발작성 밤 hemoglobinuria(PNH)희귀,쇠약 혈액학적인 질병에 의해 발생한 클론의 확장이 조혈모세포 성숙한혈구는 곰을 획득 phosphatidylinositol glycan 클래스(PIG-A)유전자 돌연변이. 돼지의 유전자 코드는 일반적으로 단백질 생산에 참여 하라는 분자 glycosylphosphatidylinositol(GPI)앵커를 가능하게하는,많은 다양한 단백질을 첨부하여 세포 표면입니다., 하지만,결과적으로 돌연변이의 영향을 받는 적혈구는 불충분 또는 부족 GPI-연결된 특히 단백질 CD55 및 CD59,2 개의 중요한 규제 당국의 보수 시스템입니다.1
이 결함 결과에 만성의 활성화를 보완 요소 3(C3)및 터미널 보완하는 통로(로 구성된 시퀀스의 상호 작용을 포함하여 형성 C5convertase),는 다음에 이르게 어셈블 채널을 형성하는 공격을 막지(Mac)고,차례로 증가하는 민감성 적혈구의를 혈관 내 혈., 이와 같이,용혈빈혈은 하나의 가장 정의하는 질병의 발현 PNH 과 함께 혈구 감소증,에서 발생 PNH 관련 골수 실패,그리고 혈전,겉보기에 따른 보완 중재 intravascular 용혈 혈소판이 활성화합니다.1,2
그것에 추정,개인들 사이에서 치료 PNH,하나 이상-타 죽을 수도 5 년 이내에 약 절반에서 10 년 후에는 진단을 받았습니다.3 혈전 색전증 사건은 PNH 관련 사망률의 주요 원인입니다.1
PNH 의 치료 옵션은 무엇입니까?,
PNH 에 대한 2 가지 질병 수정 치료 접근법이 있습니다:항 보체 치료와 골수 이식.1 이 간단한 검토—시리즈에서 처음—에 대해 설명합 현재 승인된 방지 전략을 보완뿐만 아니라 다른 보완제제에서 임상 조사의 치료를 위해 개인 PNH. PNH 에서 allogeneic stem cell transplantation(ASCT)의 역할 또한 다루어진다., 남아에서 이 시리즈를 커버 기타 항목과 관련 PNH 관리와 같은 지원 질병의 치료를 표현(빈혈,혈전증,신부전,부드러운 근육과 디스토니아,예를 들어),동시 골수에 실패 및 모니터링을 환자의 PNH.
전에 보완이 봉쇄되었다,사용할 수 있는 처리에 대한 옵션을 PNH 포함되어 있 ASCT 과 지원을 통해 관 anti-혈전 예방 또는 치료,수혈,철 보충입니다.,3ASCT 될 가능성이 치료를 제거하여 돌연변이 클론을 통해 조절 식이요법과 기부자-세포 생착하고,가능성,를 통해 트리거 감도 PNH 줄기 세포 T 세포 중재 공격합니다.,4
그러나 때문에 상당한 위험의 graft-versus-host 질병과 사망률을 ASCT 을 수행하기 위해 계속되고,절차에 PNH 은 주로 제한 환자 생명을 위협하는 질병들의 사람백혈구항원(HLA)-일치 기부자 들을 포함하여 심각한 무력성 빈혈증 또는 위험이 높은 난 증후군을 선택한 환자 심각한 PNH 합병증을 제시한 응답이 없음을 보완 저해 치료하거나에 살고 있는 지역이 세계의 반대로 보완 치료에 사용할 수 없습니다.,1,4,5 최근의 연구는 HLA-일치 기증자가없는 PNH 환자의 실행 가능한 대안으로 HLA-haploidentical 기증자를 사용하는 것에 대한 관심을 촉발시켰다.4
C5 저해 생존을 향상
보완 저해 최고의 접근 방식을 관리 PNH,에서는 PNH 관련 용혈 변조한 대안을 보충 통로 역할 확대에 대한 루프 2 다른 표준(클래식과 lectin)경로에서 보완이 있습니다.정맥 내 주입으로 투여 된 3,6 개의 인간화 된 단일 클론 항체가 미국에 의해 승인되었다., 식품의약품으로서 관리 대상에 대한 치료 PNH:중 하나에서 2007 년 그리고 기타 소유하는 동 C5epitope 처음으로 에이전트로서 2018.2,6,7
에이전트 모두 선택적으로 목표 터미널 보완 요소 C5,함으로써 방해하의 건설습니다. 둘 다 유사하게 효과가 있으며,혈관 내 용혈,관련 증상 및 수혈의 필요성을 감소시킬뿐만 아니라 삶의 질을 향상시킵니다., 의 위험을 감소 thromboembolic 이벤트가 관찰과 반대로 C5 치료하지만,근본적인 메커니즘(가능하게 저해 보완 중재 활성화에 PNH 또는 혈소판 감소 혈관 내 혈)지 않을 완전히 이해된다.8 실제로,항-C5 요법은 혈전 색전증 사건을 예방함으로써 많은 부분에서 생존을 향상시키는 것으로 나타났습니다. 그러나 주목할 만하게,이 효과는 반드시 혈액 학적 반응에 기계적으로 연결되어있는 것은 아닙니다.8C5 억제 치료로 환자는 거의 정상적인 수명을 가질 수 있습니다.,1,8
더 많은 최근 승인된 C5 억제제는 더 이상 사중 반감기 확대하고,투약하는 창고,따라서 허용한 유지보수 식이요법의 모든 8 주에 비교하여 매 2 주로 필요한 승인 C5 억제제입니다.6
하지 않는 모든 환자 유사하게 반응
항 C5 치료는 변형의 관리와 환자 PNH 지만,다양한 각도의 임상 혜택을 관찰되었다., 즉,C5 저해 산출한 임상 개선에서의 약 70%가진 개인 PNH 포함하여,전체 또는 주요 혈액 반응에서 세 번째에 관하여 이러한 환자입니다. 그러나,많은 환자 치료 anti-C5 치료 달성하는 응답이 없거나 부족하다는 응답고 따라서 여전히 필요한 정기 또는 비정기 적혈구 수혈 관리 잔류 빈혈.,anti-C5therapy6,8:
- 지속적인 혈관 내 혈으로 인해 희귀,상속 C5 변종을 본질적으로 저항하는 반대로 C5 치료
- 잔류 혈관 내 혈으로 인해 재발 돌파구에서 부적절한 플라스마 수준의 C5 억제물이나 산발적인 돌파구에서 동시에 서로 보완,증폭,이벤트,그러한 감염으로,수술 임신
- 가벼운-적당한 용혈 혈관외에서 간과 비장으로 인해 지속적인 opsonization C3 조각을 축적에 적혈구는 없을 겪고 맥-의존 cytolysis intravascularly., 항 C5 요법은 C3 단편의 결합을 억제하지 않습니다.
- 골수에 실패하고 클론 진화 악성 종양성 골수성
균 meningitidis infection 가장 심각한 부작용 이벤트 발생할 수있는 터미널 보완 봉쇄,연평한 위험의 약 0.5%.1,6 축적된 데이터에는 위험성의 균고 다른 생명을 위협하는 감염되었습 감쇠 훌륭한 범위에서 전처리 예방 접종하고 일상적인 질병 예방적인 조치입니다.,1,8
재고 반대로 보완 치료
에 대한 깊은 통찰력 분자 및 세포의 메커니즘 PNH 가 허용된 연구 개발하는 항 C5 치료,따라서 현저하게 진출의 관리 PNH 환자;아직,임상 unmet 필요에 남아 있습니다. 특히,이미 언급했듯이 불만족스러운 반응 발생할 수 있습 C5 억제제에서 환자에 하위에서 잔류 혈관 내 혈 및 C3 중재 혈관외 용혈. 을 개선하고 환자의 준수를 통해 투여 경로 다른 것보다 정맥 주입은 또 다른 중요한 고려 사항입니다., 를 방해하려고 이러한 문제를 연구자 개발한 배 보충-타겟팅 전략에 있는 다양한 단계의 임상 개발.현재 연구중인 2 개의 보체 조절제는 c5 억제제,C3 억제제 및 대체 경로 억제제로 광범위하게 분류 될 수있다.1-3
의 필드로를 보완 봉쇄를 가진 환자의 치료 PNH 계속해서 진화하는 임상의 조사를 피하 형태의 긴 연기,최근 승인된 방지 C5 에이전트를 진행하고 있습니다.,3 평가중인 다수의 단일 클론 항체는 승인 된 항-C5 제제의 에피토프와는 다른 결합 부위에서 C5 활성화를 억제한다. 최초의 승인 된 항-C5 제제에 대한 바이오시 밀러의 단일 클론 항체도 임상 연구에서 평가되고있다. 외 항체 기반의 처리,재조합 단백질,펩타이드,및 작은을 방해하는 RNA 방법을 C5 봉쇄,관리로 피하 주사는 또한 분석으로 단독 또는 추가에 대한 치료를 제어하 intravascular 용혈을 가진 환자 중 PNH.,1,2,9
원칙적으로,C3 저해할 수 있을 방해하 모두 혈관 내 혈관외과 혈 C3 는 이후의 업스트림 C5 에서 보완 활성화이 있습니다. 피하 투여 된 C3 에 대한 강한 선택성 및 친 화성을 갖는 작은 크기의 펩티드성 보체 억제제가 초기 임상상에서 연구되고있다. 연구자들은 또한 PNH 에 대한 치료로서 장기간 작용하는 페 길화 된 펩타이드의 피하 투여를 조사하고있다.,1,2 전문가들은 지나가는 안전의 peptidic C3 억제제 상대적인 감염의 위험과 축적의 면역 단지해야 세밀한 조사가 이러한 에이전트 블록,고전 lectin,대체 경로의 보수 시스템입니다.1
또한 보완 요소 D,a serine protease,이 발견되었습에서 중추적 역할을 증폭 보완 대체 경로를 활성화하여 보완 요소 B,다음의 형성에 기여 대체-통로 C3convertase.,1,3 작은 분자 요 B 및 D 억제제 평가되는 임상 단 하나 구두,에이전트로 또는 조합으로 반 C5 치료하 제어 메커니즘의 혈관 내 혈관외과 혈.3
최첨단의 발전에 수평선
주어진 높은 관심을 탐험에서 선택적 반대로 보완 분자,처리에 대한 패러다임 PNH 확실히 알지 못하는 실정으로 임상적으로 승인된 질병 수정 보완을 억제제 입력 임상 연습하고 확장하 PNH 무기입니다.,2,6,8 여러 가지 중요한 과학적인 측면을 보완하기 위 치료제에서 PNH 관리야 disentangled 포함하고,예를 들어,더욱 의미에서 끝점 임상 시험,처리 알고리즘,투약 주파수,경로 monotherapy 대한 조합 치료,최적의 대상 에이전트,과 장기적 생존이다.2,8
예상 할 수 있듯이,개별 유전 적 변동성은 보체 억제제에 대한 혈액 학적 반응에 영향을 미친다., 에 대한 회계이 분산 전문가들은 말하고,향상됩니다 환자의 계층화할 수 있도록,연구원 등록을 임상 시험으로 그 환자 혜택을 누릴 수있는 가장에서 반대로 보완 에이전트에서 공부합니다.2
게시일:2020 년 10 월 23 일
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