paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH) ist eine seltene, schwächende hämatologische Erkrankung, die durch die klonale Expansion hämatopoetischer Stammzellen und reifer Blutzellen verursacht wird, die eine erworbene Phosphatidylinositolglykanmutation der Klasse A (PIG-A) aufweisen. Das PIG-A-Gen kodiert normalerweise für ein Protein, das an der Herstellung eines Moleküls namens Glycosylphosphatidylinositol (GPI) – Anker beteiligt ist, das es vielen verschiedenen Proteinen ermöglicht, sich an die Zelloberfläche zu binden., Als Folge der Mutation haben betroffene rote Blutkörperchen jedoch einen Mangel an GPI-verknüpften Proteinen, insbesondere CD55 und CD59, 2, entscheidenden Regulatoren des Komplementsystems.1
Dieser Defekt führt zur chronischen Aktivierung der Komplementkomponente 3 (C3) und des terminalen Komplementwegs (bestehend aus einer Folge von Wechselwirkungen, einschließlich der Bildung von C5-Convertase), was dann zur Montage von kanalbildenden Membranangriffskomplexen (MACs) und wiederum zur erhöhten Anfälligkeit roter Blutkörperchen für intravaskuläre Hämolyse führt., Daher ist die hämolytische Anämie eine der bestimmendsten Krankheitsmanifestationen von PNH, zusammen mit Zytopenie, die auf PNH-bedingtes Knochenmarkversagen und Thrombophilie zurückzuführen ist, die anscheinend auf komplementvermittelte intravaskuläre Hämolyse und Thrombozytenaktivierung zurückzuführen sind.1,2
Es wird geschätzt, dass bei Personen mit unbehandeltem PNH, mehr als ein Drittel stirbt innerhalb von 5 Jahren und etwa die Hälfte innerhalb von 10 Jahren nach der Diagnose.3 Thromboembolische Ereignisse sind die Hauptursache für die PNH-bedingte Mortalität.1
Was sind die Behandlungsmöglichkeiten für PNH?,
Es gibt 2 krankheitsmodifizierende Therapieansätze für PNH: Antikomplementtherapie und Knochenmarktransplantation.1 Dieser kurze Überblick—der erste in einer Reihe-diskutiert die derzeit zugelassenen Anti-Komplement-Strategien sowie andere Komplement-Inhibitoren, die klinisch untersucht werden, für die Behandlung von Personen mit PNH. Die Rolle der allogenen Stammzell-transplantation (ASCT) in PNH ist auch angesprochen., Die verbleibenden Reviews in dieser Serie behandeln andere Themen, die für das PNH-Management relevant sind, wie z. B. die unterstützende Behandlung von Krankheitsmanifestationen (Anämie, Thrombose, Nierenfunktionsstörung und Dystonie der glatten Muskulatur), gleichzeitiges Knochenmarkversagen und Überwachung von Patienten mit PNH.
Bevor eine Komplementblockade verfügbar wurde, umfassten die Behandlungsoptionen für PNH eine umfassende und unterstützende Versorgung durch antithrombotische Prophylaxe oder Therapie, Bluttransfusionen und Eisenpräparate.,3 ASCT hat das Potenzial, kurativ zu sein, indem die mutierten Klone durch Konditionierungsschemata und Spenderzelltransplantation und möglicherweise durch eine ausgelöste Empfindlichkeit von PNH-Stammzellen gegenüber T-Zell-vermittelten Angriffen eliminiert werden.,4
Aufgrund des erheblichen Risikos einer Transplantat-gegen-Wirt-Erkrankung und Mortalität, das ASCT weiterhin birgt, ist das Verfahren in PNH jedoch hauptsächlich auf Patienten mit lebensbedrohlichen Erkrankungen beschränkt, die an humanen Leukozytenantigen (HLA)-passenden Spendern leiden, einschließlich Patienten mit schwerer aplastischer Anämie oder Hochrisiko-myelodysplastischem Syndrom und ausgewählte Patienten mit schweren PNH-Komplikationen, die keine Reaktion auf eine Komplementhemmungstherapie zeigen oder in einem Gebiet der Welt leben, in dem keine Anti-Komplement-Behandlung verfügbar ist.,1,4,5 Neuere Forschungen haben Interesse an der Verwendung von HLA-haploidentischen Spendern als praktikable Alternative für PNH-Patienten ohne HLA-übereinstimmende Spender geweckt.4
C5-Hemmung verbessert das Überleben
Komplement-Hemmung ist der beste Ansatz zur Verwaltung von PNH, da PNH-bedingte Hämolyse zum großen Teil durch den alternativen Komplementweg moduliert wird, der als Amplifikationsschleife für die 2 anderen kanonischen (klassischen und Lektin -) Bahnen in der Komplementkaskade wirkt.3,6 Zwei humanisierte monoklonale Antikörper, die als intravenöse Infusionen verabreicht wurden, wurden von den USA zugelassen., Food and Drug Administration als gezielte Therapie der PNH: 2007 und die andere, die hat die gleiche C5 Epitop als der erste agent, in 2018.2,6,7
Beide Wirkstoffe gezielt terminal ergänzen Faktor C5, dadurch behindern Konstruktion von MACs. Beide sind ähnlich wirksam und verringern die intravaskuläre Hämolyse, die damit verbundenen Symptome und die Notwendigkeit von Bluttransfusionen sowie die Verbesserung der Lebensqualität., Ein verringertes Risiko für thromboembolische Ereignisse wird auch bei der Anti-C5-Therapie beobachtet, obwohl die zugrunde liegenden Mechanismen (möglicherweise hemmte komplementvermittelte Aktivierung auf PNH-Thrombozyten oder reduzierte intravaskuläre Hämolyse) nicht vollständig verstanden sind.Tatsächlich hat sich gezeigt, dass die Anti-C5-Therapie das Überleben zum großen Teil verbessert, indem thromboembolische Ereignisse verhindert werden. Aber vor allem ist dieser Effekt nicht unbedingt mechanisch mit der hämatologischen Reaktion verbunden.8 Mit C5 hemmung behandlung, patienten können haben eine fast normale lebensdauer.,1,8
Der kürzlich zugelassene C5-Inhibitor hat eine vierfach längere Halbwertszeit, wodurch das Dosierungsfenster erweitert wird und somit ein Erhaltungsschema von alle 8 Wochen im Vergleich zu allen 2 Wochen ermöglicht wird, wie dies für den erst zugelassenen C5-Inhibitor erforderlich ist.6
Nicht alle Patienten sprechen ähnlich an
Die Anti-C5-Therapie hat die Versorgung von Patienten mit PNH verändert, obwohl ein unterschiedlicher klinischer Nutzen beobachtet wurde., Das heißt, die C5-Hemmung führt bei etwa 70% der Personen mit PNH zu klinischen Verbesserungen, einschließlich einer vollständigen oder größeren hämatologischen Reaktion bei etwa einem Drittel dieser Patienten. Viele Patienten, die mit einer Anti-C5-Therapie behandelt werden, erreichen jedoch keine oder unzureichende Reaktion und benötigen daher immer noch regelmäßige oder gelegentliche Transfusionen roter Blutkörperchen, um die Restanämie zu bewältigen.,anti-C5-Therapie6,8:
- Persistierende intravaskuläre Hämolyse aufgrund einer seltenen, vererbten C5-Variante, die intrinsisch resistent gegen eine Anti-C5-Behandlung ist
- Restliche intravaskuläre Hämolyse aufgrund eines wiederkehrenden Durchbruchs durch unzureichende Plasmaspiegel von C5-Inhibitor oder sporadischer Durchbruch durch gleichzeitige, komplementverstärkende Ereignisse wie Infektionen, Operationen und Schwangerschaft
- Leichte bis mittelschwere extravaskuläre Hämolyse in Leber und Milz aufgrund einer anhaltenden Opsonisierung durch C3-Fragmente akkumulation auf roten Blutkörperchen, die nicht intravaskulär einer MAC-abhängigen Zytolyse unterzogen wurden., Die Anti-C5-Therapie hemmt nicht die Bindung von C3-Fragmenten.
- Knochenmarkversagen und klonale Entwicklung zu myeloischen Malignomen
Die Neisseria meningitidis-Infektion ist das schwerwiegendste unerwünschte Ereignis, das bei einer terminalen Komplementblockade mit einem jährlichen Risiko von etwa 0,5% auftreten kann.1,6 Akkumulierte Daten haben gezeigt, dass das Risiko von Meningokokken und anderen lebensbedrohlichen Infektionen durch Vorbehandlungsimpfungen und routinemäßige prophylaktische Maßnahmen in hohem Maße abgeschwächt wurde.,1,8
Anti-Komplement-Therapie überdenken
Ein tieferer Einblick in die molekularen und zellulären Mechanismen von PNH hat es Forschern ermöglicht, eine Anti-Komplement-Therapie zu entwickeln und so die Versorgung von PNH-Patienten bemerkenswert voranzutreiben. Insbesondere können, wie bereits erwähnt, unbefriedigende Reaktionen mit C5-Inhibitoren in Patientensubgruppen aus restlicher intravaskulärer Hämolyse und C3-vermittelter extravaskulärer Hämolyse auftreten. Eine weitere wichtige Überlegung ist die Verbesserung der Patientenkonformität durch andere Dosierungswege als die intravenöse Infusion., Um diese Probleme zu umgehen, haben die Forscher eine Reihe von Komplement-Targeting-Strategien entwickelt, die sich in verschiedenen Stadien der klinischen Entwicklung befinden.2 Derzeit untersuchte komplementmodulierende Mittel können allgemein als C5-Inhibitoren, C3-Inhibitoren und alternative Wegehemmer kategorisiert werden.1-3
Da sich das Feld der Komplementblockade zur Behandlung von Patienten mit PNH weiter entwickelt, ist die klinische Untersuchung einer subkutanen Form des langwirksamen, neu zugelassenen Anti-C5-Mittels im Gange.,3 Eine Reihe von monoklonalen Antikörpern, die ausgewertet werden, hemmen die C5-Aktivierung an Bindungsstellen, die sich vom Epitop der zugelassenen Anti-C5-Wirkstoffe unterscheiden. Monoklonale Antikörper, die dem erst zugelassenen Anti-C5-Mittel biosimilar sind, werden ebenfalls in klinischen Studien untersucht. Neben der antikörperbasierten Behandlung werden rekombinante Protein -, Peptid-und kleininterferierende RNA-Ansätze zur C5-Blockade, die als subkutane Injektionen verabreicht werden, auch als Monotherapie oder Zusatztherapie zur Kontrolle der intravaskulären Hämolyse bei Patienten mit PNH analysiert.,1,2,9
Im Prinzip könnte die C3-Hemmung sowohl die intravaskuläre als auch die extravaskuläre Hämolyse behindern, da C3 in der Komplementaktivierungskaskade vor C5 liegt. Ein kleiner peptidischer Komplementinhibitor mit starker Selektivität und Affinität für C3, der subkutan verabreicht wird, wird in frühen klinischen Phasen untersucht. Die Forscher untersuchen auch die subkutane Dosierung eines langwirksamen, pegylierten Peptids zur Behandlung von PNH.,Einige Experten weisen jedoch darauf hin, dass die Sicherheit von Peptid-C3-Inhibitoren in Bezug auf das Infektionsrisiko und die Akkumulation von Immunkomplexen sorgfältig geprüft werden muss, da diese Mittel die klassischen, Lektin-und Alternativwege des Komplementsystems blockieren.1
Zusätzlich wurde festgestellt, dass der Komplementfaktor D, eine Serinprotease, eine zentrale Rolle bei der Amplifikation des Komplementalternativwegs durch Aktivierung des Komplementfaktors B spielt, der dann zur Bildung der C3-Convertase mit Alternativweg beiträgt.,1,3-niedermolekulare Faktor-B-und D-Inhibitoren werden klinisch als einzelne orale Mittel oder in Kombination mit einer Anti-C5-Therapie zur Kontrolle der Mechanismen der intravaskulären und extravaskulären Hämolyse beurteilt.3
Angesichts des gestiegenen Interesses an der Erforschung selektiver Anti-Komplement-Moleküle wird sich das Behandlungsparadigma für PNH in den kommenden Jahren sicherlich verschieben, da klinisch zugelassene, krankheitsmodifizierende Komplement-Inhibitoren in die klinische Praxis eintreten und das PNH-Arsenal erweitern.,2,6,8 Mehrere wichtige wissenschaftliche Aspekte zur Ergänzung von Therapeutika im PNH-Management müssen noch entwirrt werden und umfassen beispielsweise aussagekräftigere Endpunkte in klinischen Studien, Behandlungsalgorithmen, Dosier-häufigkeit und-route, Monotherapie versus Kombinationstherapie, optimale Zielwirkstoffe und langfristiges Überleben.2,8
Wie zu erwarten, beeinflusst die individuelle genetische Variabilität die hämatologischen Reaktionen auf Komplementinhibitoren., Experten sagen, dass die Berücksichtigung dieser Varianz die Schichtung der Patienten verbessern wird, so dass Forscher sich in klinische Studien bei Patienten einschreiben können, die am meisten von den untersuchten Anti-Komplement-Wirkstoffen profitieren könnten.2
Veröffentlicht: Oktober 23, 2020
Leave a Reply