Farmakoterapeuttinen ryhmä: systeemiset Viruslääkkeet, neuraminidaasin estäjät ATC-koodi: J05AH02
oseltamiviirifosfaattia on pro-drug aktiiviseksi metaboliitiksi (oseltamiviirikarboksylaatti). Aktiivinen metaboliitti on selektiivinen estäjä influenssaviruksen neuraminidaasin entsyymejä, jotka ovat glykoproteiineja löytyy seuraavasta pinta., Viral neuraminidaasin entsyymin aktiivisuus on tärkeää sekä virus-tuloa terveitä soluja ja vapauttamaan äskettäin muodostettu virus hiukkasia tartunnan saaneiden solujen, ja edelleen tarttuvien virus elimistössä.
Oseltamiviirikarboksylaatti estää influenssa A: n ja B: n neuraminidaaseja in vitro. Oseltamiviirifosfaatti estää influenssavirusinfektion ja replikaation in vitro., Oseltamiviiri suun kautta annettu estää influenssa A-ja B-virusten replikaatiota ja patogeenisuutta in vivo-eläinmalleissa influenssa infektio viruslääkkeiden vastuut samanlainen, että saavutettu mies 75 mg kaksi kertaa vuorokaudessa.
oseltamiviirin antiviraalista vaikutusta influenssa A: han ja B: hen tuettiin kokeellisilla haastetutkimuksilla terveillä vapaaehtoisilla.
neuraminidaasientsyymin IC50-arvot oseltamiviirille kliinisesti eristetty influenssa vaihteli 0,1 nM 1,3 nM, ja influenssa B oli 2,6 nM. Influenssa B: n IC50-arvot olivat korkeammat, mediaani 8.,5 nM, on havaittu julkaistuissa tutkimuksissa.
Kliiniset tutkimukset
influenssan Hoitoon infektio,
käyttöaihe perustuu kliinisiin tutkimuksiin luonnossa esiintyvä influenssa jossa hallitseva infektio oli influenssa A. Oseltamiviiri on tehokas vain, vastaan sairauksia, aiheuttama influenssa-virus. Tilastollisia analyysejä esitetään sen vuoksi vain influenssatartunnan saaneille., Yhdistetyssä hoito tutkimus väestöstä, joka sisälsi sekä influenssa-positiivisia ja -negatiivisia aiheita (ITT), ensisijainen tehoa oli vähennetty suhteessa määrä influenssa-negatiiviset henkilöt. Koko hoitopopopulaatiossa influenssatartunta varmistettiin 67%: lla (vaihteluväli 46% – 74 %) rekrytoiduista potilaista. Vanhemmat potilaista 64% oli influenssa-positiivisia ja niille, joilla on krooninen sydän-ja/tai hengityselinten sairaus 62 % oli influenssa-positiivisia., Kaikissa vaiheen III hoitotutkimuksissa potilaita otettiin palvelukseen vain sinä aikana, jona influenssaa esiintyi paikallisyhteisössä.
Aikuiset ja nuoret 13 vuoden iästä alkaen: Potilaat olivat sopivia, jos he ilmoittautuivat 36 tunnin kuluessa oireiden alkamisesta, heillä oli kuumetta ≥ 37,8 °C, mukana vähintään yksi respiratorinen oire (yskä, nenäoireita tai kurkkukipua) ja vähintään yksi systeeminen oire (lihaskipu, vilunväreet/hikoilu, huonovointisuus, väsymys tai päänsärky)., Yhdistetyssä analyysissä kaikkien influenssa-positiivisten aikuisten ja nuorten (N = potilasta 2 413) kirjoilla hoito tutkimukset, kun heille annettiin oseltamiviiria 75 mg kaksi kertaa vuorokaudessa 5 vuorokauden ajan vähensi keston mediaani influenssan noin yksi päivä 5, 2 päivää (95 % CI 4.9 – 5.5 päivää) lumeryhmässä 4, 2 päivää (95 % LUOTTAMUSVÄLI 4.0 – 4.4 päivää; p ≤ 0,0001).
niiden potilaiden osuus, joille kehittyi määritelty alempien hengitysteiden komplikaatiot (pääasiassa bronkiitti) hoitaa antibiooteilla väheni 12,7 prosenttia (135/1,063) lumeryhmässä 8.,6 % (116/1,350) vuonna oseltamiviiri hoidettujen väestö (p = 0,0012).
influenssan Hoitoon korkean riskin väestö: keston mediaani influenssa sairaus vanhemmilla potilailla (≥ 65-vuotiailla) eikä henkilöillä, joilla on krooninen sydän-ja/tai hengityselinsairaus, kun heille annettiin oseltamiviiria 75 mg kaksi kertaa vuorokaudessa 5 vuorokauden ajan ei ole vähentynyt merkittävästi. Oseltamiviirilla hoidetuissa ryhmissä kuumeen kokonaiskesto lyheni yhdellä päivällä., Influenssa-positiivisia vanhemmat ihmiset, oseltamiviiri vähensi merkitsevästi määritelty alempien hengitysteiden komplikaatiot (pääasiassa bronkiitti) hoitaa antibiooteilla 19 % (52/268) lumelääkeryhmässä 12 % (29/250) vuonna oseltamiviiri hoidettujen väestö (p = 0.0156).
influenssa-positiivisilla, kroonista sydän-ja/tai hengityselinten sairaus, yhdistetty ilmaantuvuus alempien hengitysteiden komplikaatiot (pääasiassa bronkiitti) hoitaa antibiooteilla oli 17 % (22/133) lumelääkettä saaneiden ryhmässä ja 14 % (16/118) vuonna oseltamiviiri hoidettujen väestö (p = 0.5976).,
influenssan Hoito raskaana oleville naisille: Ei ole kontrolloituja kliinisiä tutkimuksia on tehty käyttöä oseltamiviiri raskaana oleville naisille, on kuitenkin todisteita post-markkinointi ja retrospective observational tutkimukset osoittavat hyötyä nykyisen annostus tämän potilasryhmän kannalta pienempi sairastuvuus/kuolleisuus. Tulokset farmakokineettiset analyysit osoittavat, pienempi altistuminen aktiiviselle metaboliitille, kuitenkin annosta ei suositella raskaana oleville naisille hoitoon tai ehkäisyyn influenssa (ks. kohta 5.2 Farmakokinetiikka, Erityinen Väestö).,
influenssan Hoitoon lapsilla: tutkimuksessa muuten terveillä lapsilla (65 % influenssa-positiivisia) 1-vuotias 12 vuotta (keski-ikä 5,3 vuotta), jotka olivat kuume (≥ 37,8 °C) sekä joko yskää tai nuhaa, 67% influenssa-positiivisia potilaista oli influenssa A ja 33 %: lla influenssa B. Oseltamiviiri hoito aloitettiin 48 tunnin sisällä oireiden alkamisesta, vähentää merkittävästi aikaa vapaus sairaus (määritelty samanaikainen palata normaaliin terveydentilan ja aktiivisuuden vähentämistä kuume, yskä ja nuhaa) 1,5 päivää (95 % CI 0.6 – 2.,2 päivää; p < 0, 0001) verrattuna lumelääkkeeseen. Oseltamiviiri vähensi akuutin välikorvatulehduksen 26,5 % (53/200) lumelääkeryhmässä 16 % (29/183) tällä lääkkeellä hoidetuilla lapsilla (p = 0.013).
toinen tutkimus valmistui vuonna 334 astmaatikko vuotiaille lapsille 6 että 12 vuotta vanha, joka 53.6 % oli influenssa-positiivisia. Oseltamiviirihoitoa saaneessa ryhmässä sairauden keston mediaani ei lyhentynyt merkitsevästi. Päivään 6 (Viimeinen hoitopäivä) mennessä FEV1 oli noussut oseltamiviirihoitoa saaneessa ryhmässä 10,8% ja lumelääkettä saaneessa ryhmässä 4,7% (p = 0.,0148) tässä väestössä.
Euroopan Lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Tamiflu yhdessä tai useammassa pediatristen potilaiden alaryhmässä influenssa. KS.kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa.
merkintä vauvoilla alle 1 perustuu ekstrapolointiin tehoa tietoja vanhemmat lapset ja suositeltu annostus on farmakokineettisen mallinnuksen perusteella tietoja (ks. Kohta 5.2).,
Hoitoon influenssa B infektio: Yleinen, 15% influenssa-positiivisia väestöstä oli tartunnan influenssa B, mittasuhteet vaihtelevat 1 33 % yksittäisissä tutkimuksissa. Influenssa B-tartunnan saaneiden potilaiden sairauden keston mediaani ei poikennut merkittävästi hoitoryhmien välillä yksittäisissä tutkimuksissa. Tiedot 504 influenssa B-tartunnan saaneesta koehenkilöstä yhdistettiin kaikkiin analyysitutkimuksiin. Oseltamiviiri lyhensi lievittämiseen kaikki oireet 0,7 päivää (95 % CI 0.1 – 1.6 päivää; p = 0.022) ja kesto kuume (≥ 37.,8 °C), yskä ja nuhaa yhdellä päivällä (95 % CI 0.4 – 1.7 päivää; p < 0,001) verrattuna lumelääkkeeseen.
influenssan Hoito immuunipuutteisilla potilailla: satunnaistetussa, kaksoissokkotutkimuksessa, arvioida turvallisuutta ja luonnehtivat vaikutukset oseltamiviiri kehitys kestävä influenssa virus (ensisijainen analyysi) influenssa-tartunnan immuunipuutteiset potilaat, mukana 151 aikuispotilasta, 7 nuorille ja 9 lasta arvioitavissa tehoa oseltamiviirin (toissijainen analyysi, ei moottoroidut)., Tutkimuksessa oli mukana kiinteä elinsiirto potilailla, vertamuodostavan kudoksen kantasolujen elinpankkien potilaille, HIV-positiivisilla potilailla, joiden CD4+ – solumäärä <500 solua/mm3, potilaiden systeeminen immunosuppressiivinen hoito, ja ne, joilla on hematologinen maligniteetti. Nämä potilaat satunnaistettiin saamaan hoitoa 96 tunnin kuluessa oireiden alkamisesta 10 päivän ajan., Hoito annokset olivat: standard-annosta (75mg tai painonmukaista annosta lapsille) kahdesti vuorokaudessa (73 aikuispotilailla, 4 nuorilla ja 4 lasta) tai kaksinkertainen annos (150 mg tai painonmukaista annosta lapsille) kahdesti vuorokaudessa (78 aikuisille potilaille, 3 nuorten potilaiden ja 5 lasta) ja oseltamiviiri.
mediaani aika päätöslauselman oireita (TTRS) aikuisille ja nuorille oli samankaltainen standardin annoksen ryhmässä (103.4 tuntia ) ja kahden hengen annoksen ryhmässä (107.2 tuntia ). Lasten TTRS oli vaihteleva ja tulkintaa rajoittaa pieni otoskoko.,Osuus aikuisilla potilailla toissijaisia infektioita standardin annoksen ryhmässä ja kahden hengen annoksen ryhmässä oli vertailukelpoinen (8.2% vs 5.1%). Nuorilla ja lapsilla vain yhdellä (keskivertoannosryhmään kuuluvalla) potilaalla oli toissijainen infektio (bakteerin aiheuttama sinuiitti).
farmakokinetiikkaa ja farmakodynamiikkaa tutkimus toteutettiin vakavasti immuunipuutteisten lasten (≤12-vuotiaat, n=30) saivat tavanomaista (75mg tai paino säädettiin kahdesti vuorokaudessa) vs., kolminkertainen annos (225mg tai painonmukaista annosta kahdesti vuorokaudessa) oseltamiviirille mukautuva annostelun aikana 5-20 päivää riippuvainen kesto viruksen leviämistä (keskimääräinen hoidon kesto: 9 päivää). Ei potilaat tavallinen annos ryhmän ja 2 potilailla kolminkertainen annos-ryhmän raportoitu toissijainen bakteeri-infektiot (keuhkoputkentulehdus ja poskiontelotulehdus).
influenssan Ehkäisyssä
tehoa oseltamiviirin estää luonnossa esiintyvä influenssa sairaus on osoitettu altistumisen jälkeisessä ehkäisytutkimuksessa ja kaksi kausiluonteinen ennaltaehkäisy tutkimukset., Ensisijainen tehon parametri kaikissa näissä tutkimuksissa oli laboratoriovahvistetun influenssan ilmaantuvuus. Influenssaepidemian virulenssi ei ole ennustettavissa ja vaihtelee alueittain sekä kaudesta toiseen; siksi määrä needed to treat (NNT), jotta voitaisiin estää yksi tapaus influenssa sairaus vaihtelee.
altistumisen Jälkeinen ehkäisy: tutkimuksessa yhteystiedot (12.6 % rokotettu influenssaa vastaan) indeksin tapauksessa influenssa, oseltamiviiri 75 mg kerran vuorokaudessa oli alkanut 2 päivän sisällä oireiden alkamisesta indeksin tapauksessa ja jatkui seitsemän päivää., Influenssa varmistui 163: ssa 377 indeksitapauksesta. Oseltamiviiri vähensi merkitsevästi kliinisen influenssan esiintyy yhteystiedot vahvistettu influenssa tapauksissa 24/200 (12 %) lumelääkettä saaneiden ryhmässä 2/205 (1 %) oseltamiviiri ryhmä (92 %: n vähennys ). Määrä needed to treat (NNT) yhteystiedot totta influenssa-tapauksia oli 10 (95 %: n LUOTTAMUSVÄLI-9 – 12) ja oli 16 (95 % CI 15 – 19) koko väestö (ITT) riippumatta siitä, infektio tila-indeksin tapauksessa.,
tehoa oseltamiviirin estää luonnossa esiintyvä influenssa sairaus on osoitettu altistumisen jälkeisessä ehkäisytutkimuksessa, joka sisälsi aikuisille, nuorille ja lapsille 1-12 vuotta, sekä indeksi tapauksissa ja perheen yhteystiedot. Tämän tutkimuksen ensisijainen tehoparametri oli laboratoriovahvistetun kliinisen influenssan ilmaantuvuus kotitalouksissa. Oseltamiviiriprofylaksia kesti 10 päivää., Koko väestöstä, oli vähentää esiintyvyys laboratoriossa vahvistettu kliinisen influenssan kotitaloudet 20 % (27/136) ryhmässä ei saa ehkäisy 7 % (10/135) ryhmässä, joka sai ehkäisyä (62.7 %: n vähennys ). Kotitalouksien influenssa-tartunnan indeksi tapauksissa oli vähentää esiintyvyys influenssa 26 % (23/89) ryhmässä ei saa ehkäisy 11 % (9/84) ryhmässä, joka sai ehkäisyä (58.5 %: n vähennys ).,
Mukaan alaryhmäanalyysi lapsilla on 1-12 vuotta, esiintyvyys laboratoriossa vahvistettu kliinisissä influenssa lapsilla oli merkitsevästi 19 % (21/111) ryhmässä ei saa ehkäisy 7 % (7/104) ryhmässä, joka sai ehkäisyä (64.4 %: n vähennys ). Lasten keskuudessa, jotka eivät olleet vielä levittäneet virusta tutkimuksen alussa, esiintyvyys laboratoriossa vahvistettu kliinisissä influenssa väheni 21 % (15/70) ryhmässä ei saa ehkäisy 4 % (2/47) ryhmässä, joka sai ehkäisyä (80.1 %: n vähennys )., NNT koko lapsiväestön oli 9 (95 % CI 7 – 24) ja 8 (95 % CI 6, yläraja ei arvioitavissa) koko väestö (ITT) ja lapsilla kontakteja tartunnan indeksi tapauksissa (ITTII), vastaavasti.
altistumisen Jälkeisen influenssan ehkäisy lapsilla alle 1-vuotiaiden pandemian aikana:
Ennaltaehkäisy aikana influenssa-pandemia ei ole tutkittu kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa, joissa lapset 0-12 kuukauden iässä. KS. altistussimulaatiota koskevat tiedot kohdasta 5.2.,
Ennaltaehkäisy aikana influenssaepidemian yhteisössä: yhdistetyssä analyysissä kaksi muuta tutkimukset rokottamattomiin muuten terveillä aikuisilla, oseltamiviiri 75 mg kerran vuorokaudessa 6 viikon ajan vähensi merkitsevästi kliinisen influenssan alkaen 25/519 (4.8 %) lumelääkettä saaneiden ryhmässä 6/520 (1.2 %) ja oseltamiviiri-ryhmään (76 % lasku ) aikana yhteisön puhkeaminen influenssa. Tässä tutkimuksessa NNT oli 28 (95% CI 24-50).,
tutkimus iäkkäiden ihmisten hoitokodeissa, jossa 80 % osallistujista sai rokotteen kausi tutkimuksessa, oseltamiviiri 75 mg kerran vuorokaudessa 6 viikon ajan vähensi merkitsevästi kliinisen influenssan alkaen 12/272 (4.4 %) lumelääkettä saaneiden ryhmässä 1/276 (0, 4 %) oseltamiviiri ryhmä (92 %: n vähennys ). Tässä tutkimuksessa NNT oli 25 (95% CI 23-62).,
influenssan ehkäisy immuunipuutteisilla potilailla: double-blind, plasebo-kontrolloidussa, satunnaistetussa tutkimuksessa tehtiin kausi-influenssan ehkäisyyn 475 immuunipuutteiset potilaat (388 potilasta, joilla oli kiinteitä elinsiirrot , 87 potilasta, joilla haemopoetic kantasolusiirto , ei potilaan muu immunosuppressiivinen ehtoja), mukaan lukien 18 lasta 1-12 vuotta. Ensisijainen päätetapahtuma tutkimuksessa oli esiintyvyys laboratoriossa vahvistettu kliinisissä influenssa määritettynä virus kulttuuri-ja/tai nelinkertainen nousu HAI vasta-aineita., Esiintyvyys laboratoriossa vahvistettu kliinisissä influenssa oli 2,9 % (7/238) lumelääkettä saaneiden ryhmässä ja 2,1 % (5/237) vuonna oseltamiviiri-ryhmässä (95 % CI -2.3 % – 4.1 %; p = 0.772).
erityisiä tutkimuksia komplikaatioiden riskin vähentämiseksi ei ole tehty.
Oseltamiviiri vastus
Kliiniset tutkimukset: riskien syntymistä influenssa virukset, joilla on alentunut herkkyys tai frank resistenssiä oseltamiviirille on tutkinut aikana Roche sponsoroimiin kliinisiin tutkimuksiin., Kehittää oseltamiviirille resistenttien virusten hoidon aikana oli yleisempää lapsilla kuin aikuisilla, jotka vaihtelevat vähemmän kuin 1% aikuisilla 18% vuoden ikäiset alle 1 vuoden. Lapset, jotka olivat oseltamivir-resistentti virus yleensä karistanut virusta pitkään verrattuna aiheita, joissa on taudille alttiita virus. Hoidon aikainen resistenssi oseltamiviirille ei kuitenkaan vaikuttanut hoitovasteeseen eikä aiheuttanut influenssaoireiden pitkittymistä.,
yleisesti ottaen korkeampi esiintyvyys oseltamiviiri vastus oli havaittu aikuisilla ja nuorilla, joiden immuunivaste on heikentynyt potilailla standard-annoksen tai kaksinkertaisen annoksen oseltamiviiri, jonka kesto on 10 päivää , verrattuna tietoja tutkimuksista oseltamiviiri-käsitelty muuten terveillä aikuisilla ja nuorilla potilailla. Suurin osa aikuispotilaista, että kehittynyt vastustuskyky olivat elinsiirto (8/10 potilaat tavallinen annos ryhmän ja 2/2 potilailla kahden annoksen ryhmä)., Useimmat potilaat, joilla on oseltamiviiri-resistentin viruksen tartunnan influenssa tyypin A ja ollut pitkäaikainen viruksen leviämistä.
esiintyvyys oseltamiviiri-vastus havaittu immuunipuutteisilla lapsilla (≤12-vuotiaat), joita hoidettiin Tamiflu yli kaksi tutkimusta, joissa arvioidaan ja vastus oli 20,7% (6/29). Kuuden immuunipuutteiset lapset löytyi hoito-uutena resistenssiä oseltamiviirille, 3 potilasta sai annokseen ja 3 potilaille, korkea-annos (kahden tai kolmen hengen annos). Enemmistö oli akuutti lymfaattinen leukemia ja olivat ≤ 5-vuotiaita.,
Esiintyvyys Oseltamiviiri Vastus Kliinisissä Tutkimuksissa.
* Koko genotyypitystä ei tehty kaikissa tutkimuksissa.
Influenssan ehkäisy
ei ole näyttöä syntymistä lääkeresistenssiä käyttöön liittyvät Tamiflun kliinisissä tutkimuksissa tasalla altistumisen jälkeisen (7 päivää), post-altistuminen sisällä kotitalouden ryhmät (10 päivää) tai kausittaisen (42 päivää) influenssan ehkäisyssä immunokompetenteilla potilailla. Immuunipuutteisilla potilailla tehdyssä 12 viikkoa kestäneessä profylaksiatutkimuksessa ei havaittu resistenssiä.,
Kliiniset ja seurantatiedot: Luonnollinen liittyviä mutaatioita, joilla on alentunut herkkyys oseltamiviirille in vitro on havaittu influenssa A-ja B-virukset, jotka eristettiin potilailta ilman altistuminen oseltamiviiri. Vastustuskykyisiä kantoja on valittu vuoden oseltamiviiri hoito on eristetty sekä immunokompetenteille ja immuunipuutteisten potilaiden. Immuunipuutteisilla potilailla ja pikkulapsilla on suurempi riski saada oseltamiviirille resistentti virus hoidon aikana.,
Oseltamiviirille resistenttien virusten eristetty oseltamiviiri-hoitoa saaneilla potilailla oseltamiviiri-kestävä laboratorio kantoja influenssa virukset on todettu sisältävän mutaatioita N1-ja N2-virusten neuraminidaaseja. Resistenssimutaatiot ovat yleensä virustyyppikohtaisia. Vuodesta 2007 luonnossa esiintyvä vastus liittyy H275Y mutaatio kausittaisen H1N1-kantoja on ollut satunnaisesti havaita. Oseltamiviiriherkkyys ja tällaisten virusten esiintyvyys näyttävät vaihtelevan kausittain ja maantieteellisesti., Vuonna 2008, H275Y löytyi > 99 % verenkierrossa H1N1-influenssa-isolaattien Euroopassa. Vuoden 2009 H1N1-influenssan (”sikainfluenssa”) oli lähes tasaisesti alttiita oseltamiviiri, vain satunnaista raportteja vastus yhteydessä sekä terapeuttinen ja ennalta ehkäisevää hoitoa.
Leave a Reply