Kohtauksittainen yöllinen hemoglobinuria (PNH) on harvinainen, heikentävä hematologisen taudin aiheuttama klonaalinen ekspansio hematopoieettisten kantasolujen ja kypsä verisoluja, jotka kantavat hankittu fosfatidyyli glycan A-luokan (SIKA -) – geenin mutaatio. SIKA-geenin yleensä koodaa proteiinia mukana tuottaa molekyyli nimeltään glycosylphosphatidylinositol (GPI) ankkuri, joka mahdollistaa monia erilaisia proteiineja liittää solun pinnalla., Mutta, seurauksena mutaatio, vaikuttaa punasoluja ovat puutteellisia tai puuttuvat GPI-liittyvät proteiineihin, erityisesti CD55 ja CD59, 2 keskeinen sääntelyviranomaisten täydentävät järjestelmän.1
Tämä vika johtaa krooninen aktivointi täydentää komponentti 3 (C3) ja terminaali täydentää koulutusjakson (koostuu järjestyksessä vuorovaikutukset, mukaan lukien muodostuminen C5 convertase), joka sitten johtaa yleiskokouksen kanava-muodostaa kalvon hyökkäys komplekseja (MACs) ja puolestaan lisääntynyt alttius punasolujen intravaskulaarinen hemolyysi., Sellaisenaan, hemolyyttinen anemia on yksi viimeisin määritellään taudin ilmenemismuotoja, PNH, yhdessä sytopenia, jotka johtuvat PNH-liittyvän luuytimen vajaatoiminta, ja veritulppataipumus, näennäisesti johtuvat lisä-intravaskulaarisen hemolyysin ja verihiutaleiden aktivointi.1,2
on arvioitu, että joukossa on yksilöitä, joilla on hoitamaton PNH, yli kolmasosa voisi kuolla 5 vuoden kuluessa ja noin puolet alle 10 vuotta jälkeen diagnosoitu.3 tromboemboliset tapahtumat ovat ensisijainen syy PNH: hon liittyvään kuolleisuuteen.1
mitkä ovat hoitovaihtoehdot PNH: lle?,
On olemassa 2 tautiin vaikuttavia terapeuttisia lähestymistapoja PNH: anti-täydentää hoidon ja luuytimensiirron jälkeen.1 Tämä lyhyt katsaus—ensimmäinen—sarja käsittelee tällä hetkellä hyväksytty anti-täydentävät strategiat, sekä muut täydentävät estäjät alle kliiniseen tutkimukseen, hoitoon yksilöiden PNH. Myös allogeenisen kantasolusiirron (ASCT) roolia PNH: ssa käsitellään., Loput arvostelut tässä sarjassa kattaa muita aiheita merkitystä PNH hallinta, kuten oireenmukaista hoitoa taudin ilmenemismuotoja (anemia, tromboosi, munuaisten toimintahäiriö, ja sileä lihas dystoniaa, esimerkiksi), samanaikainen luuytimen vajaatoiminta, ja seuranta PNH.
Ennen täydentää saarto tuli saataville, hoitovaihtoehtoja PNH mukana ASCT ja tukihoitoa kautta anti-tromboottinen ehkäisykeino tai hoito, verensiirrot, ja rauta täydentää.,3 ASCT on potentiaalia olla parantava poistamalla mutantti kloonien läpi ilmastointi hoito ja luovuttaja-cell siirteen ja mahdollisesti kautta laukaista herkkyys PNH kantasoluja T-solu-välitteinen hyökkäys.,4
Kuitenkin, koska huomattava riski graft-versus-host disease, ja kuolleisuus että ASCT jatkaa menettelyä PNH on rajoitettu lähinnä potilaat, joilla on hengenvaarallinen sairaus, joka on ihmisten niiden erittelylaskenta antigeenin (HLA)-sovitettu avunantajat, myös ne, joilla on vakavia aplastinen anemia tai korkean riskin myelodysplastinen oireyhtymä ja valitut potilaat, joilla on vaikea PNH komplikaatioita, jotka omaavat vastausta täydentää esto hoito tai jotka asuvat alueella, maailman, jossa anti-täydentävät hoitoa ei ole saatavilla.,1,4,5 viimeaikaista tutkimusta on herättänyt kiinnostusta käyttää HLA-haploidenttisia luovuttajia elinkelpoisena vaihtoehtona PNH-potilaille, joilla ei ole HLA-vertaisia luovuttajia.4
C5 esto parantaa selviytymisen
Täydentää esto on paras tapa hallita, PNH, että PNH-liittyvät hemolyysi on moduloitu suurelta osin vaihtoehtoisia täydentää koulutusjakson, joka toimii vahvistus silmukka 2 muut kanoninen (klassinen ja lektiini) koulutusjaksojen täydentää cascade.Yhdysvallat hyväksyi 3,6 kahta humanisoitua monoklonaalista vasta-ainetta, jotka annettiin laskimonsisäisinä infuusioina., Food and Drug Administration kuin suunnattu hoito PNH: yksi vuonna 2007 ja toinen, jolla on sama C5 epitope kuin ensimmäinen agentti 2018.2,6,7,
Molemmat aineet valikoivasti tavoite komplementin tekijä C5: een, mikä estää rakentamisen Macit. Molemmat ovat yhtä tehokkaita, vähentää intravaskulaarinen hemolyysi, siihen liittyvät oireet, ja verensiirtoja, sekä parantaa elämänlaatua., Vähentynyt riski tromboemboliset tapahtumat on myös havaittu anti-C5-hoito, vaikka taustalla olevista mekanismeista (mahdollisesti estyy täydennys-välitteisen aktivointi PNH verihiutaleiden tai vähentää intravaskulaarinen hemolyysi) eivät ole täysin ymmärretty.8 Itse asiassa, anti-C5-hoidon on osoitettu parantavan eloonjäämistä suurelta osin estää tromboembolisia tapahtumia. Mutta erityisesti, tämä vaikutus ei välttämättä liity mekanistisesti hematologiseen vasteeseen.8 C5: n estohoidolla potilailla voi olla lähes normaali elinikä.,1,8
viime aikoina hyväksytty C5-estäjä on nelinkertainen pidempi puoliintumisaika, laajentaa annostelu-ikkunassa ja näin ollen mahdollistaa huolto hoito 8 viikon välein verrattuna 2 viikon välein, tarpeen mukaan ensin-hyväksytty C5-estäjä.6
kaikki potilaat Eivät reagoi samalla tavalla
Anti-C5-hoito on muuttanut huolta PNH, vaikka eriasteisia kliinistä hyötyä ei ole havaittu., Että on, C5 esto saadaan kliinisiä parannuksia noin 70% yksilöiden, PNH, mukaan lukien täydellinen tai merkittävä hematologinen vaste noin kolmasosa näistä potilaista. Kuitenkin, monet potilaat, joita hoidettiin anti-C5-hoito saavuttaa mitään vastausta tai riittämätön vaste ja siten edelleen tarvitsevat säännöllistä tai satunnaista punasolusiirtoja hallita jäljellä anemia.,anti-C5 therapy6,8:
- Jatkuva suonensisäinen hemolyysi johtuu harvinainen, perinnöllinen C5 variantti luonnostaan vastustuskykyisiä anti-C5 hoito
- Jäljelle intravaskulaarinen hemolyysi johtuu toistuva läpimurto riittämätön plasmassa C5: n estäjä tai satunnaisia läpimurto samanaikaisesti, täydentää vahvistavia tapahtumia, kuten infektiot, leikkaus, ja raskaus
- Lievä tai keskivaikea extravascular hemolyysi maksa ja perna koska jatkuva opsonization by C3 palasia kertyy punasolujen, joita ei ole tehty MAC-riippuvainen cytolysis suoneen., Anti-C5-hoito ei estä C3-fragmenttien sitoutumista.
- luuytimen vajaatoiminta ja klonaalinen kehitys myeloidinen
Neisseria meningitidis-infektio on yleisin vakava haittavaikutus, joka voi esiintyä komplementin saarto, joiden vuotuinen riski on noin 0.5%.1,6 Kertyneet tiedot ovat osoittaneet, että riski meningokokki-ja muita hengenvaarallisia infektioita on heikennetty suuressa määrin esikäsittely rokotukset ja rutiini ennalta ehkäiseviä toimenpiteitä.,1,8
Uudelleenarviointia anti-täydentää hoito
syvällisemmin molekyyli-ja solutason mekanismeja PNH on mahdollistanut tutkijat kehittää anti-C5-hoidon, näin huomattavan etenee huolta PNH-potilailla; kuitenkin, tyydyttämättömiä kliinisen tarvitsee edelleen. Erityisesti, kuten jo mainittiin, epätyydyttäviä vastauksia voi esiintyä C5-estäjät potilaan alaryhmään jäljellä oleva intravaskulaarinen hemolyysi ja C3-välitteisen extravascular hemolyysi. Toinen tärkeä näkökohta on potilaan vaatimusten noudattamisen parantaminen muilla annosreiteillä kuin laskimoinfuusiolla., Yritys kiertää näitä kysymyksiä, tutkijat ovat kehittäneet erilaisia täydennys-kohdentaminen strategioita, jotka ovat eri vaiheissa kliinisen kehityksen.2 komplementin moduloivia aineita, joita parhaillaan tutkitaan, voidaan yleisesti luokitella C5-estäjiksi, C3-estäjiksi ja vaihtoehtoisiksi reitin estäjiksi.1-3
Koska alalla täydentää saarto hoitoon PNH kehittyy, kliinisen tutkimuksen ja ihonalainen muodossa pitkävaikutteinen, enemmän äskettäin hyväksytty anti-C5-agentti on käynnissä.,3 useat monoklonaaliset vasta-aineet, joita arvioidaan, estävät C5: n aktivoitumista sitoutumiskohdissa, jotka poikkeavat hyväksyttyjen anti-C5-aineiden epitopista. Kliinisissä tutkimuksissa arvioidaan myös ensimmäisen hyväksytyn anti-C5-aineen monoklonaalisia vasta-aineita biosimilaaria. Lisäksi vasta-pohjainen hoito, rekombinantti proteiini, peptidi, ja pieniä häiritseviä RNA lähestymistapoja C5 saarto, annetaan injektiona ihon alle, on myös analysoitu monoterapiana tai lisäosa, hoidon ohjaukseen intravaskulaarinen hemolyysi keskuudessa PNH.,1,2,9
periaatteessa, C3 esto voi estää sekä suonen ja extravascular hemolyysi, koska C3 on alkupään C5: in aktivointi täydentää cascade. Varhaisissa kliinisissä vaiheissa tutkitaan pienikokoista peptidistä komplementin estäjää, jolla on voimakas selektiivisyys ja affiniteetti C3: een ihon alle annettuna. Tutkijat tutkivat myös pitkävaikutteisen, pegyloidun peptidin ihonalaista annostelua PNH-hoitona.,1,2 Asiantuntijat huomauttavat kuitenkin, että turvallisuuden peptidirakenteinen C3-estäjät suhteellinen riski infektio ja kertymistä immuuni komplekseja on tutkittava huolellisesti, koska nämä aineet estävät klassinen, lektiini, ja vaihtoehtoisia polkuja täydentää järjestelmän.1
lisäksi, komplementti tekijä D, seriiniproteaasi, on todettu olevan keskeinen rooli vahvistamalla komplementin vaihtoehtoinen reitti aktivoimalla komplementtitekijä B, joka sitten edistää muodostumista varajäsen-reitti C3 convertase.,1,3 Pieni-molekyyli tekijä B-ja D-estäjät arvioidaan kliinisesti kuin yksi suullinen aineet, tai yhdessä anti-C5 hoito, ohjaus mekanismeja suonensisäinen extravascular ja hemolyysi.3
huippuluokan ennakot ovat horisontissa
Koska kohonnut kiinnostus tutkia valikoiva anti-täydentävät molekyylejä, hoito-paradigma PNH varmasti muutos tulevina vuosina, kun se on kliinisesti hyväksytty, sairauden kulkuun täydentää estäjät anna kliininen käytäntö ja laajentaa PNH-arsenal.,2,6,8 Useita tärkeitä tieteellisiä näkökohtia täydentää therapeutics PNH-johdon vielä erotettava toisistaan, ja ne sisältävät, esimerkiksi, enemmän merkityksellisiä tutkittavia ominaisuuksia kliinisissä tutkimuksissa hoito algoritmit, annostiheys ja reitti, yksinään vs. yhdistelmä hoito, optimaalinen kohdennettuja aineet, ja pitkän aikavälin selviytymisen.2,8
Kuten arvata saattaa, yksilön geneettinen vaihtelu vaikuttaa hematologiset vasteet täydentää estäjät., Osuus tämä varianssi, asiantuntijat sanovat, on parantaa potilaan ositus, jonka avulla tutkijat voivat ilmoittautua osaksi kliinisissä tutkimuksissa potilailla, jotka voisivat hyötyä eniten anti-täydentävät aineet tutkitaan.2
julkaistu: 23. lokakuuta 2020
Leave a Reply