Degranulation (Norsk)

Familiær Hemophagocytic Lymphohistiocytosis

Degranulation av cytotoksiske T-lymfocytter (CD8-celler) og NK-celler er en viktig del av både virus og intracellulære bakterier klaring. Molekylær defekter som avbryter denne granule avhengige av cytotoksisk aktivitet av lymfocytter er ansvarlig for den familiære former av HLH. Feil i perforin, hMunc 13-4, og syntaxin-11 beskrive FHLH typer 2, 3, og 4.,128 Pasienter med Chediak-Higashi syndrom (se Figur 92-2), en sjelden autosomal recessiv lidelse preget av delvis albinisme og gigantiske intracytoplasmic granulater i alle granulert celler, har mutasjoner i CHS/LYST genet som antagelig er ansvarlig for mangel på sekresjon av lytiske granulater,129 og dermed svekke NK og cytotoksiske T-celle funksjon., Hos pasienter med Griscelli syndrom type 2, immun-dysregulation er et resultat av mutasjoner i RAB27A, medlem av GTPase familie av proteiner, noe som også resulterer i NK og cytotoksiske T-celle dysfunksjon på grunn av en manglende evne av disse cellene til å frigi sine cytolytic granulater.130 Pasienter med X-linked lymphoproliferative syndrom (XLP) bukke under for infeksjoner med Epstein-Barr virus (EBV) infeksjoner. Feilen ligger i en SH2-assosiert protein (SAP) som knytter sammen med SLAM (overflate reseptorer av signalering lymfatisk å aktivere molekyler) familie av reseptorer., I fravær av SAP, NK-mediert cytotoksisitet er svekket, og er antatt å være ansvarlig for å redusere clearance av EBV-infiserte B-celler.131

Som en følge av ineffektiv cytotoksisitet, ukontrollert aktivering og spredning av T-lymfocytter oppstår, makrofager er aktivert, og cytokiner er utgitt, noe som resulterer i en livstruende klinisk syndrom. Den kliniske presentasjon av vedvarende feber, hepatosplenomegaly, og cytopenia forbundet med en systemisk ukontrollert inflammatorisk respons bør varsle legen til disse lidelsene.,

Klassifisering og terminologi av HLH kan være forvirrende, men det er generelt akseptert at både genetiske og kjøpte former eksisterer (Boks 92-2). Den estimerte forekomsten av FHLH er 1 i 50,000 fødsler.132 Videregående HLH er ansett som en ervervet form og er assosiert med infeksjon, autoimmunitet, og malignitet. Det er viktig å erkjenne at identifisering av et patogen som er forbundet med denne klinisk syndrom skiller ikke mellom familiær eller sekundære former; mange ganger en prodromal smittsomme prosessen er beskrevet i pasienter der en diagnose av FHLH er gjort.,133 Den histologic funn omfatte infiltrasjon av lymfocytter og histiocytes med hemophagocytic aktivitet.

Laboratorium funn inkluderer hypofibrinogenemia, hypertriglyseridemi, leverdysfunksjon, og progressive pancytopenia. En fersk retrospektiv figur gjennomgang av Allen et al.134 tyder på at ferritin nivåer som er høyere enn 10 000 µg/L kan være spesifikke og sensitive for diagnostisering av HLH.134

på Grunn av dødelighet forbundet med HLH, i 1991 HLH Study Group of the Histiocytic Samfunnet publisert første diagnostiske retningslinjer for HLH (siden revidert ved Henter et al.,135 i 2007). En diagnose av HLH kan etableres ved molekylær testing eller ved å demonstrere fem av de åtte følgende kriterier: (1) feber; (2) splenomegaly; (3) cytopenier som involverer to eller flere cellelinjer (hemoglobin <9.0 g/dL eller, for barn <4 ukers alder, <12.0 g/dL; blodplater <100,000/µL; neutrofiler <1000/µL); (4) hypertriglyseridemi og/eller hypofibrinogenemia (fastende triglyserider ≥3 mmol/L, fibrinogen <1.,5 g/L); (5) ferritin større enn 500 µg/L; (6) løselig CD25 (interleukin-2-reseptor) 2400 U/mL eller høyere; (7) redusert eller fraværende NK-celle aktivitet, og (8) hemophagocytosis i beinmargen, spinalvæske, eller lymfeknuter.135

til Tross for nytten av retningslinjer, disse diagnostiske kriteriene manglende spesifisitet. Dermed en diagnostisk kliniske algoritmen har blitt foreslått basert på perforin uttrykk.136 I 19 pasienter diagnostisert i henhold til 1991 kriterier,137 mutasjoner i perforin ble identifisert i alle fag som vist fraværende perforin uttrykk ved flowcytometri.,136

Effektiv behandling av HLH består av kombinasjoner av proapoptotic kjemoterapi, immunsuppresjon, og HSCT for pasienter med FHLH og de med vedvarende sykdom til tross for immunsuppresjon.138 Resultater med HLH-94 behandling protokollen viste en 55% sykdomsfri overlevelse på 3 år.139 Imidlertid nesten en fjerdedel av disse pasientene viste utholdenhet eller tilbakefall av sykdommen.,

likheter i den kliniske presentasjoner av HLH, systemisk inflammatorisk respons-syndrom, multiorgan dysfunksjon, og macrophage aktivering syndrom garanterer ytterligere prospektive studier som tester spesifisiteten og sensitiviteten av gjeldende HLH diagnostiske retningslinjer (se Kapittel 98).