Paroxysmal nattlig hemoglobinuri (PNH) är en sällsynt, försvagande hematologisk sjukdom orsakad av klonal expansion av hematopoietiska stamceller och mogna blodkroppar som bär en förvärvad fosfatidylinositol glykan klass A (PIG-A) genmutation. Grisen-en gen kodar normalt för ett protein som är involverat i att producera en molekyl som kallas glykosylfosfatidylinositol (GPI) ankare, vilket gör det möjligt för många olika proteiner att fästa på cellytan., Men som en följd av mutationen är drabbade röda blodkroppar bristfälliga i eller saknar GPI-länkade proteiner, särskilt CD55 och CD59, 2 viktiga regulatorer av komplementsystemet.1
denna defekt resulterar i kronisk aktivering av komplementkomponent 3 (C3) och den terminala komplementvägen (bestående av en sekvens av interaktioner, inklusive bildandet av C5-convertas), vilket sedan leder till montering av kanalbildande membrananfallskomplex (MACs) och i sin tur till ökad mottaglighet för röda blodkroppar till intravaskulär hemolys., Som sådan är hemolytisk anemi en av de mest definierande sjukdoms manifestationer av PNH, tillsammans med cytopeni, som härrör från PNH-relaterad benmärgssvikt, och trombofili, till synes härrör från komplementmedierad intravaskulär hemolys och trombocytaktivering.1,2
det uppskattas att bland individer med obehandlad PNH kan mer än en tredjedel dö inom 5 år och ungefär hälften inom 10 år efter att ha diagnostiserats.Tromboemboliska biverkningar är den främsta orsaken till PNH-relaterad mortalitet.1
vad är behandlingsalternativen för PNH?,
det finns 2 sjukdomsmodifierande terapeutiska metoder för PNH: Anti-komplementbehandling och benmärgstransplantation.1 Denna korta översyn—den första i en serie-diskuterar de för närvarande godkända Anti-komplementstrategierna, liksom andra komplementhämmare under klinisk undersökning, för behandling av individer med PNH. Rollen av allogen stamcellstransplantation (ASCT) i PNH behandlas också., De återstående recensionerna i denna serie kommer att omfatta andra ämnen som är relevanta för PNH-hantering, såsom stödjande behandling av sjukdomsmanifestationer (t.ex. anemi, trombos, nedsatt njurfunktion och dystoni i glatt muskulatur), samtidig benmärgssvikt och övervakning av patienter med PNH.
innan komplementblockad blev tillgänglig inkluderade behandlingsalternativ för PNH ASCT och stödjande vård genom antitrombotisk profylax eller terapi, blodtransfusioner och järntillskott.,3 ASCT har potential att vara botande genom att eliminera mutantklonerna genom konditioneringsregimer och donatorcellgraftment och eventuellt genom en utlöst känslighet hos PNH-stamceller till t-cellmedierad attack.,4
på grund av den avsevärda risken för graft-kontra-värd-sjukdom och dödlighet som ASCT fortsätter att bära, begränsas förfarandet i PNH huvudsakligen till patienter med livshotande sjukdom som har human leukocytantigen (HLA)-matchade donatorer, inklusive de med svår aplastisk anemi eller högrisk myelodysplastiskt syndrom och utvalda patienter med allvarliga PNH-komplikationer som inte uppvisar något svar på komplementinhibitionsterapi eller som bor i ett område i världen där anti-komplementbehandling inte är tillgänglig.,1,4,5 ny forskning har gett intresse av att använda HLA-haploidentiska givare som ett lönsamt alternativ för PNH-patienter utan HLA-matchade givare.4
C5 inhibering förbättrar överlevnaden
Komplementinhibering är det bästa sättet att hantera PNH, eftersom PNH-relaterad hemolys moduleras till stor del av den alternativa komplementvägen, som fungerar som en förstärkningsslinga för de 2 andra kanoniska (klassiska och lektin) vägarna i komplementkaskaden.3,6 två humaniserade monoklonala antikroppar, administrerade som intravenösa infusioner, godkändes av USA, Food and Drug Administration as targeted therapy for PNH: one in 2007 and the other, which possess the same C5 epitope as the first agent,in 2018.2,6, 7
båda agenterna selektivt mål terminal komplement faktor C5, vilket hindrar byggandet av Mac. Båda är lika effektiva, minskande intravaskulär hemolys, associerade symtom och behovet av blodtransfusioner samt förbättrad livskvalitet., Minskad risk för tromboemboliska händelser observeras också vid behandling med anti-C5, även om de underliggande mekanismerna (möjligen inhiberad komplementmedierad aktivering på PNH-blodplättar eller minskad intravaskulär hemolys) inte är fullständigt förstådda.I själva verket har anti-C5-terapi visat sig förbättra överlevnaden till stor del genom att förebygga tromboemboliska händelser. Men i synnerhet är denna effekt inte nödvändigtvis kopplad mekaniskt till hematologiskt svar.8 vid behandling med C5-hämning kan patienterna ha en nästan normal livslängd.,1,8
den mer nyligen godkända C5-hämmaren har en fyrfaldig längre halveringstid, expanderar doseringsfönstret och möjliggör därmed en underhållsbehandling var 8: e vecka jämfört med varannan vecka, vilket krävs för den första godkända C5-hämmaren.6
inte alla patienter svarar på samma sätt
Anti-C5-behandling har förändrat vården av patienter med PNH, även om varierande grad av klinisk nytta har observerats., Det vill säga C5-hämning ger kliniska förbättringar hos cirka 70% av individer med PNH, inklusive ett fullständigt eller större hematologiskt svar hos ungefär en tredjedel av dessa patienter. Många patienter som behandlas med anti-C5-terapi uppnår emellertid inget svar eller otillräckligt svar och behöver därför fortfarande regelbundna eller tillfälliga transfusioner av röda blodkroppar för att hantera kvarvarande anemi.,Anti-C5 therapy6,8:
- ihållande intravaskulär hemolys på grund av en sällsynt, ärvt C5 variant inneboende resistenta mot anti-C5 behandling
- kvarvarande intravaskulär hemolys på grund av återkommande genombrott från otillräckliga plasmanivåer av C5-hämmare eller sporadisk genombrott från samtidiga, komplementförstärkande händelser, såsom infektioner, kirurgi och graviditet
- Mild till måttlig extravaskulär hemolys i levern och mjälten på grund av ihållande opsonisering av C3 ackumulera på grund av röda blodkroppar som inte har genomgått Mac-beroende cytolys intravaskulärt., Anti-C5 terapi inte hämma bindningen av C3 fragment.
- benmärgssvikt och klonal utveckling mot myeloida maligniteter
Neisseria meningitidis-infektion är den allvarligaste biverkningen som kan inträffa med terminal komplementblockad, med en årlig risk på cirka 0, 5%.1,6 ackumulerade data har visat att risken för meningokockinfektioner och andra livshotande infektioner i stor utsträckning har försvagats genom förbehandlingsvaccinationer och rutinmässiga profylaktiska åtgärder.,1,8
ompröva Anti-komplementterapi
djupare insikt i PNH: s molekylära och cellulära mekanismer har gjort det möjligt för forskare att utveckla Anti-C5-terapi, vilket på ett anmärkningsvärt sätt främjar vården av PNH-patienter. I synnerhet, som redan nämnts, kan otillfredsställande svar uppstå med C5-hämmare i patientundergrupper från resterande intravaskulär hemolys och C3-medierad extravaskulär hemolys. Att förbättra patientens efterlevnad genom andra doseringsvägar än intravenös infusion är en annan viktig faktor., I ett försök att kringgå dessa problem har utredare utvecklat en rad komplementinriktade strategier som befinner sig i olika stadier av klinisk utveckling.2 Komplementmodulerande medel som för närvarande studeras kan i stort sett kategoriseras som C5-hämmare, C3-hämmare och alternativa pathway-hämmare.1-3
eftersom området för komplementblockad för behandling av patienter med PNH fortsätter att utvecklas, pågår klinisk undersökning av en subkutan form av det långverkande, mer nyligen godkända Anti-C5-medlet.,Ett antal monoklonala antikroppar som utvärderas hämmar C5-aktiveringen på bindningsställen som skiljer sig från epitopen hos de godkända Anti-C5-agenserna. Monoklonala antikroppar som liknar det första godkända Anti-C5-medlet utvärderas också i kliniska studier. Förutom antikroppsbaserad behandling analyseras rekombinant protein, peptid och små-störande RNA-tillvägagångssätt för C5-blockad, administrerad som subkutana injektioner, också som monoterapi eller tilläggsbehandling för att kontrollera intravaskulär hemolys bland patienter med PNH.,1,2,9
i princip kan C3-inhibering hindra både intravaskulär och extravaskulär hemolys eftersom C3 ligger uppströms C5 i komplementaktiveringskaskaden. En liten, peptidisk komplementinhibitor med stark selektivitet och affinitet för C3, administrerad subkutant, studeras i tidiga kliniska faser. Forskare undersöker också subkutan dosering av en långverkande pegylerad peptid som behandling för PNH.,1,2 experter påpekar dock att säkerheten för peptid C3-hämmare i förhållande till risken för infektion och ackumulering av immunkomplex måste noggrant granskas eftersom dessa medel blockerar det klassiska, lektin och alternativa vägar i komplementsystemet.1
dessutom har komplementfaktor D, Ett serinproteas, visat sig spela en central roll för att förstärka komplementets alternativa väg genom att aktivera komplementfaktor B, vilket sedan bidrar till bildandet av alternerande väg C3-konvertas.,1,3 småmolekylära faktor B-och d-hämmare bedöms kliniskt som enstaka orala medel, eller i kombination med anti-C5-terapi, för att kontrollera mekanismerna för intravaskulär och extravaskulär hemolys.3
avancerade framsteg är vid horisonten
Med tanke på det ökade intresset för att utforska selektiva Anti-komplementmolekyler, kommer behandlingsparadigmet för PNH säkert att förändras under de kommande åren som kliniskt godkända, sjukdomsmodifierande komplementhämmare går in i klinisk praxis och utökar PNH-arsenalen.,2,6,8 flera viktiga vetenskapliga aspekter för att komplettera terapeutiken i PNH-hanteringen måste fortfarande lösas och inkludera till exempel mer meningsfulla endpoints i kliniska prövningar, behandlingsalgoritmer, doseringsfrekvens och-rutt, monoterapi mot kombinationsbehandling, optimala riktade medel och långsiktig överlevnad.2,8
som man kan förvänta sig påverkar individuell genetisk variabilitet de hematologiska svaren på komplementhämmare., Redovisning av denna varians, säger experter, kommer att förbättra patientstratifieringen, så att forskare kan anmäla sig till kliniska prövningar de patienter som kan dra nytta av de mest av anti-komplementmedel som studeras.2
publicerad: 23 oktober 2020
Leave a Reply