napadowa nocna hemoglobinuria (PNH) jest rzadką, wyniszczającą chorobą hematologiczną spowodowaną ekspansją klonalną hematopoetycznych komórek macierzystych i dojrzałych komórek krwi, które mają nabytą mutację w genie glikanu fosfatydyloinozytolu klasy A (PIG-a). Świnia-Gen normalnie koduje dla białka biorącego udział w produkcji cząsteczki zwanej kotwicą glikozylofosfatydyloinozytolu (GPI), która umożliwia wiele różnych białek dołączyć do powierzchni komórki., Ale, w wyniku mutacji, dotknięte krwinki czerwone mają niedobór lub brak białek związanych z GPI, szczególnie CD55 i CD59, 2 kluczowych regulatorów układu dopełniacza.1
wada ta powoduje przewlekłą aktywację składnika dopełniacza 3 (C3) i końcowego szlaku dopełniacza (składającego się z sekwencji interakcji, w tym tworzenia konwertazy C5), co następnie prowadzi do montażu kanałowych kompleksów ataku błon (MACs) i z kolei do zwiększonej podatności krwinek czerwonych na hemolizę wewnątrznaczyniową., Jako takie, niedokrwistość hemolityczna jest jednym z najbardziej definiujących objawów chorobowych PNH, wraz z cytopenią, wynikającą z niewydolności szpiku kostnego związanego z PNH i trombofilii, pozornie wynikającej z hemolizy wewnątrznaczyniowej i aktywacji płytek krwi za pośrednictwem dopełniacza.1,2
szacuje się, że u osób z nieleczonym PNH ponad jedna trzecia może umrzeć w ciągu 5 lat i około połowy w ciągu 10 lat po zdiagnozowaniu.3 zdarzenia zakrzepowo-zatorowe są główną przyczyną śmiertelności związanej z PNH.1
Jakie są możliwości leczenia PNH?,
istnieją 2 metody leczenia modyfikującego przebieg choroby PNH: terapia przeciwzakrzepowa i przeszczepienie szpiku kostnego.1 Ten krótki przegląd—pierwszy z serii-omawia obecnie zatwierdzone strategie anty-dopełniacza, a także inne inhibitory dopełniacza będące przedmiotem badań klinicznych, w leczeniu osób z PNH. Zajmuje się również rolą allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych (ASCT) w PNH., Pozostałe recenzje z tej serii obejmą inne tematy związane z zarządzaniem PNH, takie jak wspomagające leczenie objawów chorobowych (niedokrwistość, zakrzepica, dysfunkcja nerek i dystonia mięśni gładkich, na przykład), równoczesna niewydolność szpiku kostnego i monitorowanie pacjentów z PNH.
zanim stała się dostępna blokada układu dopełniacza, opcje leczenia PNH obejmowały ASCT i leczenie wspomagające poprzez profilaktykę lub leczenie przeciwzakrzepowe, transfuzje krwi i suplementy żelaza.,3 ASCT ma potencjał do leczenia poprzez eliminację zmutowanych klonów poprzez Schematy kondycjonowania i grawerowanie komórek dawcy i, prawdopodobnie, poprzez wyzwalaną wrażliwość komórek macierzystych PNH na atak pośredniczący w komórkach T.,Jednakże, ze względu na znaczne ryzyko choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi i śmiertelności, które nadal niesie ASCT, procedura w PNH jest ograniczona głównie do pacjentów z chorobą zagrażającą życiu, którzy mają dawców dopasowanych do ludzkiego antygenu leukocytarnego (HLA), w tym pacjentów z ciężką niedokrwistością aplastyczną lub zespołem mielodysplastycznym wysokiego ryzyka oraz wybranych pacjentów z ciężkimi powikłaniami PNH, którzy nie wykazują odpowiedzi na leczenie hamujące dopełniacza lub którzy mieszkają w obszarze świata, gdzie leczenie przeciw dopełniaczowe nie jest dostępne.,1,4,5 ostatnie badania wzbudziły zainteresowanie wykorzystaniem dawców haploidalnych HLA jako realnej alternatywy dla pacjentów z PNH bez dawców dopasowanych do HLA.4
hamowanie C5 poprawia przeżywalność
hamowanie dopełniacza jest najlepszym podejściem do zarządzania PNH, ponieważ hemoliza związana z PNH jest modulowana w dużej mierze przez alternatywną ścieżkę dopełniacza, która działa jako pętla amplifikacji dla 2 innych kanonicznych (klasycznych i lektynowych) szlaków w kaskadzie dopełniacza.3,6 dwa humanizowane przeciwciała monoklonalne, podawane jako wlewy dożylne, zostały zatwierdzone przez USA., Food and Drug Administration jako celowana terapia PNH: jeden w 2007 i drugi, który posiada ten sam epitop C5 jako pierwszy środek,w 2018.2,6, 7
oba środki selektywnie celują w końcowy czynnik dopełniacza C5, utrudniając w ten sposób budowę Mac. Oba są podobnie skuteczne, zmniejszając hemolizę wewnątrznaczyniową, związane z tym objawy i potrzebę transfuzji krwi, a także poprawę jakości życia., Podczas leczenia anty-C5 obserwuje się również zmniejszone ryzyko zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, chociaż mechanizmy leżące u podstaw leczenia (prawdopodobnie hamujące aktywację płytek PNH za pośrednictwem dopełniacza lub zmniejszone hemolizy wewnątrznaczyniowej) nie są w pełni poznane.W rzeczywistości wykazano, że leczenie anty-C5 w dużej mierze poprawia przeżywalność poprzez zapobieganie zdarzeniom zakrzepowo-zatorowym. Ale, w szczególności, efekt ten nie musi być związany mechanicznie z odpowiedzią hematologiczną.W przypadku leczenia zahamowaniem C5 pacjenci mogą mieć prawie normalną długość życia.,1,8
ostatnio zatwierdzony inhibitor C5 ma czterokrotnie dłuższy okres półtrwania, co rozszerza okno dawkowania i w związku z tym umożliwia stosowanie schematu leczenia podtrzymującego co 8 tygodni w porównaniu do schematu leczenia co 2 tygodnie, zgodnie z wymogami dla pierwszego zatwierdzonego inhibitora C5.6
nie wszyscy pacjenci reagują podobnie
leczenie anty-C5 zmieniło sposób leczenia pacjentów z PNH, chociaż zaobserwowano różne korzyści kliniczne., Oznacza to, że hamowanie C5 powoduje poprawę kliniczną u około 70% osób z PNH, w tym pełną lub poważną odpowiedź hematologiczną u około jednej trzeciej tych pacjentów. Jednak wielu pacjentów leczonych terapią anty-C5 nie osiąga odpowiedzi lub niewystarczającej odpowiedzi, a zatem nadal wymagają regularnych lub okazjonalnych transfuzji krwinek czerwonych w celu zarządzania niedokrwistością resztkową.,leczenie anty-C56,8:
- trwała hemoliza wewnątrznaczyniowa spowodowana rzadkim, dziedzicznym wariantem C5 opornym wewnętrznie na leczenie anty-C5
- resztkowa hemoliza wewnątrznaczyniowa spowodowana nawracającym przełomem wynikającym z niewystarczającego stężenia inhibitora C5 w osoczu lub sporadycznym przełomem wynikającym z równoczesnych zdarzeń wzmacniających dopełniacz, takich jak infekcje, operacje chirurgiczne i ciąża
- łagodna do umiarkowanej hemoliza pozanaczyniowa w wątrobie i śledzionie spowodowana uporczywą opsonizacją przez fragmenty C3 gromadzące się na krwinki czerwone, które nie przeszły cytolizy wewnątrznaczyniowej zależnej od Mac., Terapia anty-C5 nie hamuje wiązania fragmentów C3.
- niewydolność szpiku kostnego i ewolucja klonalna w kierunku nowotworów złośliwych pochodzenia szpikowego
zakażenie Neisseria meningitidis jest najpoważniejszym działaniem niepożądanym, które może wystąpić w przypadku terminalnej blokady układu dopełniacza, z ryzykiem około 0, 5% rocznie.Zgromadzone dane wykazały, że ryzyko wystąpienia meningokoków i innych zakażeń zagrażających życiu zostało zmniejszone w znacznym stopniu w wyniku szczepień przed leczeniem i rutynowych działań profilaktycznych.,1,8
przemyślenie terapii anty-dopełniacza
głębszy wgląd w molekularne i komórkowe mechanizmy PNH pozwolił naukowcom opracować terapię anty-C5, co znacznie przyspiesza opiekę nad pacjentami z PNH; jednak niezaspokojone potrzeby kliniczne pozostają. W szczególności, jak już wspomniano, w podgrupach pacjentów może wystąpić niezadowalająca odpowiedź z powodu hemolizy wewnątrznaczyniowej i hemolizy pozanaczyniowej za pośrednictwem C3. Innym ważnym czynnikiem jest poprawa zgodności pacjenta ze schematem dawkowania innym niż wlew dożylny., W celu obejścia tych problemów, badacze opracowali szereg strategii dopełniania ukierunkowanych, które są w różnych stadiach rozwoju klinicznego.2 czynniki modulujące dopełniacz obecnie badane mogą być szeroko klasyfikowane jako inhibitory C5, inhibitory C3 i alternatywne inhibitory szlaku.1-3
ponieważ pole blokady dopełniacza w leczeniu pacjentów z PNH nadal się rozwija, trwają badania kliniczne nad podskórną postacią długo działającego, ostatnio zatwierdzonego środka anty-C5.,Wiele badanych przeciwciał monoklonalnych hamuje aktywację C5 w miejscach wiązania innych niż epitop zatwierdzonych leków przeciwc5. W badaniach klinicznych oceniano również przeciwciała monoklonalne biopodobne do pierwszego zatwierdzonego środka anty-C5. Oprócz leczenia opartego na przeciwciałach, rekombinowane białka, peptydy i małe interferujące RNA podejścia do blokady C5, podawane w postaci wstrzyknięć podskórnych, są również analizowane jako monoterapia lub leczenie uzupełniające w celu kontrolowania hemolizy wewnątrznaczyniowej u pacjentów z PNH.,1,2,9
zasadniczo hamowanie C3 może utrudniać zarówno wewnątrznaczyniową, jak i pozanaczyniową hemolizę, ponieważ C3 znajduje się przed C5 w kaskadzie aktywacji dopełniacza. We wczesnych fazach klinicznych badano niewielki, peptydowy inhibitor dopełniacza o silnej selektywności i powinowactwie do C3, podawany podskórnie. Naukowcy badają również podskórne dawkowanie długo działającego, pegylowanego peptydu w leczeniu PNH.,1,2 eksperci zwracają jednak uwagę, że bezpieczeństwo peptydowych inhibitorów C3 w stosunku do ryzyka infekcji i nagromadzenia kompleksów immunologicznych musi być dokładnie zbadane, ponieważ środki te blokują Klasyczne, lektynowe i alternatywne szlaki układu dopełniacza.1
Ponadto stwierdzono, że czynnik dopełniacza D, proteaza serynowa, odgrywa kluczową rolę w wzmacnianiu alternatywnego szlaku dopełniacza poprzez aktywację czynnika dopełniacza B, który następnie przyczynia się do tworzenia konwertazy alternatywnego szlaku C3.,1,3 małocząsteczkowe inhibitory czynnika B I D są oceniane klinicznie jako pojedyncze leki doustne lub w połączeniu z terapią anty-C5 w celu kontroli mechanizmów hemolizy wewnątrznaczyniowej i pozanaczyniowej.3
najnowsze osiągnięcia są na horyzoncie
biorąc pod uwagę zwiększone zainteresowanie badaniem selektywnych cząsteczek anty-dopełniacza, paradygmat leczenia PNH z pewnością zmieni się w nadchodzących latach, ponieważ zatwierdzone klinicznie inhibitory dopełniacza modyfikujące przebieg choroby wejdą w praktykę kliniczną i poszerzą arsenał PNH.,2,6,8 kilka ważnych aspektów naukowych, które uzupełniają terapię w zarządzaniu PNH, nadal musi zostać rozłączonych i obejmują, na przykład, bardziej znaczące punkty końcowe w badaniach klinicznych, algorytmy leczenia, częstotliwość i droga dawkowania, monoterapię w porównaniu z terapią skojarzoną, optymalne środki celowane i długoterminowe przeżycie.2,8
jak można się spodziewać, indywidualna zmienność genetyczna wpływa na odpowiedź hematologiczną na inhibitory dopełniacza., Biorąc pod uwagę tę wariancję, eksperci twierdzą, poprawi stratyfikację pacjenta, umożliwiając naukowcom zapisanie się do badań klinicznych tych pacjentów, którzy mogliby najbardziej skorzystać z badanych środków przeciw dopełniaczowych.2
opublikowano: 23 października 2020
Leave a Reply