandling algoritmer, frekvens og dosering rute, monoterapi versus kombinasjon terapi, optimal målrettet agenter, og langsiktig overlevelse.2,8
Som en kunne forvente, individuell genetisk variasjon påvirker hematological tiltak for å komplettere-hemmere., Regnskap for dette avviket, sier ekspertene, vil forbedre pasientutvelgelse, slik at forskerne å melde deg inn i kliniske studier de pasientene som kan ha nytte mest fra anti-komplement agenter under studien.2
Publisert: oktober 23, 2020
Leave a Reply