farmakoterapeutisk klassifikation: antivirale midler til systemisk brug, neuraminidase hæmmere ATC kode: J05AH02
Oseltamivir-phosphat er en pro-drug af den aktive metabolit (oseltamivir-carboxylat). Den aktive metabolit er en selektiv hæmmer af influenzavirus neuraminidase enzymer, som er glycoproteiner, der findes på virion overflade., Viral neuraminidase en .ymaktivitet er vigtig både for viral indtræden i uinficerede celler og for frigivelse af nyligt dannede viruspartikler fra inficerede celler og for yderligere spredning af infektiøs virus i kroppen.
Oseltamivircarbo .ylat hæmmer influen .a A-og B-neuraminidaser in vitro. Oseltamivirphosphat hæmmer influen virusavirusinfektion og replikation in vitro., Oseltamivir givet mundtligt hæmmer influenza A og B virus replikation og sygdomsfremkaldende egenskaber in vivo i dyremodeller af influenza infektion på antivirale engagementer, svarende til den, der opnås i mennesket med 75 mg to gange daglig.
Antiviral aktivitet af oseltamivir blev understøttet for influen .a A og B ved eksperimentelle udfordringsundersøgelser hos raske frivillige.
Neuraminidase enzym IC50 værdier for oseltamivir for klinisk isoleret influenza A varierede fra 0,1 nM til 1,3 nM, og for influenza B var på 2,6 nM. Højere IC50-værdier for influen .a B, Op til en median på 8.,5 nM, er observeret i offentliggjorte undersøgelser.
Kliniske undersøgelser
Behandling af influenza infektion
angivelse er baseret på kliniske undersøgelser af naturligt forekommende influenza, hvor den dominerende infektion influenza A. Oseltamivir er kun effektivt mod sygdomme forårsaget af influenzavirus. Statistiske analyser præsenteres derfor kun for influen .ainficerede personer., I den poolede behandlingsundersøgelsespopulation, der omfattede både influen .a-positive og-negative individer (ITT), blev den primære effekt reduceret proportionalt med antallet af influen .a-negative individer. I den samlede behandlingspopulation blev influen .ainfektion bekræftet hos 67 % (interval 46% Til 74 %) af de rekrutterede patienter. Af de ældre forsøgspersoner var 64% influen .apositive, og af dem med kronisk hjerte-og/eller luftvejssygdom var 62% influen .apositive., I alle fase III-behandlingsundersøgelser blev patienter kun rekrutteret i den periode, hvor influen .a cirkulerede i lokalsamfundet.
Voksne og unge 13 år og ældre: Patienter, der var støtteberettigede, hvis de rapporterede inden for 36 timer efter debut af symptomer, havde feber ≥ 37,8 °C, ledsaget af mindst et respiratory symptom (hoste, nasal symptomer eller ondt i halsen), og mindst en systemisk symptom (myalgi, kulderystelser/sveder, utilpashed, træthed eller hovedpine)., I en samlet analyse af alle influenza-positive voksne og unge (N = 2,413), der er indskrevet til behandling, undersøgelser, oseltamivir 75 mg to gange daglig i 5 dage reduceret median varighed af influenza sygdom med cirka en dag fra 5,2 dage (95 % CI på 4,9 – 5,5 dage) i placebogruppen til 4,2 dage (95 % CI 4.0 – på 4,4 dage, p ≤ 0.0001).
andelen af patienter, der udviklede angivne nedre luftveje komplikationer (hovedsageligt bronkitis), som er behandlet med antibiotika blev reduceret fra 12.7 % (135/1,063) i placebogruppen til 8.,6 % (116 / 1.350) i den oseltamivirbehandlede population (p = 0,0012).
Behandling af influenza hos høj-risiko populationer: Den mediane varighed af influenza sygdom i større emner (≥ 65 år) og hos personer med kroniske hjerte-og/eller respiratoriske sygdomme, der modtager oseltamivir 75 mg to gange daglig i 5 dage ikke blev markant reduceret. Den samlede varighed af feber blev reduceret med en dag i de grupper, der blev behandlet med oseltamivir., I influenza-positive ældre mennesker, oseltamivir signifikant reduceret forekomst af nærmere angivne nedre luftveje komplikationer (hovedsageligt bronkitis), som er behandlet med antibiotika fra 19 % (52/268) i placebogruppen til 12 % (29/250) i oseltamivir behandlede population (p = 0.0156).
I influenza-positive patienter med kroniske hjerte-og/eller åndedrætssygdomme, den kombinerede forekomst af nedre luftveje komplikationer (hovedsageligt bronkitis), som er behandlet med antibiotika var 17 % (22/133) i placebo-gruppen og 14 % (16/118) i oseltamivir behandlede population (p = 0.5976).,
Behandling af influenza hos gravide kvinder: Ingen kontrollerede kliniske undersøgelser er blevet gennemført på brug af oseltamivir hos gravide kvinder, dog, at der er dokumentation fra post-marketing og retrospektive observationelle studier viser fordel af den aktuelle dosering i denne patientpopulation i form af lavere sygelighed/dødelighed. Resultater fra farmakokinetiske analyser viser en lavere eksponering for den aktive metabolit, men dosis justeringer kan ikke anbefales til gravide kvinder i behandling eller forebyggelse af influenza (se afsnit 5.2, Farmakokinetik, Speciel del af Befolkningen).,
Behandling af influenza hos børn: I en undersøgelse af, i øvrigt raske børn (65 % influenza-positive) i alderen 1 til 12 år (gennemsnit alder 5.3 år), der fik feber (≥ 37,8 °C) samt enten hoste eller forkølelse, 67 % af influenza-positive patienter, der var smittet med influenza A og 33 % med influenza B. Oseltamivir-behandling, startes inden for 48 timer efter symptomdebut, reduceret tid til frihed fra sygdom (defineret som samtidig vende tilbage til normal sundhed og aktivitet og lindring af feber, hoste og snue) med 1,5 dage (95 % CI 0.6 – 2.,2 dage; p < 0, 0001) sammenlignet med placebo. Oseltamivir nedsatte forekomsten af akut otitis media fra 26.5 % (53/200) i placebogruppen til 16 % (29/183) i oseltamivir-behandlede børn (p = 0.013).
En anden undersøgelse blev afsluttet i 334 astmatiske børn i alderen 6 til 12 år gamle, som 53.6 % var influenza-positive. I den oseltamivir-behandlede gruppe blev medianvarigheden af sygdom ikke reduceret signifikant. På dag 6 (den sidste behandlingsdag) var FEV1 steget med 10, 8% i den oseltamivir-behandlede gruppe sammenlignet med 4, 7% for placebo (p = 0.,0148) i denne population.
Det Europæiske Lægemiddelagentur har udskudt forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af undersøgelser med Tamiflu i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population med influen .a. 4. 2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse.
indikationen hos spædbørn under 1 år er baseret på ekstrapolering af effektdata fra ældre børn, og den anbefalede dosering er baseret på farmakokinetiske modelleringsdata (se Afsnit 5.2).,
behandling af influen .a B-infektion: samlet set blev 15% af den influen .apositive population inficeret med influen .a B, proportioner fra 1 Til 33% i individuelle undersøgelser. Medianvarigheden af sygdom hos influen .a B-inficerede personer varierede ikke signifikant mellem behandlingsgrupperne i individuelle undersøgelser. Data fra 504 influen .a B-inficerede forsøgspersoner blev samlet i alle undersøgelser til analyse. Oseltamivir nedsatte tid til at afskaffelsen af alle symptomer med 0,7 dage (95 % CI 0.1 – 1.6 dage; p = 0.022) og varighed af feber (≥ 37.,8 °C), hoste og snue med en dag (95 % CI 0.4 – 1.7 dage; p < 0.001) i forhold til placebo.
Behandling af influenza hos immunkompromitterede patienter: En randomiseret, dobbelt-blind undersøgelse, for at vurdere sikkerhed og karakterisere effekten af oseltamivir på udvikling af resistente influenza-virus (primære analyse) i influenza-smittede immunkompromitterede patienter, som er inkluderet 151 voksne patienter, 7 unge og 9 børn evaluerbare for effekten af oseltamivir (sekundære analyse, er ikke tændt)., Undersøgelsen omfattede solid organ transplant patienter, hæmatopoietisk stamcelle transplantation patienter, HIV-positive patienter med CD4 celletal <500 celler/mm3, patienter på systemisk immunsupprimerende behandling, og dem med hæmatologiske malignitet. Disse patienter blev randomiseret til behandling inden for 96 timer efter symptomdebut i en varighed på 10 dage., De behandlingsregimer, var: standard dosis (75 mg eller vægt-justeret dosis til børn) to gange dagligt (73 voksne patienter, 4 unge patienter og 4 børn) eller dobbelt dosis (150 mg eller vægt-justeret dosis til børn) to gange dagligt (78 voksne patienter, 3 unge patienter og 5 børn) af oseltamivir.
Den mediane tid til beslutning af symptomer (TTRS) for voksne og unge var ens mellem den normale dosis gruppe (103.4 timer ) og dobbelt dosis gruppe (107.2 timer ). TTRS for børn var variabel, og fortolkningen er begrænset af den lille prøvestørrelse.,Andelen af voksne patienter med sekundære infektioner i standarddosisgruppen og dobbeltdosisgruppen var sammenlignelig (8, 2% mod 5, 1%). For unge og børn oplevede kun en patient (en ungdom) i standarddosisgruppen en sekundær infektion (bakteriel bihulebetændelse).
en farmakokinetisk og farmakodynamisk undersøgelse blev udført hos alvorligt immunkompromitterede børn (12 12 år, n=30), der fik standard (75 mg eller vægt justeret to gange dagligt) vs., triple dosis (225 mg eller vægtjusteret dosis to gange dagligt) oseltamivir i en adaptiv doseringsperiode på 5 til 20 dage afhængig af varigheden af viral udgydelse (gennemsnitlig behandlingsvarighed: 9 dage). Ingen patienter i standarddosisgruppen og 2 patienter i tredobbeltdosisgruppen rapporterede sekundære bakterieinfektioner (bronkitis og bihulebetændelse).
Forebyggelse af influenza
effekten af oseltamivir i forebyggelse af naturligt forekommende influenza-sygdom er blevet påvist i en post-eksponering forebyggelse undersøgelse i husholdninger og to sæsonbestemte forebyggende undersøgelser., Den primære effektparameter for alle disse undersøgelser var forekomsten af laboratoriebekræftet influen .a. Virulensen af influenza epidemier er ikke forudsigelig og varierer inden for en region og fra sæson til sæson, hvorfor antallet needed to treat (NNT) for at undgå ét tilfælde af influenza sygdom varierer.
Post-eksponering forebyggelse: i en undersøgelse I kontakter (12.6 % vaccineret mod influenza) af et indeks tilfælde af influenza, oseltamivir 75 mg en gang dagligt var startet indenfor 2 dage efter debut af symptomer i indekset sagen og fortsatte i syv dage., Influen .a blev bekræftet i 163 ud af 377 indekssager. Oseltamivir nedsatte hyppigheden af klinisk influenza-sygdom, som forekommer i de kontakter bekræftet influenza-tilfælde fra 24/200 (12 %) i placebogruppen til 2/205 (1 % i oseltamivir-gruppen (92 % reduktion ). Antallet needed to treat (NNT) i kontakter sandt influenza tilfælde var 10 (95 % CI 9 – 12) og 16 (95 % CI 15 – 19) i hele populationen (ITT), uanset infektionsstatus i indeks-sagen.,
effekten af oseltamivir i forebyggelse af naturligt forekommende influenza-sygdom er blevet påvist i en post-eksponering forebyggelse undersøgelse i husholdninger, der omfattede voksne, unge og børn i alderen 1 til 12 år, både som indeks-tilfælde og som familie kontakter. Den primære effektparameter for denne undersøgelse var forekomsten af laboratoriebekræftet klinisk influen .a i husholdningerne. Oseltamivir-profylakse varede i 10 dage., I den samlede befolkning, var der en reduktion i forekomsten af laboratorie-bekræftede klinisk influenza i husholdninger fra 20 % (27/136) i gruppen, der ikke modtager forebyggende til 7 % (10/135) i gruppen, der modtager forebyggende foranstaltninger (62.7 % reduktion ). I husstande med influenza-smittede indeks-tilfælde, var der en reduktion i forekomsten af influenza fra 26 % (23/89) i gruppen, der ikke modtager forebyggende 11 % (9/84) i gruppen, der modtager forebyggende foranstaltninger (58.5 % reduktion ).,
Ifølge for at subgruppe-analyse i børn på 1 til 12 år, er forekomsten af laboratorie-bekræftede klinisk influenza hos børn, der blev væsentligt reduceret fra 19 % (21/111) i gruppen, der ikke modtager forebyggende til 7 % (7/104) i gruppen, der modtager forebyggende foranstaltninger (64.4 % reduktion ). Blandt børn, der ikke allerede var at kaste virus ved baseline, forekomsten af laboratorie-bekræftede klinisk influenza blev reduceret fra 21 % (15/70) i gruppen, der ikke modtager forebyggende til 4 % (2/47) i gruppen, der modtager forebyggende foranstaltninger (80.1 % reduktion )., NNT for den samlede pædiatriske population var henholdsvis 9 (95% konfidensinterval 7 – 24) og 8 (95% konfidensinterval 6, øvre grænse ikke estimerbar) for hele populationen (ITT) og i pædiatriske kontakter i inficerede indekstilfælde (ITTII).
Post-eksponering forebyggelse af influenza hos spædbørn, mindre end 1 år i den alder under en pandemi:
Forebyggelse under en influenzapandemi er ikke undersøgt i kontrollerede kliniske undersøgelser hos børn i alderen 0-12 måneder. Se afsnit 5.2 for oplysninger om eksponeringssimulering.,
Forebyggelse under en influenzaepidemi i fællesskabet: I en samlet analyse af to andre undersøgelser, der er gennemført i uvaccinerede, i øvrigt raske voksne, oseltamivir 75 mg én gang dagligt i betragtning til 6 uger signifikant reduceret forekomst af klinisk influenza sygdom fra 25/519 (4.8 %) i placebogruppen til 6/520 (1.2 %) i oseltamivir-gruppen (76 % reduktion ) i løbet af et fællesskab udbrud af influenza. NNT i denne undersøgelse var 28 (95% CI 24 – 50).,
En undersøgelse i ældre mennesker på plejehjem, hvor 80 % af deltagerne har modtaget vaccinen i sæsonen af undersøgelsen, oseltamivir 75 mg én gang dagligt i betragtning til 6 uger signifikant reduceret forekomst af klinisk influenza sygdom fra 12/272 (4.4 %) i placebogruppen til 1/276 (0.4 %) i oseltamivir-gruppen (92 % reduktion ). NNT i denne undersøgelse var 25 (95% CI 23 – 62).,
Forebyggelse af influenza hos immunkompromitterede patienter: En dobbelt-blind, placebo-kontrolleret, randomiseret undersøgelse, der blev gennemført for sæsonåben forebyggelse af influenza i 475 immunkompromitterede patienter (388 patienter med solide organtransplantation , 87 patienter med haemopoetic stem cell transplantation , ingen patient med anden immundæmpende betingelser), heraf 18 børn mellem 1 og 12 år. Det primære endepunkt i denne undersøgelse var forekomsten af laboratoriebekræftet klinisk influen .a bestemt ved viruskultur og/eller en firedoblet stigning i HAI-antistoffer., Forekomsten af laboratorie-bekræftede klinisk influenza var 2,9 % (7/238) i placebo-gruppen og 2,1 % (5/237) i oseltamivir-gruppen (95 % CI -2.3 % – 4.1 %; p = 0.772).
specifikke undersøgelser er ikke blevet udført for at vurdere reduktionen i risikoen for komplikationer.
Oseltamivir modstand
Kliniske undersøgelser: risikoen for fremkomsten af influenza-virus med nedsat følsomhed eller frank resistens over for oseltamivir er blevet undersøgt under Roche-sponsorerede kliniske studier., Udvikling af oseltamivir-resistent virus under behandlingen var hyppigere hos børn end voksne, lige fra mindre end 1% hos voksne til 18% hos spædbørn under 1 år. Børn, der generelt bærer oseltamivirresistent virus, kaster virussen i en længere periode sammenlignet med personer med modtagelig virus. Behandlingsfremvoksende resistens over for oseltamivir påvirkede imidlertid ikke behandlingsresponsen og forårsagede ingen forlængelse af influen .asymptomer.,
En generel højere forekomst af oseltamivir modstand blev observeret hos voksne og unge immunkompromitterede patienter, der behandles med standard dosis eller dobbelt dosis af oseltamivir til en varighed på 10 dage , i forhold til data fra undersøgelser med oseltamivir-behandlet, i øvrigt raske voksne og unge patienter. Størstedelen af de voksne patienter, der udviklede resistens, var transplantationsmodtagere (8/10 patienter i standarddosisgruppen og 2/2 patienter i dobbeltdosisgruppen)., De fleste patienter med oseltamivir-resistent virus blev inficeret med influen .a Type A og havde langvarig viral udgydelse.
forekomsten af oseltamivir-resistens observeret hos immunkompromitterede børn (12 12 år) behandlet med Tamiflu i de to undersøgelser og evalueret for resistens var 20, 7% (6/29). Af de seks immunkompromitterede børn, der blev fundet med behandlingsfremvoksende resistens over for oseltamivir, fik 3 patienter standarddosis og 3 patienter høj dosis (dobbelt eller tredobbelt dosis). Størstedelen havde akut lymfoid leukæmi og var 5 5 år.,forekomst af Oseltamivirresistens i kliniske studier
* fuld genotypning blev ikke udført i alle undersøgelser.
Profylakse af Influenza
Der har ikke været nogen beviser for fremkomsten af resistens i forbindelse med brugen af Tamiflu i kliniske undersøgelser, der er gennemført til dato i post-eksponering (7 dage), post-eksponering inden for husstanden grupper (10 dage) og sæsonbetonede (42 dage) forebyggelse af influenza hos immunkompetente patienter. Der blev ikke observeret nogen resistens i en 12-ugers profylakseundersøgelse hos immunkompromitterede patienter.,
Kliniske og overvågning data: Naturlige mutationer, der er forbundet med nedsat følsomhed over for oseltamivir in vitro er blevet opdaget i influenza A og B virus isoleret fra patienter uden eksponering for oseltamivir. Resistente stammer udvalgt under oseltamivir behandling er blevet isoleret fra både immunkompetente og immunkompromitterede patienter. Immunkompromitterede patienter og små børn har en højere risiko for at udvikle oseltamivir-resistent virus under behandlingen.,
Oseltamivir-resistent virus isoleret fra oseltamivir-behandlede patienter og oseltamivir-resistent laboratorium stammer af influenzavirus har vist sig at indeholde mutationer i N1 og N2, neuraminidases. Resistensmutationer har en tendens til at være virale undertypespecifikke. Siden 2007 er naturligt forekommende resistens forbundet med h275y-mutationen i sæsonbestemte H1N1-stammer blevet sporadisk påvist. Følsomheden over for oseltamivir og forekomsten af sådanne vira synes at variere sæsonmæssigt og geografisk., I 2008, H275Y blev fundet i > 99 % af cirkulerende H1N1-influenza-isolater i Europa. 2009 H1N1-influenza (“svineinfluenza”) var næsten ensartet modtagelige over for oseltamivir, med kun sporadiske rapporter om resistens i forbindelse med både terapeutiske og profylaktiske regimer.
Leave a Reply