degranulering (Svenska)

familjär Hemofagocytisk Lymfohistiocytos

degranulering av cytotoxiska T-lymfocyter (CD8-celler) och NK-celler är en viktig komponent i både viral och intracellulär bakteriell clearance. Molekylära defekter som avbryter denna granulberoende cytotoxiska aktivitet hos lymfocyter är ansvariga för de familjära formerna av HLH. Defekter i perforin, hMunc 13-4, och syntaxin-11 beskriva FHLH typer 2, 3 och 4.,128 Patienter med Chediak-Higashi-syndrom (se Figur 92-2), en sällsynt autosomal recessiv sjukdom som kännetecknas av partiell albinism och jätte intracytoplasmatisk granulat inom alla granulerade celler, har mutationer i CHS – /LYST gen som förmodligen är ansvarig för bristen på utsöndringen av lytisk granulat,129 därmed försämra NK och cytotoxiska T-cellernas funktion., Hos patienter med Griscelli syndrom typ 2, immunförsvaret dysregulation är resultatet av mutationer i RAB27A, en medlem av den GTPase familj av proteiner, vilket också resulterar i NK och cytotoxiska T-cell dysfunktion på grund av en oförmåga att dessa celler kommer att släppa sina cytolytic granulat.130 patienter med X-länkat lymfoproliferativt syndrom (XLP) ger efter för infektioner med Epstein-Barr-virus (EBV) infektioner. Defekten ligger i en SH2-associerad protein (SAP) som associerar med SLAM (ytreceptorer av den signalering lymfocytiska aktiverande molekyler) familjen av receptorer., I avsaknad av SAP försämras nk-medierad cytotoxicitet och tros vara ansvarig för att äventyra clearance av EBV-infekterade B-celler.131

till följd av ineffektiv cytotoxicitet uppträder okontrollerad aktivering och proliferation av T-lymfocyter, makrofager aktiveras och cytokiner frisätts, vilket resulterar i ett livshotande kliniskt syndrom. Den kliniska presentationen av ihållande feber, hepatosplenomegali och cytopeni associerad med ett systemiskt okontrollerat inflammatoriskt svar bör varna läkaren för dessa störningar.,

HLH: s klassificering och terminologi kan vara förvirrande, men det är allmänt accepterat att både genetiska och förvärvade former finns (Box 92-2). Den uppskattade förekomsten av FHLH är 1 i 50 000 födslar.132 sekundär HLH anses vara en förvärvad form och är associerad med infektion, autoimmunitet och malignitet. Det är viktigt att erkänna att identifieringen av en patogen i samband med detta kliniska syndrom inte skiljer mellan familjära eller sekundära former; många gånger beskrivs en prodromal infektiös process hos patienter hos vilka en diagnos av FHLH görs.,De histologiska fynden innefattar infiltration av lymfocyter och histiocyter med hemofagocytisk aktivitet.

laboratorieresultat inkluderar hypofibrinogenemi, hypertriglyceridemi, leverdysfunktion och progressiv pancytopeni. En nyligen retrospektiv kartrecension av Allen et al.134 tyder på att ferritinnivåer högre än 10 000 µg / l kan vara specifika och känsliga för diagnos av HLH.134

på grund av dödligheten i samband med HLH publicerade HLH-studiegruppen i Histiocytic Society 1991 de första diagnostiska riktlinjerna för HLH (sedan reviderad av Henter et al.,135 2007). En diagnos av HLH kan fastställas genom molekylär testning eller genom att visa fem av de åtta följande kriterierna: (1) feber; (2) splenomegali; (3) cytopenier som involverar två eller flera cellinjer (hemoglobin <9.0 g/dL eller, för barn <4 veckors ålder, <12.0 g/dL; trombocyter <100 000/µl; neutrofiler <1000/µl); (4) hypertriglyceridemi och/eller hypofibrinogenemi (fasta triglycerider ≥3 mmol/l, fibrinogen <1.,5 g/L); (5) ferritin större än 500 µg/L; (6) löslig CD25 (interleukin-2-receptor) 2400 U/mL eller högre; (7) minskad eller frånvarande nk-cellaktivitet; och (8) hemofagocytos i benmärg, cerebrospinalvätska eller lymfkörtlar.135

Trots användbarheten av riktlinjer saknar dessa diagnostiska kriterier specificitet. Således har en diagnostisk klinisk algoritm föreslagits baserat på perforinuttryck.136 hos 19 patienter som diagnostiserats enligt 1991 års kriterier identifierades 137 mutationer i perforin hos alla försökspersoner som visade frånvarande perforinuttryck genom flödescytometri.,136

effektiv behandling av HLH består av kombinationer av proapoptotisk kemoterapi, immunosuppression och HSCT för patienter med FHLH och de med ihållande sjukdom trots immunosuppression.138 resultat med HLH-94 behandlingsprotokoll visade en 55% sjukdomsfri överlevnad vid 3 år.Nästan en fjärdedel av dessa patienter uppvisade dock ihållande eller återkommande sjukdom.,

likheterna i de kliniska presentationerna av HLH, systemiskt inflammatoriskt svarssyndrom, multiorgan dysfunktion och makrofagaktiveringssyndrom motiverar ytterligare prospektiva studier som testar specificiteten och känsligheten hos nuvarande HLH diagnostiska riktlinjer (se kapitel 98).