Paroxysmální noční hemoglobinurie (PNH) je vzácné, vysilující hematologických onemocnění způsobené klonální expanzi hematopoetických kmenových buněk a zralých krevních buněk, které bear získal fosfatidylinositol slovo glykan třídy A (PIG-A) genové mutace. Gen PIG-a obvykle kóduje protein podílející se na produkci molekuly zvané glykosylfosfatidylinositol (GPI) kotva, která umožňuje mnoho různých proteinů připojit k povrchu buňky., Ale, v důsledku mutace, postižené červené krvinky jsou nedostatečné nebo nedostatek GPI-vázaných proteinů, zejména CD55 a CD59, 2 klíčové regulátory komplementu.1
Tato vada vyústí v chronické aktivace komplementu součást 3 (C3) a svorkou doplňují cesta (složená ze sekvence interakcí, včetně tvorby C5 convertase), což pak vede k sestavení kanálu-tvoří membrány útok komplexy (Mac) a, podle pořadí, zvýšené citlivosti červených krvinek k intravaskulární hemolýze., Jako takový, hemolytická anémie je jedním z nejvíce určujících onemocnění projevy PNH, spolu s cytopenie, vyplývající z PNH-související selhání kostní dřeně, a trombofilie, zdánlivě vycházející z doplnění-zprostředkované intravaskulární hemolýza a aktivace destiček.1,2
odhaduje se, že u jedinců s neléčenou PNH, více než jedna třetina by mohla zemřít během 5 let o polovinu do 10 let poté, co byl diagnostikován.3 tromboembolické příhody jsou primární příčinou mortality související s PNH.1
jaké jsou možnosti léčby PNH?,
existují 2 terapeutické přístupy modifikující onemocnění pro PNH: Anti-komplementovou terapii a transplantaci kostní dřeně.1 tento stručný přehled-první v řadě-pojednává o aktuálně schválených strategiích Anti-komplementu, stejně jako o dalších inhibitorech komplementu v rámci klinického vyšetřování, pro léčbu jedinců s PNH. Úloha alogenní transplantace kmenových buněk (ASCT) v PNH je také řešena., Zbývající recenze v této sérii se bude týkat další témata relevantní pro PNH řízení, jako podpůrná léčba projevů onemocnění (anémie, trombózy, renální dysfunkce, a hladké svalové dystonie, například), souběžné selhání kostní dřeně, a sledování pacientů s PNH.
před dostupností blokády komplementu zahrnovaly možnosti léčby PNH ASCT a podpůrnou péči prostřednictvím antitrombotické profylaxe nebo terapie, krevních transfuzí a doplňků železa.,3 ASCT má potenciál, aby se léčí odstraněním mutantní klony prostřednictvím klimatizace režimů a dárce-buněčné transplantace a, případně, a to prostřednictvím vyvolalo citlivost PNH kmenové buňky T-buněk zprostředkované útoku.,4
Nicméně, vzhledem k značné riziko reakce štěpu proti hostiteli onemocnění a úmrtnosti, které ASCT pokračuje, postup v PNH je omezeno především u pacientů s život ohrožující onemocnění, kteří mají lidský leukocytární antigen (HLA)-uzavřeno dárci, včetně těch s těžkou aplastická anémie nebo vysokým rizikem myelodysplastického syndromu a vybraných pacientů s těžkou PNH komplikací, kteří vykazují žádná odpověď doplnit inhibici terapie, nebo kteří žijí v oblasti na světě, kde anti-doplněk léčby není k dispozici.,1,4,5 nedávný výzkum vyvolal zájem o použití hla-haploidentických dárců jako životaschopné alternativy pro pacienty PNH bez dárců odpovídajících HLA.4
C5 inhibice zlepšuje přežití
Doplnit inhibice je nejlepší přístup k řízení PNH, v které PNH-související hemolýza je modulován z velké části o alternativní doplněk cesta, která působí jako zesílení smyčky pro 2 jiných kanonických (klasických a lektin) dráhy komplementu kaskády.3,6 dvě humanizované monoklonální protilátky, podávané jako intravenózní infuze, byly schváleny USA., Food and Drug Administration jako cílená terapie PNH: jeden v roce 2007 a druhý, který má stejné C5 epitop jako první agent, v 2018.2,6,7
Oba agenti selektivně cílového terminálu faktor komplementu C5, čímž brání výstavbě MACs. Oba jsou podobně účinné, snižují intravaskulární hemolýzu, související příznaky a potřebu krevních transfuzí a zlepšují kvalitu života., Snížil riziko tromboembolických příhod je také pozorován s anti-C5 terapie, ačkoliv základní mechanismy (možná inhibuje komplementem zprostředkovanou aktivaci na PNH destiček nebo snížený intravaskulární hemolýza) nejsou plně pochopeny.8 ve skutečnosti bylo prokázáno, že léčba anti-C5 z velké části zlepšuje přežití prevencí tromboembolických příhod. Tento účinek však nemusí být nutně mechanicky spojen s hematologickou odpovědí.8 při léčbě inhibicí C5 mohou mít pacienti téměř normální životnost.,1,8
více nedávno schválila C5 inhibitor má čtyřnásobně delší poločas, rozšiřuje dávkování okna a tedy umožňující udržovací režim každých 8 týdnů v porovnání s každé 2 týdny, jak je požadováno pro první schválené C5 inhibitor.6
ne všichni pacienti reagují podobně
Anti-C5 terapie změnila péči o pacienty s PNH, i když byly pozorovány různé stupně klinického přínosu., To znamená, že inhibice C5 poskytuje klinické zlepšení u přibližně 70% jedinců s PNH, včetně úplné nebo hlavní hematologické odpovědi u přibližně třetiny těchto pacientů. Nicméně, mnoho pacientů, léčených anti-C5 terapie dosáhnout žádnou reakci nebo nedostatečnou odpovědí, a tudíž stále potřebují pravidelné nebo příležitostné transfuzi červených krvinek správa zbytkového anémie.,anti-C5 therapy6,8:
- Trvalé intravaskulární hemolýza v důsledku vzácné dědičné C5 varianta vnitřně rezistentní k anti-C5 léčby
- Zbytková intravaskulární hemolýza v důsledku opakujících se průlom z nedostatečné plazmatické hladiny C5 inhibitor nebo na sporadické průlom z souběžných, doplňují-zesilování události, jako jsou infekce, operace, a těhotenství
- Mírné až středně těžké extravaskulární hemolýza v játrech a slezině v důsledku přetrvávající opsonizace tím, C3 úlomky hromadící se na červené krevní buňky, které nebyly podrobeny MAC-závislé cytolýza intravaskulárně., Anti – C5 terapie neinhibuje vazbu C3 fragmentů.
- selhání Kostní dřeně a klonální evoluce myeloidních malignit
Neisseria meningitidis infekce je nejzávažnější nepříznivé události, které mohou nastat s blokáda terminálního komplementu, s roční riziko přibližně 0,5%.1,6 Nashromážděné údaje ukázaly, že riziko meningokokového a další život ohrožující infekce bylo oslabené do značné míry z předchozí očkování a rutinní profylaktické opatření.,1,8
Přehodnocení anti-doplněk terapie
Hlubší pohled na molekulární a buněčné mechanismy PNH má dovoleno vědci k rozvoji anti-C5 terapie, čímž se pozoruhodně postupující péči u pacientů s PNH, ale neuspokojené klinické potřeby zůstávají. Zejména, jak již bylo zmíněno, u inhibitorů C5 u podskupin pacientů ze zbytkové intravaskulární hemolýzy a extravaskulární hemolýzy zprostředkované C3 mohou nastat neuspokojivé reakce. Dalším důležitým aspektem je zlepšení shody pacientů jinými způsoby dávkování než intravenózní infuzí., Ve snaze obejít tyto problémy, vyšetřovatelé vyvinuli řadu doplňují-zaměření strategií, které jsou v různých fázích klinického vývoje.2 KOMPLEMENT-modulační činidla, která jsou v současné době studována, mohou být široce kategorizována jako inhibitory C5, inhibitory C3 a alternativní inhibitory dráhy.1-3
vzhledem k tomu, že se oblast blokády komplementu pro léčbu pacientů s PNH stále vyvíjí, probíhá klinické vyšetření subkutánní formy dlouhodobě působícího, nedávno schváleného činidla proti C5.,3 řada hodnocených monoklonálních protilátek inhibuje aktivaci C5 na vazebných místech odlišných od epitopu schválených Anti-C5 činidel. V klinických studiích jsou také hodnoceny monoklonální protilátky biosimilární vůči prvně schválenému Anti-C5 přípravku. Kromě toho na základě protilátek, léčba, rekombinantní protein, peptid, a malé interferující RNA přístupy k C5 blokády, podáván jako podkožní injekce, jsou také analyzovány jako monoterapie nebo přídatná terapie pro ovládání intravaskulární hemolýza u pacientů s PNH.,1,2,9
inhibice C3 by v zásadě mohla bránit intravaskulární i extravaskulární hemolýze, protože C3 je proti proudu C5 v kaskádě aktivace komplementu. Malý, peptidický inhibitor komplementu se silnou selektivitou a afinitou k C3, podávaný subkutánně, je studován v raných klinických fázích. Vědci také zkoumají subkutánní dávkování dlouhodobě působícího pegylovaného peptidu jako léčby PNH.,1,2 Odborníci však poukázal na to, že bezpečnost peptidových C3 inhibitory vzhledem k riziku infekce a hromadění imunokomplexů musí být pečlivě prozkoumány, neboť tyto látky blokují klasické, lektin, a alternativní cesty komplementu.1
kromě toho, komplement faktor D, serinová proteáza, bylo zjištěno, že hrají klíčovou roli v zesilování komplementu alternativní cesta aktivace komplementu faktoru B, což pak přispívá ke vzniku alternativní cesta C3 convertase.,1,3 inhibitory faktoru B A D s malou molekulou jsou klinicky hodnoceny jako jednotlivá perorální činidla nebo v kombinaci s terapií anti-C5 Pro kontrolu mechanismů intravaskulární a extravaskulární hemolýzy.3
špičkové pokroky jsou na obzoru
Vzhledem ke zvýšenému zájmu při zkoumání selektivní anti-doplnění molekul, léčba paradigma pro PNH jistě posun v příštích letech jako klinicky schválen, chorobu modifikující doplňují inhibitory zadejte klinické praxi a rozšířit PNH arsenal.,2,6,8 Několik důležitých vědeckých aspektů doplnit therapeutics v RÁMCI řízení je třeba ještě oddělit a zahrnují, například, více smysluplné sledované vlastnosti v klinických studiích, algoritmů léčby, frekvence dávkování a způsob, v monoterapii versus kombinovaná terapie, optimální cílené činidla, a dlouhodobé přežití.2,8
jak by se dalo očekávat, individuální genetická variabilita ovlivňuje hematologické reakce na inhibitory komplementu., Účtování této odchylky podle odborníků zlepší stratifikaci pacientů a umožní vědcům zapsat se do klinických studií ty pacienty, kteří by mohli nejvíce těžit ze studovaných látek proti komplementu.2
zveřejněno: 23. října 2020
Leave a Reply