Paroxizmális éjjeli haemoglobinuria (PNH) egy ritka, legyengítő hematológiai betegség okozta a klonális bővítése vérképző őssejtek érett vérsejtek, hogy a medve egy szerzett phosphatidylinositol glycan osztály (MALAC-A) gén mutáció. A sertés-egy gén általában kódolja a glikozilfoszfatidilinozit (GPI) horgony nevű molekula előállításában részt vevő fehérjét, amely lehetővé teszi számos különböző fehérje kötődését a sejt felületéhez., A mutáció következtében azonban az érintett vörösvérsejtek hiányoznak vagy hiányoznak a GPI-hez kapcsolódó fehérjék, különösen a CD55 és a CD59, a komplementrendszer 2 kulcsfontosságú szabályozója.1
Ez a hiba a komplementkomponens 3 (C3) és a terminális KOMPLEMENT útvonal krónikus aktiválódását eredményezi (amely kölcsönhatások sorozatából áll, beleértve a C5 convertáz képződését), amely ezután csatornaképző membrán támadási komplexek (MACs) összeszereléséhez vezet, és viszont a vörösvértestek fokozott érzékenysége intravaszkuláris hemolízisre., Mint ilyen, a hemolitikus anémia a PNH egyik legmeghatározóbb betegség-megnyilvánulása, valamint a PNH-val összefüggő csontvelő-elégtelenségből eredő citopénia, valamint a trombofília, amely látszólag KOMPLEMENT-mediált intravaszkuláris hemolízisből és thrombocyta aktivációból ered.1,2
becslések szerint a kezeletlen PNH-ben szenvedő egyének körében több mint egyharmada meghalhat 5 éven belül, körülbelül a fele pedig a diagnózis után 10 éven belül.3 a PNH-val összefüggő mortalitás elsődleges oka a thromboemboliás események.1
mik a kezelési lehetőségek PNH?,
a PNH-ra 2 betegségmódosító terápiás módszer létezik: komplementellenes terápia és csontvelő-átültetés.1 Ez a rövid áttekintés-az első egy sorozatban-a jelenleg jóváhagyott komplementellenes stratégiákat, valamint a klinikai vizsgálat alatt álló egyéb KOMPLEMENT inhibitorokat tárgyalja a PNH-val rendelkező egyének kezelésére. Az allogén őssejt-transzplantáció (ASCT) szerepe a PNH-ben is foglalkozik., A sorozat többi áttekintése a PNH-kezelés szempontjából releváns egyéb témákra terjed ki, mint például a betegség manifesztációinak támogató kezelése (vérszegénység, trombózis, veseműködési zavar, simaizom dystonia, például), egyidejű csontvelő-elégtelenség, valamint a PNH-ban szenvedő betegek monitorozása.
mielőtt a komplement blokád elérhetővé vált volna, a PNH kezelési lehetőségei közé tartozott az ASCT és a szupportív kezelés trombotikus profilaxis vagy terápia, vérátömlesztés és vaspótlás révén.,3 az ASCT gyógyító hatású lehet, ha a mutáns klónokat kondicionáló rendszerekkel és donor-sejt behatolással, esetleg a PNH őssejtek T-sejt által közvetített támadással szembeni érzékenységével távolítja el.,4
mivel Azonban a jelentős kockázata a graft-versus-host betegség, halálozás, hogy ASCT továbbra is hordoz, az eljárás a PNH korlátozott, főleg, hogy a betegek életét fenyegető betegség, akik humán leukocita antigén (HLA)-egyezett adományozók, beleértve azokat a súlyos aplasztikus anémia vagy magas kockázatú myelodysplasiás szindróma, valamint a kiválasztott betegek súlyos PNH szövődmények, aki a kiállítás nem válasz, hogy kiegészítse gátló terápia, vagy aki él olyan területen, ahol a világ anti-kiegészítő kezelés nem áll rendelkezésre.,1,4,5 a legújabb kutatások felkeltette érdeklődését a HLA-haploidentical donorok életképes alternatívájaként PNH betegek nélkül HLA-kiegyenlített donorok.4
C5 gátlása növeli a túlélési
Kiegészítik gátolja a legjobb megközelítés irányító PNH, hogy a PNH-kapcsolódó hemolízis modulált nagy része az alternatív komplement reakcióút, amely működik, mint egy erősítő loop a 2 másik kanonikus (klasszikus lectin) utak a komplement kaszkád.3,6 az Egyesült Államok két humán monoklonális antitestet hagyott jóvá intravénás infúzióként., Élelmiszer – és gyógyszeradagolás célzott terápiaként a PNH-ra: az egyik 2007-ben, a másik pedig 2018-ban, 2,6,7
mindkét hatóanyag szelektíven célozza meg a C5 terminális KOMPLEMENT faktort, ezáltal gátolva a Mac-ek felépítését. Mindkettő hasonlóan hatékony, csökkenő intravaszkuláris hemolízis, kapcsolódó tünetek, valamint a vérátömlesztés szükségessége, valamint az életminőség javítása., A thromboemboliás események csökkent kockázatát az anti-C5 terápiában is megfigyelték, bár az alapul szolgáló mechanizmusok (esetleg gátolt KOMPLEMENT-mediált aktiváció a PNH vérlemezkéken vagy csökkent intravaszkuláris hemolízis) nem teljesen ismertek.8 valójában az anti-C5 terápia nagyrészt a thromboemboliás események megelőzésével javítja a túlélést. De, nevezetesen, ez a hatás nem feltétlenül kapcsolódik mechanikusan a hematológiai válaszhoz.8 a C5 gátló kezeléssel a betegek majdnem normális élettartammal rendelkezhetnek.,1,8
a legutóbb jóváhagyott C5 inhibitor felezési ideje négyszeresére nő, kiterjesztve az adagolási ablakot, és ezáltal lehetővé téve a fenntartó kezelést 8 hetente, mint 2 hetente, az első jóváhagyott C5 inhibitorhoz szükség szerint.6
nem minden beteg reagál hasonlóan
Az Anti-C5 terápia átalakította a PNH-ben szenvedő betegek ellátását, bár különböző mértékű klinikai előnyöket figyeltek meg., Vagyis a C5 gátlás klinikai javulást eredményez a PNH-ban szenvedő egyének körülbelül 70% – ánál, beleértve a teljes vagy jelentős hematológiai választ ezen betegek körülbelül egyharmadában. Az anti-C5 terápiával kezelt betegek közül azonban sok nem reagál vagy nem kielégítő választ kap, ezért a maradék vérszegénység kezeléséhez rendszeres vagy alkalmi vörösvértest-transzfúzióra van szükség.,anti-C5 therapy6,8:
- Tartós intravascularis hemolízis miatt egy ritka, örökletes C5 változat lényegében ellenálló anti-C5 kezelés
- a Maradék intravascularis hemolízis miatt visszatérő áttörés a nem megfelelő plazma C5-gátló, vagy szórványos áttörés a párhuzamos, kiegészítik-erősítő események, például fertőzés, műtét, pedig a terhesség
- Enyhe-mérsékelt extravascular hemolízis a májban, lépben miatt állandó opsonization által C3-fragmentumok felhalmozódó a vörös vérsejtek, hogy még nem esett át MAC-függő citolízis fordulhat érbe., Az anti-C5 terápia nem gátolja a C3 fragmensek kötődését.
- csontvelő-elégtelenség és myeloid malignus betegségekké történő klonális fejlődés
A Neisseria meningitidis fertőzés a legsúlyosabb mellékhatás, amely terminális KOMPLEMENT blokád esetén fordulhat elő, éves kockázata körülbelül 0, 5%.1,6 összegyűjtött adat azt mutatta, hogy a meningococcus és más életveszélyes fertőzések kockázata nagymértékben csökkent az előkezelés elleni védőoltások és a rutinszerű profilaktikus intézkedések következtében.,1,8
Újragondolása anti-kiegészítő terápia
Mélyebb betekintést a molecular and cellular mechanizmusok PNH lehetővé tette a kutatók számára, hogy dolgozzon ki anti-C5 terápia, így rendkívül halad az érdekel, hogy a PNH betegek; még kielégítetlen klinikai kell maradnia. Különösen, amint már említettük, a reziduális intravaszkuláris hemolízisből és C3-mediált extravaszkuláris hemolízisből származó beteg alcsoportokban a C5 inhibitorokkal nem kielégítő válaszok fordulhatnak elő. Egy másik fontos szempont a betegek megfelelőségének javítása az intravénás infúziótól eltérő adagolási módokon keresztül., Annak érdekében, hogy megkerüljék ezeket a kérdéseket, a nyomozók kifejlesztettek egy sor komplementcélzó stratégiát, amelyek a klinikai fejlődés különböző szakaszaiban vannak.2 A jelenleg vizsgált Komplementmoduláló szerek nagyjából C5 inhibitorok, C3 inhibitorok és alternatív útvonal inhibitorok közé sorolhatók.1-3
mivel a PNH-ban szenvedő betegek kezelésére szolgáló KOMPLEMENT blokád területe tovább fejlődik, folyamatban van a hosszú hatású, újabban jóváhagyott anti-C5 szer szubkután formájának klinikai vizsgálata.,3 számos monoklonális antitest, amelyet értékelnek, gátolja a C5 aktiválódását a jóváhagyott Anti-C5 szerek epitópjától eltérő kötőhelyeken. A klinikai vizsgálatok során az első jóváhagyott anti-C5 szerhez hasonló, biohasonló monoklonális antitesteket is vizsgálnak. Amellett, ellenanyag alapú kezelés, rekombináns fehérje, peptid, valamint a kis interferáló RNS megközelítések C5 blokád, adni, subcutan injekció is elemzik monoterápiában vagy kiegészítő terápia ellenőrzésére intravascularis hemolízis betegek között a PNH.,1,2,9
elvileg a C3 gátlás gátolhatja mind az intravaszkuláris, mind az extravaszkuláris hemolízist, mivel a C3 a komplementaktivációs kaszkádban a C5-ös szint előtt van. Egy kis méretű, szubkután alkalmazott, erős szelektivitással és affinitással rendelkező peptid KOMPLEMENT inhibitort vizsgálnak a korai klinikai fázisokban. A kutatók egy hosszú hatású, pegilált peptid subcutan adagolását is vizsgálják PNH kezelésként.,1,2 szakértők azonban rámutatnak, hogy a peptid C3 inhibitorok biztonságosságát a fertőzés kockázatához és az immunkomplexek felhalmozódásához viszonyítva gondosan meg kell vizsgálni, mivel ezek a szerek blokkolják a komplementrendszer klasszikus, lektin és alternatív útjait.1
ezenkívül megállapították, hogy a D KOMPLEMENT faktor, egy szerin proteáz, döntő szerepet játszik a komplement alternatív útvonal erősítésében a B KOMPLEMENT faktor aktiválásával, amely ezután hozzájárul az alternatív útvonal C3 konvertáz kialakulásához.,Az intravaszkuláris és extravaszkuláris hemolízis mechanizmusainak szabályozására 1,3 kis molekulájú B-és D-inhibitort klinikailag egyszeri orális szerekként vagy anti-C5 terápiával kombinálva vizsgálnak.3
élvonalbeli előrelépések vannak a horizonton
tekintettel a fokozott érdeklődés feltárása szelektív anti-KOMPLEMENT molekulák, a kezelési paradigma PNH biztosan eltolódik az elkövetkező években, mint klinikailag jóváhagyott, betegségmódosító KOMPLEMENT inhibitorok adja meg a klinikai gyakorlatban, és bővítse a PNH arzenál.,2,6,8 Több fontos tudományos szempontok kiegészítéseként therapeutics a PNH-gazdálkodási még meg kell disentangled meg például, hogy több értelmes végpontok a klinikai vizsgálatok, kezelés algoritmusok, adagolás gyakorisága, útvonal, monoterápiával szemben a kombinált kezelés, optimális célzott szerek, valamint a hosszú távú túlélés.2,8
ahogy várható, az egyéni genetikai variabilitás befolyásolja a hematológiai válaszokat a komplement inhibitorok számára., A szakértők szerint ez a variancia elszámolása javítja a betegek rétegződését, lehetővé téve a kutatók számára, hogy beiratkozzanak a klinikai vizsgálatokba azok a betegek, akik a legtöbbet profitálhatják a vizsgált komplementellenes szerekből.2
megjelent: október 23, 2020
Leave a Reply